徐曼曼，徐 運(yùn)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 南京 210008

患者，女性，63歲，因“突發(fā)右下肢乏力2 d”于 2017年12 月 10日收住南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者有高血壓病史5年余，服藥后血壓控制在130/80 mm Hg左右(具體藥物不詳)，2年內(nèi)曾發(fā)生2次小卒中，此次為第3次。每次卒中發(fā)生后采用雙重抗血小板藥物治療(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)3個(gè)月，隨后改為單一抗血小板藥物治療(阿司匹林100 mg/d)長(zhǎng)期服用。

入院查體：體溫36.5 ℃，心率81次/min，呼吸18次/min，血壓150/77 mm Hg，隨機(jī)血糖5.8 mmol/L，心、肺、腹部查體均未見(jiàn)異常。神志清醒，精神可，言語(yǔ)清晰，腦神經(jīng)檢查正常。右下肢肌力4級(jí)，肌張力正常，余未發(fā)現(xiàn)異常體征。頸軟無(wú)抵抗，克氏征、布氏征均陰性。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS )評(píng)分1分。

輔助檢查：頭部磁共振成像及磁共振血管成像示左側(cè)胼胝體體部及膝部急性腦梗死，左側(cè)大腦前動(dòng)脈粗細(xì)不均(圖1)。血常規(guī)、血生化、凝血功能檢查等未見(jiàn)異常。

入院主要診斷：(1)缺血性腦梗死(左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng))；(2)高血壓病；(3)陳舊性腦梗死。

圖 1 患者頭部磁共振成像及磁共振血管成像(箭頭) A.左側(cè)胼胝體體部及膝部高信號(hào)，提示急性腦梗死；B.左側(cè)大腦前動(dòng)脈粗細(xì)不均；C.第一次右側(cè)半卵圓中心陳舊性腦梗死；D.第二次右側(cè)丘腦陳舊性腦梗死

患者2年內(nèi)反復(fù)發(fā)作缺血性卒中，應(yīng)分析原因，規(guī)范缺血性卒中二級(jí)預(yù)防干預(yù)措施。首先控制血管高危因素，如高血壓、糖尿病、房顫、高脂血癥、不穩(wěn)定斑塊等；其次，應(yīng)用抗血小板藥物，其在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[1];最后，改進(jìn)吸煙、肥胖等不良生活方式[2]。結(jié)合上述思路，逐因素分析。在血管高危因素中，曾有皮質(zhì)下小卒中二級(jí)預(yù)防(Secondary Prevention of Small Subcor-tical Strokes, SPS3)研究，比較了嚴(yán)格降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓管理(收縮壓130 mm Hg與130～149 mm Hg)對(duì)卒中復(fù)發(fā)結(jié)局的作用，顯示較低血壓組復(fù)發(fā)傾向低[3]。但本例患者血壓控制較好，維持在130/80 mm Hg左右，故不考慮高血壓/低血壓/血壓波動(dòng)問(wèn)題。此外，代謝綜合癥可通過(guò)激活炎癥反應(yīng)、影響血管舒縮和凝血功能、刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)[4]。不穩(wěn)定斑塊在缺血性卒中復(fù)發(fā)中扮演重要角色[5]。該患者血脂正常，顱內(nèi)外血管未見(jiàn)明顯斑塊，故排除高血脂癥和不穩(wěn)定斑塊因素。患者亦無(wú)不良生活方式。但因患者在一直規(guī)范服用強(qiáng)化抗血小板藥物的情況下(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)仍反復(fù)發(fā)作卒中，故不除外患者對(duì)這兩種抗血小板藥物存在低反應(yīng)性，可能需要換用其他的抗血小板藥物，如西洛他唑等，但仍需尋找證據(jù)。

患者接受血小板聚集試驗(yàn)(光學(xué)比濁法)檢查：花生四烯酸(arachidonic acid，AA)誘導(dǎo)血小板聚集率7%(正常值：56%～82%，AA濃度5 mg/ml)；二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)血小板聚集率91%(正常值：50%～80%，ADP濃度20 μm)。結(jié)果提示該患者阿司匹林有效，氯吡格雷療效欠佳。

影響抗血小板藥物反應(yīng)性的原因很多，體內(nèi)血小板聚集的不同途徑及藥物影響，如阿司匹林抑制TXA2途徑，氯吡格雷抑制ADP途徑，西洛他唑抑制腺苷通路；不同個(gè)體血小板聚集途徑有差異藥物的基因多態(tài)性、藥物的生物利用度低、藥物的相互作用及患者用藥的依從性等均為影響因素[6- 7]。因此臨床選擇藥物應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況，盡管存在一定局限，血小板功能檢測(cè)仍可為臨床藥物選擇提供參考。

血小板功能檢測(cè)判斷患者對(duì)阿司匹林和氯吡格雷的反應(yīng)性的常用方法包括比濁法、阻抗法、循環(huán)血小板聚集體、自發(fā)性血小板聚集、Verify Now法[8]。在患者外周血中加用不同的血小板誘導(dǎo)劑，如阿司匹林采用AA、氯吡格雷采用ADP誘導(dǎo)血小板聚集。通常，抗血小板藥物治療前后7 d左右， 藥物使用后的血小板聚集率較治療前降低10%～20%提示抗血小板有效。該患者采用最方便最經(jīng)典的比濁法檢測(cè)血小板聚集率。結(jié)果提示阿司匹林有效(AA:7%)，氯吡格雷無(wú)效(ADP:91%)。由于比濁法的檢測(cè)結(jié)果影響因素多、檢測(cè)結(jié)果不穩(wěn)定，目前缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，使用本方法時(shí)需注意以下問(wèn)題：(1)血液采集、分離時(shí)間；(2)誘導(dǎo)劑應(yīng)用的種類、濃度；(3)正常值的選定及抵抗的界定。故該結(jié)果需通過(guò)其他方法進(jìn)一步驗(yàn)證。

采用血小板功能分析儀分析患者血小板功能，結(jié)果顯示腎上腺素(epinephrine, EPI)：136 s (正常值>193 s); ADP：109 s (正常值>82 s); P2Y受體：108 s(正常值>141 s)，提示阿司匹林和氯吡格雷反應(yīng)性均較低。

血小板功能分析為血小板功能檢測(cè)常用手段之一，用于定量檢測(cè)全血的血小板功能，其原理是全血通過(guò)反應(yīng)盒內(nèi)包被著膠原/ADP或膠原/EPI的硝酸纖維膜上的微孔，血小板黏附、聚集，形成血小板栓子，通過(guò)測(cè)定將微孔完全阻塞的時(shí)間(即閉孔時(shí)間)，評(píng)估血小板功能。有研究顯示[9],用此方法測(cè)量的阿司匹林低反應(yīng)性與心血管事件相關(guān)。

為進(jìn)一步證明阿司匹林是否有效,為患者進(jìn)行了血栓彈力圖儀(thromboela-stography, TEG)檢測(cè)，結(jié)果顯示，血小板功能MA值67.2 mm(正常值范圍：50～70 mm)，AA誘導(dǎo)的血小板抑制率為16%(正常范圍>50%)，提示該患者對(duì)阿司匹林反應(yīng)性低。

TEG為目前最常用的新型血小板功能檢測(cè)方法，反映血液凝固動(dòng)態(tài)變化(包括纖維蛋白的形成速度、溶解狀態(tài)和凝狀的堅(jiān)固性、彈力度)的指標(biāo)?？蓹z測(cè)凝血因子和凝血酶生成、血塊形成、血塊收縮、纖溶及血小板聚集程度[10]。整個(gè)檢測(cè)過(guò)程中在血粘彈性力作用下瞬間被記錄，軟件處理后形成可視化曲線，通過(guò)分析曲線及計(jì)算相關(guān)參數(shù)評(píng)估血小板功能，如MA值代表血小板的聚集功能。Fu[11]等用TEG評(píng)估861例冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者的血小板抑制率，發(fā)現(xiàn)血小板高活性與支架再狹窄密切相關(guān)(P=0.001)。

進(jìn)一步檢測(cè)患者體內(nèi)代謝酶CYP2C19: 基因型為*2/*3(慢代謝型)，再次提示氯吡格雷對(duì)該患者效果不佳。

氯吡格雷是一種前體藥物，在肝臟中代謝后才有作用。體內(nèi)代謝酶尤其CYP2C19影響較大，氯吡格雷在體內(nèi)肝臟內(nèi)P- 450酶(CYP3A4、CYP2C19)作用下，產(chǎn)生有效活性成分，作用于血小板表面ADP，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集途徑。對(duì)隨機(jī)入組的263例缺血性卒中患者檢測(cè)CYP2C19基因多態(tài)性，氯吡格雷治療3個(gè)月;同時(shí)對(duì)263例(191例枚椎動(dòng)脈支架)服用氯吡格雷1年以上，隨訪最長(zhǎng)7年的患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群CYP2C19 *2/*3 基因型影響氯吡格雷療效[7,12]。其他大樣本研究亦有相同結(jié)果[13- 14]。2010年5月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已宣布在氯吡格雷的用藥過(guò)程中需考慮個(gè)體差異，檢測(cè)CYP2C19基因型也可協(xié)助臨床醫(yī)生選擇氯吡格雷藥物及調(diào)整劑量[15]。

生化檢測(cè)、結(jié)合血小板聚集試驗(yàn)、血小板功能檢測(cè)、TEG及藥物基因組學(xué)檢測(cè)均證明了阿司匹林和氯吡格雷的低反應(yīng)性。

基于以上檢測(cè)結(jié)果，該患者停止服用阿司匹林和氯吡格雷，改用西洛他唑100 mg×2次/d，隨訪一年余，未再有卒中事件發(fā)生。目前仍在隨訪中。

目前對(duì)個(gè)體化抗血小板藥物治療尚無(wú)指南，短時(shí)間內(nèi)多次復(fù)發(fā)卒中應(yīng)分析其原因，血小板藥物反應(yīng)性是重要原因之一，需結(jié)合血小板聚集試驗(yàn)、血小板功能試驗(yàn)、藥物基因組學(xué)及藥物代謝產(chǎn)物等，綜合判斷患者對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性，確定是否需要增加藥物劑量或更換抗血小板藥物，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，降低卒中的復(fù)發(fā)率和致殘率。

參 考 文 獻(xiàn)

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