金媛媛，莊俊玲

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院血液內科，北京 100730

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種B淋巴細胞的惡性漿細胞病。近20年來，蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors，PIs)、免疫調節(jié)藥物(immunomodulatory drugs，IMiDs)、單克隆抗體及細胞免疫治療等新藥的研發(fā)和應用，使患者的生存期有了顯著提高，總生存期(overall survival，OS) 從3年延長至8～10年[1]。同時靈敏的療效評估手段，包括游離輕鏈和微小殘留病變(minimal residual disease，MRD)檢測，增強了對MM深度緩解和長期生存關系的認識，從而取得最大程度緩解和持續(xù)治療。

自體造血干細胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)自20世紀80年代起應用于MM治療[2]， 90年代后逐漸成為MM誘導化療后的一線鞏固治療[3- 5]。 與傳統(tǒng)化療相比，移植后療效進一步提高，無進展生存期(progression-free survival，PFS)延長，在某些研究中ASCT組患者OS也可獲益。但ASCT后OS一般不超過3年，絕大部分患者出現(xiàn)疾病復發(fā)，年齡較大或高?；颊逜SCT后OS更低[6- 7]。

2010年后 RVD方案(硼替佐米+來那度胺+地塞米松)成為一線治療方案[8]。近年來，新藥治療MM療效顯著，ASCT進行鞏固治療的價值成為血液學專家一直探討的問題。而筆者認為，即使在新藥時代，ASCT用于治療 MM依然具有不可替代的價值。

1 自體造血干細胞移植進一步提高完全緩解率

1.1 傳統(tǒng)藥物時代

在傳統(tǒng)藥物時代，即20世紀90年代，MM治療的誘導化療方案主要包括VAD方案(長春新堿+阿霉素+地塞米松)、MPT方案(馬法蘭+潑尼松+沙利度胺)等。Koreth等[9]進行了9項隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)，研究對象包括傳統(tǒng)化療和接受一次ASCT的患者共2411例。 預處理方案以馬法蘭200 mg/m2(Mel 200)或Mel 140+全身照射8～12 Gy為主。ASCT后均采用干擾素維持治療。比較ASCT與標準劑量化療(standard dose therapy, SDT)對生存期的影響。Meta分析顯示，其中3項研究ASCT和SDT組完全緩解率(complete remission rate, CRR)無差異，分別為6%比4%，11%比11%，16%比17%；其他6項研究ASCT組的CRR顯著高于SDT組(19～44%比5～13%，P<0.05)?？梢姺切滤幹委煏r期，ASCT可提高療效，但一線治療CRR仍很低，很少超過10%[9]。

1.2 新藥時代誘導方案中包含一種新藥

新藥時代，PIs和/或IMiDs等的應用，使得MM患者CRR顯著提高，ASCT鞏固治療后CRR進一步提高。Sonneveld等[10- 14]分析了歐洲4項RCT臨床研究，該研究納入1572例新診斷的MM患者，按照是否使用硼替佐米誘導治療，分為硼替佐米組(787例)和對照組(785例)。Meta分析結果顯示，硼替佐米組移植前CRR+接近CRR(near CRR，nCRR)為23%，移植后為38%，對照組移植前CRR+nCRR為8%，移植后為24%，兩組移植前后CRR+nCRR具有顯著差異(P均<0.05)，該結果說明與傳統(tǒng)藥物誘導化療相比，新藥確實提高了CRR，而ASCT鞏固治療能進一步提高CRR。但這項研究的局限在于未將ASCT與單純化療患者進行對比[10]。

Palumbo等[15]的研究則比較了ASCT鞏固與單純化療鞏固的差異。MM患者接受LD方案(來那度胺+地塞米松)誘導后分為MPR方案(馬法蘭+潑尼松+來那度胺)鞏固組和ASCT鞏固組，之后再次隨機分為來那度胺維持組和非維持組。結果顯示，ASCT鞏固組CRR和維持后CRR分別為15.7%和35.7%，MPR鞏固組則分別為20%和33.8%，兩組CRR無顯著差異，但ASCT組OS優(yōu)勢明顯。

1.3 新藥時代誘導方案中包含兩種新藥

2010年哈佛醫(yī)學研究團隊在Blood發(fā)表了關于兩種新藥RVD方案聯(lián)合誘導MM并比較ASCT與化療鞏固差異的研究[16]。 這項1/2期的劑量限制毒性研究確定了硼替佐米(1.3 mg/m2，4次/周期)和來那度胺(25 mg×1次/d，連續(xù)14 d)給藥方案的安全性。66例患者完成4個療程RVD后，CRR+nCRR僅為6%(與低劑量組設立有關)，總緩解率(overall response rate，ORR)為75%。移植后CRR+nCRR升高至21%，ORR為100%；而未接受ASCT繼續(xù)RVD至8個療程患者的CRR+nCRR為23%，ORR為96%，療效與ASCT無明顯差異。2期試驗中患者完成RVD 8個療程后CRR+nCRR高達57%。因此，RVD誘導+化療鞏固治療可否取代ASCT鞏固治療呢？ Attal等[17]比較8個療程RVD誘導+來那度胺維持與3次RVD誘導+ASCT+2次RVD鞏固+來那度胺維持的差異，結果發(fā)現(xiàn)ASCT組CRR高達59%，單純RVD組為48%(P=0.02)，說明ASCT能夠提高CRR，且ASCT組的MRD陰性率高于對照組(79%比65%，P<0.001)，故ASCT鞏固治療不可取代。

由此可見，新藥聯(lián)合誘導，ASCT仍能進一步提高CRR。這可能與馬法蘭具有不同抗?jié){細胞機制有關。深度緩解，尤其MRD 陰性可轉化為PFS甚至OS延長。

2 自體造血干細胞移植延長生存期

傳統(tǒng)藥物時代, ASCT鞏固治療可使PFS獲益。9項RCT研究[9]，共2411例MM患者的Meta分析結果顯示，其中5項研究ASCT組PFS獲益，風險比(hazard ratio,HR)為0.75(95% CI： 0.59～0.96，P=0.02)。去除2項包含二次移植或非標準RCT研究后，ASCT組PFS同樣顯著延長。除此之外，3項研究顯示ASCT組OS顯著延長。去除非標準或任何一項研究后ASCT和標準傳統(tǒng)治療組OS無顯著差異。

新藥時代, ASCT鞏固治療PFS仍獲益。Palumbo等[15]設計LD方案誘導后分別接受ASCT或MPR鞏固±來那度胺維持的方案，結果發(fā)現(xiàn)兩組療效無顯著差異，但ASCT組PFS顯著延長(43.0個月比22.4個月，P<0.001；HR=0.44， 95% CI：0.32～0.61)，4年OS也具有統(tǒng)計學差異(81.6%比65.3%，P=0.02；HR= 0.55，95% CI：0.32～0.93)。這一研究說明新藥誘導+ASCT鞏固，患者PFS、OS均獲益。

Attal等[17]的研究亦涉及ASCT鞏固治療對患者生存期的影響，結果顯示，ASCT組PFS為50個月，單純RVD組為36個月(HR= 0.65,95% CI：0.53～0.80,P<0.001)。兩組4年OS無明顯差異，這可能與單純RVD組患者復發(fā)后接受了挽救性移植有關。ASCT組MRD陰性率較高，MRD陰性的患者OS顯著延長。目前對新藥與傳統(tǒng)藥物療效比較的研究較多，ASCT仍作為一線鞏固治療，但比較ASCT鞏固和非移植的研究寥寥無幾，需進一步對ASCT鞏固療效進行評估。

3 自體造血干細胞移植后維持治療對生存期的貢獻

維持治療能夠增強ASCT帶來的PFS獲益。21世紀初，沙利度胺逐漸取代干擾素和激素作為MM維持治療的首選方案。IFM99-02[18]、Spencer[19]、TT2[20- 21]、HOVON 50[22]和MRC IX[23]5項大樣本RCT研究均顯示ASCT后用沙利度胺維持治療顯著延長患者PFS或無病生存期(event-free survival，EFS)，其中前兩項顯示沙利度胺同時對OS獲益。Spencer等[19]研究顯示復發(fā)后維持組和非維持組OS無顯著差異(復發(fā)后12個月OS分別為79%和77%，P=0.237)，而HOVON 50研究結果顯示復發(fā)后維持組患者OS顯著縮短(復發(fā)后中位OS分別為20個月和31個月，P=0.009)。

來那度胺是新一代IMiDs藥物，具有更好的腫瘤殺傷和免疫調節(jié)作用。歐洲IFM研究[24]和美國一項研究[25]顯示ASCT后分別予來那度胺(10～15 mg/d，服用3周，停藥1周)和安慰劑維持，兩組均顯著改善PFS，其中IFM研究兩組3年PFS分別為59%和35% (P<0.001)[24]，美國則分別為66% 和39% (P<0.001)[25]。 來那度胺組和安慰劑組在IFM研究中3年OS無明顯差異，分別為80%和84% (HR=1.25，P=0.29); 在美國研究中，來那度胺則延長了OS，其3年OS分別為88%和80% (HR=0.62,P=0.03)。

來那度胺維持治療提高MM治療的價值在很多研究中已得到證實。Palumbo等[15]在LD誘導方案后隨機行ASCT或MPR鞏固治療，之后再次隨機用來那度胺或安慰劑維持。研究結果顯示不管用何種鞏固方案，接受來那度胺維持組的患者比安慰劑組的PFS顯著延長，分別為41.9個月和 21.6個月(HR=0.47,P<0.001)，但3年OS在維持組與非維持組并無差別(88.0%比79.2%，HR=0.64，P=0.14)，這可能與復發(fā)后非維持組患者接受了挽救性ASCT或其他治療有關。

ASCT在MM治療中是否還具有價值是臨床專家一直探討的問題。MM患者在復發(fā)后進行挽救性移植，其OS無顯著延長，同時移植相關并發(fā)癥明顯增多[26- 27]。一些報道也顯示遠期并發(fā)癥中第二腫瘤發(fā)生率升高，但這主要與大劑量馬法蘭應用有關。盡管患者在ASCT后相關不良事件發(fā)生率更高，但總體耐受性良好。

4 結語

MM是一種惰性腫瘤，由于復發(fā)后選擇的治療方案、移植前緩解深度和移植后維持治療方案的不同，使得ASCT不一定對OS具有顯著影響，但ASCT依然能夠提高移植后反應率，推遲疾病復發(fā)。目前ASCT仍是誘導治療后的一線鞏固治療方案。隨著各種新藥不斷研發(fā)和應用，移植后的選擇會越來越多。期待更多的MM患者達到持續(xù)緩解并最終得到治愈。

參 考 文 獻

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