袁群生，李雪梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科， 北京 100730

礦物質(zhì)和骨異常(mineral and bone disorder，MBD)是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的常見并發(fā)癥，表現(xiàn)為礦物質(zhì)紊亂、骨骼病變和/或血管及軟組織鈣化的一組臨床癥候群，不僅嚴(yán)重影響CKD患者的生活質(zhì)量，且與骨折、心血管事件及死亡等密切相關(guān)。因此，防治MBD是CKD管理的重要內(nèi)容。

早在20世紀(jì)30年代，我國著名內(nèi)分泌學(xué)家北京協(xié)和醫(yī)院劉士豪教授首次提出了腎性骨營養(yǎng)不良(腎性骨病)的概念。2005年，改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease：improving global outcomes，KDIGO)將腎性骨營養(yǎng)不良的概念延伸為CKD-MBD，并于2009年發(fā)布了關(guān)于CKD-MBD的診斷、評估、預(yù)防和治療的臨床實(shí)踐指南[1]。該指南的推出，提高了廣大臨床工作者對CKD-MBD的認(rèn)識及診治水平。由此至2017年2月，新證據(jù)顯示既往指南推薦的干預(yù)措施已顯現(xiàn)出局限性和認(rèn)識缺陷，新的干預(yù)措施在有效性和安全性上具有明顯優(yōu)勢?；诖?，KDIGO對于2009年發(fā)表的CKD-MBD指南部分內(nèi)容進(jìn)行了更新，并于2017年6月正式頒布了新版指南[2]。新版指南中，12項(xiàng)推薦被重新評估和更新，主要包括骨病的診斷及鈣、磷和甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)的管理等，本文就主要的更新內(nèi)容進(jìn)行解讀。

1 骨密度測定及骨活檢對CKD-MBD的作用

1.1 建議對CKD-MBD目標(biāo)人群行骨密度測定，以評估骨折風(fēng)險(xiǎn)

早有研究表明，CKD3a～5D期患者的骨折發(fā)生率明顯高于普通人群[3- 4]，且髖部骨折與發(fā)病率和死亡率有關(guān)[5- 6]。由于當(dāng)時(shí)尚無證據(jù)顯示骨密度的變化可預(yù)測CKD患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)和腎性骨營養(yǎng)不良類型，故2009年指南推薦，CKD3a～5D期患者不常規(guī)進(jìn)行骨密度檢測。但后續(xù)的多項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，低骨密度可較好地預(yù)測CKD3a～5D期患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。來自日本一項(xiàng)納入485例血液透析患者的研究顯示，髖部、股骨頸和橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度的變化均可較好地預(yù)測骨折事件[7]。另一項(xiàng)研究納入131例CKD3～5期非透析患者，隨訪2年結(jié)果顯示，髖部、腰椎、橈骨末端和橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度的變化與骨折事件密切相關(guān)[8]。故2017年指南指出，對存在CKD-MBD、伴或不伴骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的CKD3a～5D期患者，如骨密度測定可能影響治療決策，則建議患者行骨密度測定，以評估骨折風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 建議對CKD-MBD目標(biāo)人群行骨活檢

新、舊版指南均指出，當(dāng)CKD患者發(fā)生不明原因骨折、高鈣血癥或低磷血癥、懷疑骨軟化或鋁中毒等時(shí)，建議行骨活檢。由于擔(dān)心雙磷酸鹽可能會誘發(fā)低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病(盡管證據(jù)還不充分)及其腎毒性，2009年指南強(qiáng)調(diào)，CKD4～5D期患者發(fā)生生化異常、低骨密度和/或脆性骨折時(shí)，在使用雙磷酸鹽之前，應(yīng)行骨活檢。此后，有資料顯示，CKD患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率高，已成為CKD患者高骨折發(fā)生率的重要原因，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，在低骨密度、高骨折風(fēng)險(xiǎn)CKD3a～4期患者中使用抗骨質(zhì)疏松癥藥物的案例日益增加，且療效顯著[9- 10]；目前尚無確切證據(jù)表明抗骨吸收藥物可導(dǎo)致無力性骨病。因此，更新后的指南指出，在骨活檢并未普遍開展的情況下，CKD3a～5D期患者伴CKD-MBD生化指標(biāo)異常、低骨密度和/或脆性骨折，選擇治療(包括抗骨吸收)時(shí)應(yīng)更多地參照生化指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化，必要時(shí)考慮骨活檢。此項(xiàng)更新既使適用的患者范圍從CKD3a～3b期擴(kuò)展到3a～5D期，又強(qiáng)調(diào)了骨活檢結(jié)果的缺失不應(yīng)成為高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者延遲抗骨吸收治療的理由。該推薦的更新為無條件進(jìn)行骨活檢的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，根據(jù)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)、骨密度和生化指標(biāo)等具體情況，進(jìn)行個(gè)體化的抗骨吸收和骨質(zhì)疏松治療提供了參考，使臨床操作更有可行性。

2 CKD-MBD防治中鈣、磷和甲狀旁腺素的聯(lián)動(dòng)管理

2.1 強(qiáng)調(diào)鈣、磷、甲狀旁腺素三者同等重要

既往認(rèn)為，磷是CKD-MBD發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素，因而強(qiáng)調(diào)血磷控制的重要性。2009年指南[1]強(qiáng)調(diào)了血磷和PTH水平控制的重要性；而2017年指南[2]則認(rèn)為鈣、磷和PTH的管理同等重要。此觀念的更新體現(xiàn)了對疾病本質(zhì)的進(jìn)一步認(rèn)識。新版指南指出，除了采取3D措施(限制飲食中磷攝入、藥物降磷、透析)控制血磷和限制含鈣磷結(jié)合劑的攝入以免增加鈣負(fù)荷之外，還需考慮PTH水平變化對鈣、磷的影響，體現(xiàn)了對臨床終點(diǎn)事件如生存率、生存質(zhì)量和心血管事件/心血管鈣化的高度重視。另外，新版指南適當(dāng)放寬了鈣、磷、PTH的控制范圍，增加了臨床實(shí)踐的可行性。

新版指南建議，CKD3～5D期患者CKD-MBD的治療，應(yīng)基于鈣、磷和PTH等一系列生化指標(biāo)綜合考慮，強(qiáng)調(diào)CKD-MBD患者中鈣、磷和PTH三者之間的復(fù)雜關(guān)系和相互影響。事實(shí)上，血鈣、磷和PTH水平受飲食、藥物、晝夜節(jié)律、檢測方法和透析間隔時(shí)間等諸多因素的影響；同時(shí)，如按血鈣、磷和PTH不同水平分組，患者死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)亦有所不同；而3項(xiàng)生化指標(biāo)之間又相互作用，改善單一指標(biāo)的臨床干預(yù)往往對其他指標(biāo)可能產(chǎn)生影響[11]。Block等[12]的研究納入26 221例透析患者，隨訪16個(gè)月，根據(jù)血鈣、磷、PTH平均水平將患者分為36種表型。結(jié)果顯示，與血鈣、磷、PTH均達(dá)標(biāo)的對照組患者(占患者總數(shù)的20% )相比，其它表型的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%～47%，復(fù)合終點(diǎn)事件增加8%～55%。提示綜合管理鈣、磷和PTH水平，可將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降至最低。故臨床決策既要根據(jù)系列檢查結(jié)果的變化趨勢而制定，同時(shí)應(yīng)重視綜合管理各項(xiàng)指標(biāo)對終點(diǎn)事件的影響。

2.2 建議將過高的血磷降至接近正常范圍

2009年指南建議，將CKD3～5期非透析患者升高的血磷降至正常范圍，CKD5D期患者血磷降至接近正常范圍。2017年指南建議，將CKD3a～5D期患者升高的血磷降至接近正常范圍。

已有證據(jù)表明[13- 15]，高磷血癥與CKD3a～5D期或腎移植術(shù)后患者的死亡密切相關(guān)。但降低血磷可否改善CKD患者的臨床預(yù)后，降低死亡率，尚缺乏令人信服的RCT證據(jù)。因此，對高磷血癥進(jìn)行干預(yù)的理論依據(jù)僅基于流行病學(xué)證據(jù)和生物學(xué)合理性的考量[16]。

新版指南指出，對CKD3a～5D期患者，降磷治療應(yīng)基于持續(xù)升高的血磷，將血磷降至接近正常范圍。目前無證據(jù)表明早期預(yù)防性治療高磷血癥可使臨床獲益，只有持續(xù)性高磷血癥需要降磷治療[17- 18]。

新版指南建議限制CKD3a～5D期患者含鈣磷結(jié)合劑的使用劑量。2009年指南中，僅對持續(xù)性或復(fù)發(fā)性高鈣血癥、伴有動(dòng)脈鈣化、無動(dòng)力型骨病及持續(xù)性低PTH水平患者限制含鈣磷結(jié)合劑的使用，但新的RCT研究結(jié)果提示，CKD3a～5D期合并高磷血癥的患者均應(yīng)限制含鈣磷結(jié)合劑的使用。Block等[18]在一項(xiàng)預(yù)防性降磷治療的研究中發(fā)現(xiàn)，CKD3b～4期患者使用磷結(jié)合劑后，成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor- 23，F(xiàn)GF- 23)水平并無下降，卻可導(dǎo)致正鈣平衡，冠狀動(dòng)脈鈣化分?jǐn)?shù)明顯升高，且含鈣磷結(jié)合劑和非含鈣磷結(jié)合劑均可加快血管鈣化的速度。另兩項(xiàng)RCT研究結(jié)果顯示，無論對CKD3～4期或透析患者，非含鈣磷結(jié)合劑均有較好的生存獲益[19- 20]。與碳酸鈣相比，司維拉姆治療組可降低心律失常相關(guān)的心血管死亡率和全因死亡率。因此，目前認(rèn)為，與含鈣磷結(jié)合劑相比，不含鈣的磷結(jié)合劑在治療高磷血癥方面可能具有潛在獲益，或至少無害。由于尚無證據(jù)證明含鈣磷結(jié)合劑的安全劑量范圍，考慮到不同國家或地區(qū)的實(shí)際情況(如藥物供給、患者支付能力等)，新版指南并未推薦含鈣磷結(jié)合劑的具體劑量，而是建議臨床醫(yī)生結(jié)合各地區(qū)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療[21]。

在CKD3a～5D期的患者中，針對高磷血癥，建議低磷飲食和/或聯(lián)合其他治療，并強(qiáng)調(diào)低磷飲食同時(shí)應(yīng)考慮磷的來源(動(dòng)物類、蔬菜和添加劑)。因?yàn)槎喾N降磷治療方法均可有效降低血磷水平，故新版指南采用了廣義的3D措施以取代單一的磷結(jié)合劑治療。2009年指南對飲食磷限制的建議比較模糊，2017年指南對磷和含磷蛋白食物來源有了明確的區(qū)分，比如素食相較肉食可更好地降低血磷，加工食品含磷較高，應(yīng)限制攝入。強(qiáng)化飲食指導(dǎo)可有效降低血磷[22]，但目前研究結(jié)果缺少臨床硬終點(diǎn)的支持。

對于兒童CKD患者的降磷治療，尚缺乏具有說服力的RCT研究。因此，新版指南未作相關(guān)內(nèi)容的更新。

由于缺乏有力的證據(jù)證明降磷治療和限制飲食中磷的攝入可改善臨床預(yù)后，且缺乏磷結(jié)合劑在CKD3a～4期患者中使用的安全性和有效性證據(jù)等， 新版指南摒去舊版指南中“將血磷維持在正常范圍”的措辭，以“治療高磷血癥”代之。預(yù)防高磷血癥是否比治療高磷血癥為CKD3a～5D患者帶來更多的臨床獲益，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 強(qiáng)調(diào)避免高鈣血癥

新版指南建議，成年CKD3a～5D患者應(yīng)避免高鈣血癥；兒童和青少年CKD3a～5D患者則建議將血鈣維持在與年齡相符的正常范圍。

越來越多的證據(jù)表明，高鈣血癥可增加CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)針對血液透析患者血鈣與死亡關(guān)系的研究中，基線分析及時(shí)間依賴性分析均表明，血鈣超過2.75 mmol/L可顯著增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。雖然時(shí)間依賴性分析表明低鈣血癥可輕微增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但基線分析未觀察到低鈣血癥增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[23]。故新版指南不再強(qiáng)調(diào)血鈣維持在正常范圍內(nèi)，更多的是強(qiáng)調(diào)避免高鈣血癥及個(gè)體化對待和處理低鈣血癥，建議對于輕度、可耐受、無癥狀的低鈣血癥，無需積極糾正，以避免增加鈣負(fù)荷[24]。擬鈣劑西那卡塞在降低PTH水平的同時(shí)，可引起低鈣血癥[25]，但其低鈣血癥發(fā)生率不高(6.7%)，且因低鈣血癥發(fā)生的停藥率也很低(1.1%)[11]。即便如此，指南仍建議，當(dāng)校正血鈣低于1.87 mmol/L時(shí)，需停止使用西那卡塞，待校正血鈣升高至2.1 mmol/L以上時(shí)，恢復(fù)西那卡塞的使用。

兒童和青少年CKD患者，則建議血鈣維持在與年齡相符的正常范圍內(nèi)。一項(xiàng)兒童前瞻性隊(duì)列研究[26]顯示，血鈣降低與骨皮質(zhì)的骨密度Z值下降相關(guān)，提示存在骨折風(fēng)險(xiǎn)。故對兒童和青少年患者，宜避免低鈣血癥的發(fā)生。KDIGO認(rèn)識到兒童與青少年在骨骼生長的過程中對鈣的需求增高，因此，建議血清鈣的濃度應(yīng)維持在與年齡相符的正常范圍。

2.4 建議透析液鈣濃度仍為1.25～1.5 mmol/L，但提高其證據(jù)質(zhì)量等級

對于血液透析患者，新版指南依然建議透析液的鈣濃度在1.25～1.5 mmol/L。新的證據(jù)顯示1.25 mmol/L鈣透析液可改善MBD，延緩冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展、改善骨轉(zhuǎn)運(yùn)[27- 28]，低于1.25 mmol/L的鈣透析液可能增加患者心衰和低血壓事件，而1.75 mmol/L鈣透析液則可增加患者全因死亡率和心血管事件。與2009年指南相比，雖然措辭無變化，由于證據(jù)更為充分，故新版指南將推薦的證據(jù)質(zhì)量等級從2D級提升至2C級。

2.5 建議對甲狀旁腺素水平持續(xù)升高或持續(xù)高于正常值上限進(jìn)行治療

對CKD3a～5期非透析患者，基于臨床終點(diǎn)(住院、骨折或死亡等)的理想PTH水平尚不明確。然而，對于PTH水平進(jìn)行性升高或持續(xù)高于正常值上限的患者，建議首先評估是否存在可修正的因素，包括高磷血癥、高磷攝入、低鈣血癥和維生素D缺乏。高磷攝入是新版指南新增描述，因高磷飲食可能導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)，此描述強(qiáng)調(diào)了飲食控制的重要性。在非透析CKD3～5期患者中，針對PTH治療的人群從舊版指南的PTH水平高于正常值上限，改為PTH水平持續(xù)升高或持續(xù)高于正常值上限，原因?yàn)镻TH水平輕度上升可能是腎功能下降的適應(yīng)性反應(yīng)，此更改更強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)變化。因諸多因素可影響PTH水平測定，針對PTH的治療不能僅僅基于單次檢測值的升高。

2009年指南建議使用骨化三醇或其他維生素D類似物降低PTH水平，但缺乏對臨床終點(diǎn)事件的評估。新版指南建議，對于CKD3a～5期非透析患者，不常規(guī)使用骨化三醇或維生素D類似物治療繼發(fā)性甲旁亢。因最新RCT研究結(jié)果顯示，帕立骨化醇(維生素D衍生物)對心血管事件無益，卻增加高血鈣風(fēng)險(xiǎn)。PRIMO研究中，Thadhani等[29]對CKD3～4期伴輕至中度左室肥厚，PTH輕中度升高(50～300 pg/ml)的患者予帕立骨化醇治療，隨訪48周結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，帕立骨化醇組PTH水平顯著下降，但患者左心室質(zhì)量指數(shù)及功能并無明顯改善，血鈣卻明顯升高。同樣，OPERA研究[30]對CKD3～5期伴左室肥厚和PTH≥55 pg/ml的非透析患者隨訪52周，帕立骨化醇治療后，患者左心室質(zhì)量指數(shù)和功能并未改善，而高鈣血癥增加。鑒于此類研究結(jié)果，加之PTH水平輕中度升高被認(rèn)為可能是機(jī)體的適應(yīng)性反應(yīng)，故新版指南建議，對CKD3a～5期非透析患者，骨化三醇或其類似物降低輕中度升高的PTH水平可能并不恰當(dāng)，其僅適用于CKD4～5期重度進(jìn)展性的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

對CKD5D期患者，降PTH治療建議單獨(dú)使用擬鈣劑(西那卡塞)、骨化三醇或維生素D類似物(排序未分先后)，或者擬鈣劑聯(lián)合骨化三醇或維生素D類似物。該建議最初并未被2013年KDIGO會議所推薦，是鑒于EVOVLE研究顯示，西那卡塞對透析患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件無明顯獲益[11]。然而，基于EVOLVE研究的一系列事后分析發(fā)現(xiàn)，西那卡塞可顯著減少年齡大于65歲患者的心血管事件發(fā)生率[31]、有效降低PTH水平、大大減少患者PTH水平超過1000 pg/ml的風(fēng)險(xiǎn)比[32]、改善骨代謝[33]、延緩心臟瓣膜鈣化[34]，推測其可能會帶來較好臨床獲益，故工作組決定重新評價(jià)這一建議。多數(shù)成員并不否定鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑對CKD5D期患者的潛在獲益。然而對于CKD 5D期患者，降PTH的治療藥物并無優(yōu)先順序，鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑、骨化三醇或維生素D類似物均可作為一線用藥選擇。

西那卡塞在兒童和青少年CKD患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)更少，尚需更多的RCT研究加以探索，普遍共識是應(yīng)考慮其骨骼生長對鈣的需求量增加，注意避免低鈣血癥。

3 小結(jié)

2017年KDIGO關(guān)于CKD-MBD臨床實(shí)踐指南中，對12項(xiàng)有關(guān)腎性骨病的診斷和鈣、磷、PTH管理等內(nèi)容進(jìn)行了更新和詳細(xì)說明，為進(jìn)一步規(guī)范化管理CKD-MBD提供了新的理論依據(jù)。新版指南強(qiáng)調(diào)了臨床選擇要點(diǎn)和個(gè)體化治療相結(jié)合的重要性，同時(shí)指出仍有諸多問題有待解決，如血管鈣化的診斷及處理，CKD患者骨骼與肌肉健康，生物學(xué)指標(biāo)與骨病相關(guān)性，F(xiàn)GF- 23在CKD-MBD中的地位與作用，含鈣磷結(jié)合劑的安全劑量范圍，降磷治療、骨化三醇或擬鈣劑的應(yīng)用是否能給患者帶來臨床獲益等，期待新的RCT研究以證實(shí)。

KDIGO關(guān)于CKD-MBD臨床實(shí)踐指南基于全球臨床證據(jù)而制定，但基于中國患者人群的數(shù)據(jù)很少，鑒于我國不同地區(qū)、不同醫(yī)療體對CKD-MBD的認(rèn)識及治療水平參差不齊，鈣、磷、PTH管理的達(dá)標(biāo)率較低，甲狀旁腺切除術(shù)尚未普遍開展，部分患者受醫(yī)保政策制約對藥物的選擇余地有限等實(shí)際情況，在應(yīng)用該指南指導(dǎo)臨床工作時(shí)，需結(jié)合國情，為我國CKD-MBD患者選擇最優(yōu)治療方案，并積極設(shè)計(jì)適合我國CKD-MBD診治的臨床研究，從而更好地造福于廣大CKD-MBD患者。

參 考 文 獻(xiàn)

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