周惠瓊，張奉春

1解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科， 北京 100048 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 2風(fēng)濕免疫科 3教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100730

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為基本病理表現(xiàn)，以活動(dòng)性呼吸困難、影像學(xué)提示彌漫性浸潤(rùn)陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床-病理實(shí)體的總稱。近年來，隨著醫(yī)學(xué)各種檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是肺部影像學(xué)如高分辨CT在臨床中的廣泛應(yīng)用，提高了ILD患者早期診斷準(zhǔn)確率，但I(xiàn)LD治療并未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，部分患者的預(yù)后差，死亡率高。早期診斷和治療可改善患者預(yù)后，故目前除臨床已用于ILD診斷的肺CT、肺功能、血?dú)夥治觥⒅夤茜R及肺活檢等手段外，與ILD疾病發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)的血清學(xué)檢測(cè)亦成為研究熱點(diǎn)[1]，其中涎液化糖鏈抗原- 6(Krebs von den Lungen- 6，KL- 6)被認(rèn)為是比較有前景的血清學(xué)指標(biāo)，目前較多研究認(rèn)為KL- 6與ILD病變的發(fā)生、進(jìn)展、藥物療效及預(yù)后均有明顯相關(guān)性[2]。本文對(duì)KL- 6的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及其在ILD診療中的價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 涎液化糖鏈抗原- 6的結(jié)構(gòu)

1988年，Kohno等[3]首次使用人肺腺癌VMRC-LCR細(xì)胞系免疫BALB/c小鼠，提取出能識(shí)別KL- 6的單克隆抗體IgG1，從而使KL- 6相關(guān)研究得以進(jìn)行。最初有關(guān)KL- 6的研究主要針對(duì)其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性，1994年國(guó)際第三屆肺腫瘤與分化抗原研討會(huì)正式將其歸類為由muc1基因編碼的黏蛋白1第9組分化抗原[4]。

KL- 6是一種跨膜高分子量黏蛋白，含有分子量約為200 KD的唾液酸化糖鏈,該糖鏈主要是由20個(gè)氨基酸殘基組成的串聯(lián)重復(fù)序列，具有被特異性抗體識(shí)別的空間結(jié)構(gòu)表位。KL- 6在肺支氣管上皮的膜表面二硫鍵處形成肺支氣管上皮被覆液，主要表達(dá)于Ⅱ型肺泡細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和胞膜，部分表達(dá)于細(xì)支氣管基底細(xì)胞和Clara細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)及支氣管腺體[5]，胰腺、胃及乳腺等器官組織的上皮細(xì)胞亦有部分表達(dá)。

2 涎液化糖鏈抗原- 6在間質(zhì)性肺疾病中的作用機(jī)制

既往研究顯示,高水平的KL- 6表達(dá)可能與腫瘤、部分新生兒肺部疾病、ILD及其惡化、急性肺損傷等疾病相關(guān)，但其生物學(xué)功能和致病機(jī)制尚未完全清楚?，F(xiàn)有研究認(rèn)為其參與肺部病變的機(jī)制可能包括以下幾點(diǎn)：(1)機(jī)體正常表達(dá)的KL- 6對(duì)肺部組織具有保護(hù)作用，其糖基化側(cè)鏈為保持支氣管上皮的潤(rùn)滑提供了親水環(huán)境，形成了以多肽為核心，糖側(cè)鏈為分支的刷樣結(jié)構(gòu)，從而清除肺內(nèi)異物及致病菌，并阻止一些有害降解酶對(duì)肺部組織的損害[6];(2)參與免疫應(yīng)答，KL- 6抗體誘導(dǎo)的黏蛋白1能修復(fù)細(xì)胞表面蛋白，提高殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而增加效應(yīng)細(xì)胞的趨化性，有助于殺死腫瘤細(xì)胞[7];(3)促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和遷徙，抑制細(xì)胞凋亡，加重肺纖維化發(fā)展[8]。

盡管近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，血清和支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中的KL- 6水平對(duì)于不同類型ILD的臨床診斷、療效評(píng)價(jià)和轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)均具有重要參考價(jià)值，并明顯優(yōu)于目前常用的表面活性蛋白A(surfactant protein-A,SP-A)、SP-D等指標(biāo)；且免疫組織化學(xué)研究提示，血清KL- 6水平可作為肺泡上皮細(xì)胞破壞和再生的指標(biāo)[5],但其在ILD中的作用機(jī)制仍不明確。目前認(rèn)為，KL- 6促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖遷徙、抑制細(xì)胞凋亡及參與免疫應(yīng)答均可能在ILD的發(fā)病中起作用。ILD患者Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞顯著增生，導(dǎo)致肺泡表面的KL- 6表達(dá)增多，同時(shí)肺泡基底膜的損傷導(dǎo)致血管滲透性增加，使KL- 6進(jìn)入到血液中從而可被檢測(cè)到。目前用于檢測(cè)KL- 6的最常用實(shí)驗(yàn)方法是ELISA法。

Kohno等[9]比較77例ILD患者、168例其他肺部疾病患者(包括肺泡肺炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、肺結(jié)核等)和160名健康對(duì)照者的血清KL- 6水平，結(jié)果顯示KL- 6在ILD患者中明顯升高；該研究同時(shí)利用過氧化物酶標(biāo)記抗KL- 6抗體，再次證實(shí)KL- 6主要存在于ILD患者的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表面，且在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的組織切片中尤為明顯。

Hirasawa等[8]采用KL- 6分別誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞系和皮膚成纖維細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)KL- 6可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和遷徙，并呈劑量依賴性；Xu等[10]的體外研究亦顯示，KL- 6可上調(diào)人胚纖維母細(xì)胞表達(dá)Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，并呈劑量依賴性，但過量的KL- 6可抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF)的生成。Ohshimo等[11]的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KL- 6可促進(jìn)人肺成纖維細(xì)胞的增殖并阻止其凋亡，且KL- 6的促成纖維細(xì)胞增殖作用明顯優(yōu)于血小板衍生生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β；抗KL- 6單克隆抗體可中和KL- 6針對(duì)人肺成纖維細(xì)胞的作用。該研究推測(cè)在肺上皮襯里表面液體中的KL- 6可能會(huì)促進(jìn)ILD患者的纖維化。Xu等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，抗KL- 6抗體可阻止博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺間質(zhì)纖維化，在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺間質(zhì)纖維化模型中，出生后7～21 d給予抗KL- 6抗體處理，BALF中代表肺泡炎癥反應(yīng)的粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低，Ⅰ型膠原、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)下降，抗纖維化因子HGF表達(dá)上升，上皮細(xì)胞凋亡受到抑制，提示拮抗KL- 6可抑制纖維化發(fā)生。在活動(dòng)性特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)中，KL- 6升高可能和輔助T細(xì)胞1(helper T-cell 1,Th1)/Th2失衡有關(guān)，即“Th2優(yōu)勢(shì)”學(xué)說，使Th2型細(xì)胞因子IL- 4、IL- 5、IL- 10、IL- 13的表達(dá)增高，有助于細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和間質(zhì)纖維化，但在結(jié)締組織病相關(guān)的ILD(connec-tive tissue disease-associated ILD,CTD-ILD)患者中，血清KL- 6升高的患者卻顯示BALF中Th1比例升高，提示兩個(gè)病種的發(fā)病機(jī)制有所不同[13]。

3 涎液化糖鏈抗原- 6在間質(zhì)性肺疾病診療中的價(jià)值

ILD目前尚無有效的特異性治療方案，一般預(yù)后差，而急性進(jìn)展型ILD則預(yù)后更差，早期診斷和治療將有可能改善此類患者預(yù)后。近年研究發(fā)現(xiàn)，KL- 6在ILD早期診斷及病變程度、疾病的預(yù)后評(píng)價(jià)中均有重要價(jià)值。研究證實(shí)KL- 6在多種ILD患者血清中均明顯升高，包括IPF、CTD-ILD、過敏性肺炎、放射性肺炎、藥物誘導(dǎo)性ILD、急性呼吸窘迫綜合征、肺結(jié)節(jié)病及肺泡蛋白沉積癥等[14]。

3.1 可早期診斷并提示病變程度

大部分ILD患者呈隱匿性發(fā)病，在出現(xiàn)明顯的肺部表現(xiàn)前很長(zhǎng)時(shí)間可能并無臨床癥狀。確診ILD的金標(biāo)準(zhǔn)是肺活檢，但因其為有創(chuàng)操作，臨床工作中很少采用，即使是高分辨CT和支氣管鏡檢查，也因其高放射線和技術(shù)操作的復(fù)雜性而很少用于早期或亞臨床ILD診斷。

Kohno等[9]研究表明，KL- 6水平在ILD患者血清中明顯升高，可作為診斷ILD的血清學(xué)標(biāo)志物。Ohnishi等[15]檢測(cè)ILD患者血清KL - 6、SP-A、SP-D和單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein- 1,MCP- 1 )，并對(duì)比分析所檢測(cè)的4種標(biāo)志物，結(jié)果顯示在ILD患者中，4種血清標(biāo)志物均明顯高于對(duì)照組；利用受試者工作特征曲線評(píng)價(jià)4種血清標(biāo)志物對(duì)ILD的診斷價(jià)值，KL- 6診斷ILD的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、假陰性率分別為93.9 %、96.3 %、95.7 %和4.3 %；在細(xì)菌性肺炎對(duì)照組中，KL- 6的假陽性率為0。提示KL- 6在ILD診斷中準(zhǔn)確率較高。

朱晨等[16]檢測(cè)4種類型彌漫性ILD(IPF、過敏性肺泡炎、CTD-ILD和結(jié)節(jié)病)患者血清及BALF中KL- 6水平，發(fā)現(xiàn)IPF組的KL- 6水平高于過敏性肺泡炎組和結(jié)節(jié)病組，與CTD-ILD組無差別；IPF組血清KL- 6水平與高分辨CT網(wǎng)格影及蜂窩影評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.62，r=0.41，P<0.05)，提示其可能作為IPF臨床診斷及病變程度的一項(xiàng)指標(biāo)。

KL- 6的檢測(cè)亦有利于藥物相關(guān)性ILD的診斷，Sugaya等[17]報(bào)道了3例曲妥珠單抗治療乳腺癌出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)性ILD的患者，3例均出現(xiàn)血清KL- 6水平升高，其認(rèn)為聯(lián)合肺功能檢查、肺CT及血清KL- 6檢測(cè)可早期發(fā)現(xiàn)藥物誘導(dǎo)性ILD。甲氨蝶呤是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)的經(jīng)典藥物，少見副作用是可能誘發(fā)ILD；Miyata等[18]研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤引起的ILD患者血清KL- 6水平增高，且與肺間質(zhì)病變程度相關(guān)；使用甲氨蝶呤期間監(jiān)測(cè)患者血清KL- 6水平可能有預(yù)測(cè)藥物誘導(dǎo)性ILD的作用。

趙亞東等[19]檢測(cè)IPF患者血清及BALF中KL- 6水平，并分析其與血?dú)夥治黾胺喂δ艿南嚓P(guān)性，結(jié)果顯示IPF組BALF中KL- 6水平與BALF中細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)，BALF、外周血KL- 6水平與其用力肺活量、第1秒用力呼氣容積、閉合氣量、肺CO彌散量呈負(fù)相關(guān)，IPF組BALF中KL- 6水平與PaO2呈負(fù)相關(guān)，外周血KL- 6水平與PaO2無相關(guān)性，提示檢測(cè)血清或BALF的KL- 6水平可部分反映患者的肺部病變程度。

3.2 預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸

目前較多研究均發(fā)現(xiàn)KL- 6與ILD的病變程度具有一定相關(guān)性，并預(yù)示其與ILD疾病轉(zhuǎn)歸有關(guān)。Hamai等[20]同時(shí)檢測(cè)ILD患者基質(zhì)金屬蛋白酶- 7 (matrix metalloproteinase- 7,MMP- 7)、趨化因子配體18、KL- 6、SP-A和SP-D，結(jié)果顯示血清KL- 6和MMP- 7水平升高與ILD患者不良預(yù)后明顯相關(guān)，且兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。Sokai等[21]的研究結(jié)果同樣顯示了KL- 6對(duì)ILD疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值，該研究隨診76例ILD患者6個(gè)月血清KL- 6水平，KL- 6升高與患者血?dú)夥治鲋杏昧Ψ位盍堪俜直燃癈O彌散量百分比顯著相關(guān)，且其升高是患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Yokoyama等[22]發(fā)現(xiàn)血清KL- 6≥1000 U/ml的IPF患者平均生存期明顯低于KL- 6<1000 U/ml的IPF患者(分別為18個(gè)月和36個(gè)月)，提示KL- 6可作為預(yù)測(cè)IPF患者預(yù)后的血清標(biāo)志物，KL- 6水平越高則預(yù)后越差。

IPF急性加重(acute exacerbation of IPF，AE-IPF)是IPF的嚴(yán)重狀態(tài)，死亡率很高。在對(duì)77例IPF患者的前瞻性觀察中，基線KL- 6升高是發(fā)生AE-IPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以1300 U/ml作為KL- 6的截點(diǎn)值，KL- 6預(yù)測(cè)AE-IPF的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率和似然比分別為92%、 61%、 66%和2.36[23]。一項(xiàng)有關(guān)AE-IPF危險(xiǎn)因素的Meta分析顯示，血清高KL- 6水平、不良肺功能指標(biāo)、肺部外科有創(chuàng)操作及繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓是IPF患者發(fā)生AE的危險(xiǎn)因素[24]。

4 涎液化糖鏈抗原- 6與結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病

CTD-ILD是CTD患者的不良預(yù)后因素，CTD-ILD患者的肺部表現(xiàn)常呈隱匿性進(jìn)展，且易被CTD原發(fā)病癥狀掩蓋，當(dāng)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)往往肺部病變已比較嚴(yán)重，導(dǎo)致治療效果欠佳，預(yù)后不良。目前有關(guān)KL- 6在CTD-ILD中的研究陸續(xù)被報(bào)道，研究最多的是系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)合并ILD，另外RA、混合性結(jié)締組織病、多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymy-ositis/dermatomyositis, PM/DM)及系統(tǒng)性血管炎等CTD-ILD均有關(guān)于KL- 6研究的報(bào)道。KL- 6在CTD-ILD中的作用與原發(fā)ILD相似，且KL- 6的升高可早于肺部影像學(xué)的改變[25]。

Nakajima等[26]檢測(cè)RA、SSc、PM/DM患者血清KL- 6水平，發(fā)現(xiàn)合并ILD的患者KL- 6水平明顯高于未合并ILD的同組患者，提示KL- 6可作為篩查CTD患者是否合并ILD的有效方法。王冉冉等[27]的研究也得出類似結(jié)果，97例CTD-ILD患者的血清KL- 6水平明顯高于未合并ILD的CTD患者和健康對(duì)照組，且與患者多個(gè)肺功能指標(biāo)的惡化呈正相關(guān)，亦與肺高分辨CT中病變總面積及毛玻璃影面積呈正相關(guān)。

SSc是最常合并ILD的CTD疾病之一，肺部疾患的進(jìn)展直接影響SSc患者的轉(zhuǎn)歸。多個(gè)有關(guān)檢測(cè)SSc患者KL- 6水平的研究均顯示高水平KL- 6可預(yù)測(cè)SSc患者發(fā)生ILD，且與ILD的病變程度及預(yù)后有關(guān)[28]。在隨訪173例SSc患者的研究中發(fā)現(xiàn)，高水平的血清KL- 6與肺功能惡化呈正相關(guān)，且疾病相關(guān)死亡的概率高于低水平KL- 6的SSc患者，該研究同時(shí)觀察到經(jīng)環(huán)磷酰胺治療后患者血清KL- 6水平明顯下降[29]。Kuwana等[30]對(duì)早期SSc-ILD患者的研究發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)血清KL- 6水平升高的SSc-ILD患者更易在隨訪>10年[(173.5±64.7)個(gè)月]的時(shí)間中出現(xiàn)肺功能惡化，并進(jìn)入終末期肺疾病狀態(tài)。

PM/DM亦是比較常見合并ILD的CTD病種，最新研究發(fā)現(xiàn)高水平的血清KL- 6是PM/DM合并ILD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。同樣，盧昕等[32]研究顯示，血清KL- 6濃度是PM/DM合并ILD特異和敏感的血清學(xué)指標(biāo)，可用來鑒別肺部感染和肺間質(zhì)病變，高水平的血清KL- 6濃度可能提示患者預(yù)后不良。系列檢測(cè)血清KL- 6還可預(yù)測(cè)PM/DM患者的藥物療效。Bandoh等[33]隨訪了16例PM/DM患者，其中8例合并ILD的患者均接受激素合并環(huán)磷酰胺治療，結(jié)果顯示5例肺部病變以磨玻璃影為主的患者病情改善，同時(shí)KL- 6水平明顯下降，另外3例肺部病變以實(shí)變影為主，肺部病變進(jìn)展的同時(shí)KL- 6水平也相應(yīng)升高，提示環(huán)磷酰胺治療PM/DM合并ILD患者的肺部病變的療效與其病變類型有關(guān)，KL- 6水平能夠反映PM/DM合并ILD患者的藥物療效及病變轉(zhuǎn)歸。Chen等[34]的前瞻性研究亦得出類似結(jié)論，KL- 6升高可預(yù)測(cè)PM/DM患者合并ILD,且與療效有關(guān)。

肺部是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性血管炎最常累及的器官，常表現(xiàn)為ILD。Iwata等[35]的研究表明，ANCA相關(guān)性血管炎患者肺部出現(xiàn)ILD表現(xiàn)時(shí)，血清KL- 6表達(dá)水平也會(huì)升高。Lee等[36]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高水平的血清KL- 6滴度與RA合并尋常型間質(zhì)性肺炎患者的死亡率呈正相關(guān)。

5 小結(jié)

基于大量KL- 6與ILD相關(guān)性的研究，目前認(rèn)為血清KL- 6升高可協(xié)助ILD早期診斷、反映病變的程度及轉(zhuǎn)歸；特別是對(duì)于CTD患者，血清KL- 6檢測(cè)可用于鑒別是否合并ILD,因肺部細(xì)菌感染患者一般KL- 6并不高，故同時(shí)可以和肺部感染相鑒別[15,32]。雖然目前有關(guān)KL- 6在疾病中的作用機(jī)制尚不十分明確，且除ILD外，其升高還見于多種其他疾病，但由于KL- 6檢測(cè)具有快速、簡(jiǎn)易經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性及無創(chuàng)等特點(diǎn)，優(yōu)于高分辨肺CT、肺泡灌洗及肺活檢等經(jīng)典的方法，臨床中血清及BALF的KL- 6水平檢測(cè)將有望成為ILD的新型標(biāo)志物。

參 考 文 獻(xiàn)

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