陳志磊， 張奉春，2

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1風(fēng)濕免疫科 2教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100730

結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(connective tissue disease-associated interstitial lung disease, CTD-ILD)是CTD重要的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，也是CTD患者死亡的主要原因。CTD-ILD主要包括肺間質(zhì)病變、胸膜病變、彌漫性肺泡出血、細(xì)支氣管炎、肺血管病變、肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)等。目前我國(guó)臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)CTD-ILD，尤其是肺部臨床表現(xiàn)不明顯的CTD患者重視不足。CTD-ILD臨床管理策略尚缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，治療主要以經(jīng)驗(yàn)性給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，缺乏對(duì)疾病個(gè)性化評(píng)估及對(duì)患者的個(gè)體化治療方案。如能早期識(shí)別CTD-ILD并給予適當(dāng)干預(yù)，可更好改善CTD-ILD患者預(yù)后，故提高臨床醫(yī)師對(duì)CTD-ILD的認(rèn)識(shí)并建立合理的診療規(guī)范迫在眉睫。

1 概述

CTD-ILD是一組異質(zhì)性較高的疾病，在不同類型CTD以及疾病不同階段，CTD-ILD表現(xiàn)多不一致。目前CTD-ILD分類仍按照特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)的分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。主要類型包括非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecifc interstitial pneumonia, NSIP)、尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)型肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia, LIP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(desquamative interstitial pneumonia, DIP)、彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage, DAD)和機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia, OP)等。文獻(xiàn)報(bào)道，不同CTD出現(xiàn)ILD的臨床病理分型不同。如UIP易繼發(fā)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)，少見于系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis， SSc)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus， SLE)、多肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis， PM/DM)；NSIP易繼發(fā)于SSc、RA、SLE、PM/DM、干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome, SS)；OP易繼發(fā)于PM/DM、RA，少見于SLE、SSc、SS；LIP易繼發(fā)于SS，少見于RA、SSc、PM/DM、SLE；DAD易繼發(fā)于RA、PM/DM、SLE；DIP較少見于CTD-ILD[2]。值得注意的是，某些CTD患者可同時(shí)出現(xiàn)兩種或兩種以上病理類型的ILD，這也是CTD-ILD的重要特點(diǎn)。

ILD是CTD較常見的肺部受累表現(xiàn)，國(guó)外報(bào)道約70%的SSc、10%～47%的RA和6%～24%的SLE患者可發(fā)生肺間質(zhì)纖維化。我國(guó)整體CTD繼發(fā)ILD的發(fā)病率目前尚不清楚。北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)1990至1997年842例住院CTD患者進(jìn)行的回顧性分析顯示：49.4%的SSc患者繼發(fā)ILD，其中12.5%死于ILD；28.7%的PM/DM患者繼發(fā)ILD，其中31.9%死亡；RA、SS、混合性CTD和SLE患者繼發(fā)ILD的發(fā)生率分別為22.5%、15.5%、14.5%和3.2%[3]。由此可以看出，ILD是CTD的重要合并癥和死亡原因。

2 發(fā)病機(jī)制

關(guān)鍵細(xì)胞相互作用可決定CTD-ILD的發(fā)生發(fā)展。CTD-ILD發(fā)病早期重要事件之一是炎癥，肺間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡上皮損傷及其損傷的嚴(yán)重程度是決定ILD進(jìn)展的主要因素。炎癥和肺泡上皮損傷通過多種信號(hào)通路(包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β依賴性通路等)導(dǎo)致肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞活化，活化的肺成纖維細(xì)胞通過一系列作用形成肺內(nèi)促纖維化微環(huán)境，最終導(dǎo)致纖維化發(fā)生。感染、化學(xué)刺激或肺內(nèi)炎性環(huán)境均可導(dǎo)致肺上皮損傷，在肺間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[2]。因此臨床上指導(dǎo)CTD-ILD患者戒煙、遠(yuǎn)離化學(xué)污染物等刺激性環(huán)境，有助于降低疾病加重或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3 常見類型

目前認(rèn)為，CTD-ILD病因主要與CTD相關(guān)，即根據(jù)不同CTD可分為不同CTD-ILD亞型。其中SSc與ILD最相關(guān)，RA-ILD、PM/DM-ILD較為常見[2]。臨床應(yīng)警惕SSc、RA、PM/DM患者發(fā)生亞臨床癥狀的ILD，以盡早識(shí)別ILD疾病。

3.1 系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺疾病

SSc是可導(dǎo)致所有器官纖維化的自身免疫性疾病，77%的SSc-ILD患者具有NSIP的組織學(xué)模式，其余為UIP模式[2，4]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，49.4%的SSc患者繼發(fā)ILD，其中12.5%死于ILD[3]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，約40%的SSc患者存在一定程度ILD；1/3的SSc-ILD患者以及15%的SSc患者肺部受累且疾病易緩慢進(jìn)展為對(duì)皮質(zhì)類固醇耐藥的呼吸衰竭[5]。肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化是導(dǎo)致SSc患者死亡的兩個(gè)主要原因[6]。因此對(duì)肺部臨床表現(xiàn)明顯的SSc-ILD患者，臨床醫(yī)師更要提高警惕，在疾病早期或SSc一經(jīng)確診，即應(yīng)密切關(guān)注患者肺部影像學(xué)及肺功能情況，若發(fā)現(xiàn)相關(guān)異常表現(xiàn)應(yīng)施加臨床干預(yù)，以延緩ILD進(jìn)展。

3.2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病

RA患者呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是僅次于心血管并發(fā)癥的第2大死因，RA患者的ILD風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，診斷 RA時(shí)年齡較大、男性、高效價(jià)類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸多肽陽(yáng)性往往預(yù)后不佳。RA-ILD患者的中位生存期為3年，5年生存率為38.8%，RA-ILD最常見類型為UIP和NSIP[2,7]。NSIP 5年生存率優(yōu)于UIP(94%比36%)[8]。RA患者中ILD臨床表現(xiàn)明顯的患病率約為10%，另有33%未確診患者的肺間質(zhì)異常可通過高分辨CT檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。RA-ILD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)ILD的RA患者的3倍。臨床上評(píng)估RA-ILD主要依據(jù)肺功能檢查，而紅細(xì)胞沉降率和C-反應(yīng)蛋白更多用于評(píng)估關(guān)節(jié)炎活動(dòng)或感染。值得注意的是，抗風(fēng)濕病藥物可導(dǎo)致RA-ILD發(fā)生，是引起ILD發(fā)生(226例中約10.6%)或加重現(xiàn)有CTD的原因之一。因此臨床上對(duì)RA患者應(yīng)在評(píng)估肺部情況后合理選擇抗風(fēng)濕病藥物，并警惕RA-ILD的發(fā)生。

3.3 多肌炎/皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病

PM/DM是以不同程度的肌肉炎癥為特征的疾病，常合并ILD。胸部高分辨CT顯示，約75%的PM/DM患者存在ILD[9]。PM/DM-ILD通常和抗Jo- 1抗體強(qiáng)相關(guān)。其組織學(xué)類型多為NSIP和OP。PM/DM患者可首發(fā)表現(xiàn)為急性和/或暴發(fā)性ILD，其由廣泛的NSIP和/或OP的肺損傷模式組成，5年生存率與特發(fā)性NSIP相當(dāng)，約為60%[10]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，28.7%的PM/DM患者繼發(fā)ILD，其中31.9%死亡[3]。臨床上對(duì)于PM、DM或PM/DM患者應(yīng)關(guān)注肺部高分辨CT情況。

3.4 干燥綜合征相關(guān)間質(zhì)性肺疾病

SS肺部受累較為常見，在高達(dá)75%的SS患者中可見亞臨床肺部受累，包括氣道疾病和/或ILD[11]?；顧z證明， SS常見的肺損傷組織學(xué)類型包括NSIP、LIP、UIP和OP等。SS-ILD中NSIP似乎更為常見，約61%的患者為該組織學(xué)類型。SS-ILD生存率數(shù)據(jù)較少，5年估計(jì)生存率為84%[12]。國(guó)內(nèi)SS-ILD發(fā)生率為15.5%[3]。SS主要為外分泌腺受累，表現(xiàn)為口干眼干，一般若無(wú)器官系統(tǒng)受累很難引起患者就診，故對(duì)于SS患者應(yīng)關(guān)注其肺部情況。

3.5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)間質(zhì)性肺疾病

SLE不同于其他CTD，ILD表現(xiàn)明顯的SLE病例并不常見，其亞臨床疾病發(fā)病率報(bào)道差異較大。一項(xiàng)納入626例SLE患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，SLE疾病持續(xù)平均時(shí)間5.3年后，僅有4%的患者出現(xiàn)了ILD臨床表現(xiàn)或X線發(fā)現(xiàn)肺部病變證據(jù)[13]；但另一項(xiàng)研究表明，高達(dá)1/3的SLE患者胸部高分辨CT提示ILD，且組織學(xué)表現(xiàn)以NSIP為主[14]，UIP、DAD少見[2]。對(duì)于SLE患者，臨床醫(yī)生可能會(huì)更關(guān)注其血液系統(tǒng)和腎臟功能，而忽視肺部并發(fā)癥。

4 治療

針對(duì)臨床癥狀明顯和/或進(jìn)展較為緩慢的CTD-ILD患者，經(jīng)驗(yàn)性治療藥物包括皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil， MMF)、硫唑嘌呤、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、甲氨蝶呤、利妥昔單抗、靜脈注射免疫球蛋白、吡非尼酮和尼達(dá)尼布等[15]。英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)已將MMF納入治療SSc-ILD疾病指南[16]，但目前尚無(wú)可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指導(dǎo)藥物臨床治療。對(duì)難治性PM/DM-ILD病例靜脈注射免疫球蛋白或利妥昔單抗治療可能有效[17- 18]。根據(jù)治療經(jīng)驗(yàn)，若CTD-ILD患者胸部高分辨CT存在滲出性影像學(xué)表現(xiàn)，初期常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療后部分病情可逆轉(zhuǎn)，后續(xù)可根據(jù)患者具體情況酌情改為口服環(huán)磷酰胺，但因環(huán)磷酰胺具有骨髓抑制、膀胱毒性、增加惡性腫瘤及機(jī)會(huì)致病菌感染風(fēng)險(xiǎn)、引起女性閉經(jīng)等不良作用，治療一段時(shí)間后可應(yīng)用其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤等代替。

5 小結(jié)和展望

目前關(guān)于CTD-ILD診斷和分類依然存在諸多問題，如患者是否應(yīng)按照ILD類型或CTD類型分類，特發(fā)性ILD患者哪些自身免疫方面的表現(xiàn)可認(rèn)為是CTD-ILD，以及這種分類是否對(duì)臨床治療有重要意義等[19]。

ILD是CTD常見且潛在的嚴(yán)重臨床相關(guān)疾病，常與CTD患者發(fā)病率和死亡率相關(guān)。由于CTD的異質(zhì)性，CTD和ILD的頻譜交集十分復(fù)雜。不同類型的CTD以及不同疾病階段均會(huì)影響CTD預(yù)后。早期針對(duì)CTD-ILD進(jìn)行有效治療可逆轉(zhuǎn)ILD。CTD患者出現(xiàn)呼吸衰竭的原因眾多，感染是最常見的原因。但同時(shí)還需考慮呼吸衰竭的其他潛在病因，包括CTD相關(guān)ILD等。當(dāng)CTD患者發(fā)生新的或加重的ILD時(shí)，需進(jìn)行全面和多學(xué)科評(píng)估，且應(yīng)通過確定潛在的病因?qū)W來(lái)指導(dǎo)臨床。

目前尚無(wú)CTD-ILD較為完善的臨床管理指導(dǎo)策略。臨床實(shí)踐中應(yīng)更加關(guān)注那些肺部表現(xiàn)不明顯的CTD患者，以便盡早識(shí)別CTD-ILD，給予適當(dāng)治療，延緩疾病進(jìn)展。近年來(lái)，關(guān)于CTD-ILD血清學(xué)自身抗體及肺泡灌洗液相關(guān)肺源性標(biāo)志物的研究證據(jù)表明，一些抗體和CTD-ILD密切相關(guān)，如RA中的環(huán)瓜氨酸肽抗體、PM/DM中的抗合成酶抗體與CTD-ILD正相關(guān)；涎液化糖鏈抗原- 6、 肺表面活性物質(zhì)-D(surfactant protein-D, SP-D)、SP-A、血清幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1以及趨化因子配體18等[20]高水平的肺源性血清標(biāo)志物或肺泡灌洗液中生物標(biāo)志物亦可提示肺功能受損、肺纖維化進(jìn)展?fàn)顩r；國(guó)內(nèi)有學(xué)者探索抗PUF60抗體在各CTD中的臨床意義[21]，上述標(biāo)志物的研究有望為臨床診斷治療帶來(lái)新的曙光。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American Thoracic Society/ European Respiratory Society statement: update on the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias [J]. Am J Respir Crit Care Med，2013，188：733- 748.

[2] Wells AU，Denton CP. Interstitial lung disease in connective tissue disease-mechanisms and management [J]. Nat Rev Rheumatol，2014，10：728- 739.

[3] 張奉春. 彌漫性結(jié)締組織病的肺間質(zhì)病變 [J]. 中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2008，2：171- 172.

[4] Bouros D，Wells AU，Nicholson AG，et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome [J]. Am J Respir Crit Care Med，2002，165：1581- 1586.

[5] Ueda T，Sakagami T，Kikuchi T，et al. Mycophenolate mofetil as a therapeutic agent for interstitial lung diseases in systemic sclerosis [J]. Respir Investig，2018，56：14- 20.

[6] Karampitsakos T，Tzouvelekis A， Chrysikos S，et al. Pulmonary hypertension in patients with interstitial lung disease [J]. Pulm Pharmacol Ther，2018，pii:S1094-5539(17)30242- 0.

[7] Koduri G, Norton S, Young A, et al. Interstitial lung disease has a poor prognosis in rheumatoid arthritis results from an inception cohort[J]. Rheumatology (Oxford)，2010，49:1483- 1489.

[8] Tsuchiya Y，Takayanagi N，Sugiura H，et al. Lung diseases directly associated with rheumatoid arthritis and their relation to outcome [J]. Eur Respir J，2011，37：1411- 1417.

[9] Fathi M，Dastmalchi M，Rasmussen E，et al. Interstitial lung disease，a common manifestation of newly diagnosed polymyositis and dermatomyositis [J]. Ann Rheum Dis，2004，63：297- 301.

[10] Douglas WW，Tazelaar HD，Hartman TE，et al. Polymyo-sitis-dermatomyositis-associated interstitial lung disease [J]. Am J Respir Crit Care Med，2001，164：1182- 1185.

[11] Parambil JG，Myers JL，Lindell RM，et al. Interstitial lung disease in primary Sj?gren syndrome [J]. Chest，2006， 130：1489- 1495.

[12] Ito I，Nagai S，Kitaichi M，et al. Pulmonary manifestations of primary Sj?gren’s syndrome：a clinical，radiologic，and pathologic study [J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，171：632- 638.

[13] Bertoli AM，Vila LM，Apte M，et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US Cohort LUMINA XLVIII：factors predictive of pulmonary damage [J]. Lupus，2007，16：410- 417.

[14] Swigris JJ, Fischer A, Gillis J, et al. Pulmonary and thrombotic manifestations of systemic lupus erythematosus [J]. Chest，2008，133：271- 280.

[15] Lee JS, Fischer A. Current and emerging treatment options for interstitial lung disease in patients with rheumatic disease [J]. Expert Rev Clin Immunol，2016，12：509- 520.

[16] Denton CP, Hughes M, Gak N, et al. BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis [J]. Rheumatology，2016，55:1906- 1910.

[17] Suzuki Y，Hayakawa H，Miwa S，et al. Intravenous immunoglobulin therapy for refractory interstitial lung disease associated with polymyositis/dermatomyositis [J]. Lung，2009，187：201- 206.

[18] Ball EM，Savage EM，Pendleton A. Refractory anti-synthetase syndrome treated with rituximab [J]. Rheumatology (Oxford)，2010，49：1013.

[19] Fischer A，du Bois R. Interstitial lung disease in connective tissue disorders [J]. Lancet，2012，380：689- 698.

[20] Bonella F, Costabel U. Biomarkers in connective tissue disease associated interstitial lung disease [J]. Semin Respir Crit Care Med，2014，35：181- 200.

[21] 張亞妹,彭清林,盧昕，等. 抗PUF60抗體在中國(guó)特發(fā)性炎性肌病患者中的分布及臨床意義[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2017，4：244- 250.