王飛飛，屠振華（.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，重癥監(jiān)護(hù)室，浙江 杭州30003； 2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，人體器官捐獻(xiàn)與移植協(xié)調(diào)辦公室，浙江杭州 30003；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，肝膽胰外科肝移植中心，浙江杭州 30003

器官移植是目前治療終末期器官疾病的首選方法［1］。隨著外科技術(shù)的發(fā)展、免疫抑制劑的應(yīng)用及感染預(yù)防手段的進(jìn)步，器官移植后的并發(fā)癥及病死率明顯降低。同時(shí)，器官的供需矛盾日益突出，采用具有潛在感染風(fēng)險(xiǎn)的供者成為擴(kuò)大器官來(lái)源的方式，而由于多種原因某些供者感染直到移植后受者發(fā)病才被回溯到［2］。供者來(lái)源的感染（donor derived infection，DDI）作為一種少見(jiàn)并發(fā)癥日益引起從業(yè)者的關(guān)注，一旦發(fā)生，其預(yù)后往往欠佳［3］。現(xiàn)就供者來(lái)源的感染綜述如下。

1 定義及流行病學(xué)

通常供者來(lái)源的感染可簡(jiǎn)單分為預(yù)期DDI及非預(yù)期DDI［4］。預(yù)期DDI的發(fā)生包括以下必要條件：常規(guī)篩查可檢測(cè)到供者病原體，且該類(lèi)病原體傳播的風(fēng)險(xiǎn)可評(píng)估，有相應(yīng)的預(yù)防治療手段降低或消除風(fēng)險(xiǎn)。如巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV)及乙型病毒性肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）等潛在的或慢性感染。非預(yù)期DDI的發(fā)生包括以下條件：常規(guī)篩查不能檢測(cè)到病原體或檢測(cè)到的病原體信息捐獻(xiàn)前不可用，缺乏常規(guī)的藥物預(yù)防治療。非預(yù)期DDI病原體多樣，包括病毒、細(xì)菌、真菌及寄生蟲(chóng)等，甚至預(yù)期DDI的常見(jiàn)病原體在特定條件下亦可發(fā)生非預(yù)期DDI。根據(jù)國(guó)際定義，我們可以把非預(yù)期的感染根據(jù)對(duì)回溯判定的可能性大小進(jìn)一步分為證實(shí)的、很可能的、可能的、不大可能的、排除的及不可評(píng)估的幾類(lèi)［5］。

目前有幾個(gè)系統(tǒng)可以評(píng)估供者來(lái)源感染性疾病傳播的流行病學(xué)特征，如法國(guó)的Agence de la Biome'decine，美國(guó)器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network， OPTN ） 下 的疾病傳播咨詢(xún)委員會(huì)、意大利DRIN系統(tǒng)、西班牙的跟蹤疾病傳播研究設(shè)施（RESITRA）［6］。基于OPTN 2008-2012年的數(shù)據(jù)，潛在供者來(lái)源疾病（包括腫瘤及感染）傳播相關(guān)的供者約占所有供體的1.1%，證實(shí)很可能與供者來(lái)源疾病傳播相關(guān)的供者占所有供者的0.2%，與之相對(duì)，證實(shí)很可能與供者來(lái)源疾病傳播相關(guān)的受者占所有受者的0.13%［7］。國(guó)內(nèi)欠缺DDI流行病學(xué)資料。國(guó)內(nèi)一中心報(bào)道了肝移植術(shù)后證實(shí)的供者（心臟死亡）來(lái)源的細(xì)菌感染，受者 DDI的發(fā)生率為 4.5%（3/67）［8］，同一中心報(bào)道了腎移植術(shù)后證實(shí)的供者（心臟死亡）來(lái)源的細(xì)菌及真菌感染，其受者DDI的發(fā)生率為4.5%（7/154）［9］，這兩篇報(bào)道都指出供者來(lái)源的感染有著更高的移植器官失功率及病死率。

2 供者來(lái)源的細(xì)菌感染

一般認(rèn)為，通過(guò)圍術(shù)期抗菌藥物預(yù)防，大部分細(xì)菌感染可以通過(guò)圍術(shù)期抗菌藥物預(yù)防治療避免供者來(lái)源的細(xì)菌感染發(fā)生。然而，有文獻(xiàn)報(bào)道在肝移植中，即使圍術(shù)期實(shí)施了合適的抗菌藥物預(yù)防治療方案，供者來(lái)源的細(xì)菌感染也可能發(fā)生［10］。常規(guī)抗菌藥物抗細(xì)菌治療方案不能清除供者多重耐藥菌的感染。多重耐藥菌引起的DDI，包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌、耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌及其他腸桿菌，及耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌等，其病死率可達(dá)33%［11］。多重耐藥菌DDI的高危因素包括：手術(shù)史，尤其是開(kāi)腹手術(shù)史，機(jī)械通氣，重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）治療時(shí)間，廣譜抗菌藥物使用史，血管活性藥物支持，心肺復(fù)蘇史等［4，11］。對(duì)多重耐藥細(xì)菌DDI的評(píng)估和降低風(fēng)險(xiǎn)措施報(bào)道較少。以色列移植中心等機(jī)構(gòu)關(guān)于多重耐藥細(xì)菌DDI提出了一些專(zhuān)家意見(jiàn)，如多重耐藥菌的供者篩查，已知多重耐藥菌定植或感染的供者移植器官的選擇，多重耐藥菌預(yù)防性抗菌藥物使用等［12］。Mularoni等［13］對(duì)耐碳青霉烯革蘭陰性菌定植及感染供者的器官移植受者預(yù)后的研究中指出，高危組（供者菌血癥或捐獻(xiàn)器官細(xì)菌感染或定植）中DDI的發(fā)生率為28.6%（4/14），而低危組（非捐獻(xiàn)器官的定植）則未發(fā)生DDI，同時(shí)做了高危組內(nèi)DDI發(fā)生病例與其他病例的對(duì)比，良好溝通導(dǎo)致的積極有效的受者治療（7天以上的早期合適的抗菌藥物治療）是避免DDI發(fā)生的關(guān)鍵。對(duì)于證實(shí)的多重耐藥菌DDI治療與其他來(lái)源的移植后多重耐藥感染類(lèi)似，包括隔離、病原體分析、環(huán)境清理及合理的抗菌藥物使用等［14］，積極有效的治療和管理可能獲得較好的預(yù)后［15-16］?？傊_(kāi)放和快速的機(jī)構(gòu)和部門(mén)間溝通、根據(jù)藥敏試驗(yàn)的預(yù)防性抗菌藥物和細(xì)致的感染控制措施是移植后減少供者來(lái)源細(xì)菌感染危害的合理措施。

結(jié)核分枝桿菌是一類(lèi)特殊細(xì)菌。免疫抑制是結(jié)核分枝桿菌感染發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的高危因素，因此，移植病人有較高的結(jié)核病發(fā)病率［17］。移植患者結(jié)核病病因包括3個(gè)方面：潛在的結(jié)核復(fù)發(fā)、供者來(lái)源及非供者來(lái)源的外源獲得。供者來(lái)源的結(jié)核感染在肺移植患者中最多見(jiàn)，也有肝移植及腎移植供者來(lái)源的結(jié)核感染的報(bào)道［18］。移植前后仔細(xì)篩查及針對(duì)性治療可以明顯減輕及降低供者來(lái)源的結(jié)核感染引起的顯著并發(fā)癥及病死率，為此Morris等［19］制訂了詳細(xì)的篩查策略、風(fēng)險(xiǎn)分層及針對(duì)性治療方案。此外2016年國(guó)內(nèi)也制定了中國(guó)器官移植術(shù)后結(jié)核病臨床診療指南。

3 供者來(lái)源的病毒感染

目前認(rèn)為，HBV檢測(cè)陽(yáng)性供者可以相對(duì)安全的作為器官來(lái)源。Huprikar 等［20］制訂了HBV陽(yáng)性供者的器官移植后受者的管理指南，其中根據(jù)供者的病毒免疫及感染狀態(tài)不同、受者的預(yù)防接種狀態(tài)及捐獻(xiàn)器官不同，制定了不同的策略，體現(xiàn)了HBV嗜肝特性、免疫接種及抗乙型肝炎病毒治療重要性。

新型治療藥物的出現(xiàn)及新核酸檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用為丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）供者開(kāi)創(chuàng)了新局面。Theodoropoulos等［21］報(bào)道了12周的索菲布韋聯(lián)合西咪匹韋方案成功治療了肺移植術(shù)后供者來(lái)源的HCV感染。有研究表明，血清學(xué)陽(yáng)性/核酸陰性（非病毒血癥）的HCV供者用于非丙型肝炎受者的肝或腎移植是相對(duì)安全的［22-23］。2017年，美國(guó)移植學(xué)會(huì)進(jìn)一步提出HCV病毒血癥供者用于非丙型肝炎受者移植的可能［24］。需要注意的是，即使HCV核酸篩查陰性（非病毒血癥），由于病毒隱蔽期的存在及檢驗(yàn)本身極低的假陰性可能，可能導(dǎo)致供者來(lái)源的HCV感染［25］。

大部分國(guó)家由于擔(dān)心供者來(lái)源人類(lèi)免疫缺陷性病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染的發(fā)生，將HIV陽(yáng)性患者排除出潛在器官捐獻(xiàn)者范疇。目前研究表明HIV陽(yáng)性潛在供者可以向HIV陽(yáng)性受者安全地移植肝臟和腎臟［26-27］。應(yīng)注意相對(duì)罕見(jiàn)，通常不做常規(guī)篩查，一旦發(fā)生DDI，預(yù)后極差的病毒。如狂犬病毒、西尼羅病毒、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒等與動(dòng)物相關(guān)，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或腦炎的病毒［28］。此外，與地域相關(guān)，隨著人類(lèi)遷徙及交流增多，可能在非流行區(qū)域出現(xiàn)相關(guān)DDI的病毒，如登革熱病毒和寨卡病毒等［29-30］。

4 供者來(lái)源的真菌感染

供者來(lái)源的真菌感染發(fā)病率是相對(duì)較低的［7］，但其常常引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如真菌性動(dòng)脈炎、霉菌性微動(dòng)脈瘤、真菌性吻合口感染、真菌球、移植部位膿腫，甚至粗球孢子菌性心內(nèi)膜炎［31-32］。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)報(bào)道，12例供者來(lái)源的真菌感染的受者中4例死亡（其中2例帶移植腎功能死亡），3例移植腎切除后進(jìn)行了人工血管搭橋術(shù)，除帶移植腎功能死亡的受者外其余受者均切除了移植腎恢復(fù)血液透析［33］。移植前未發(fā)現(xiàn)真菌感染的供者及器官保存液污染是受者真菌感染常見(jiàn)的兩種來(lái)源。2012年，美國(guó)移植協(xié)會(huì)發(fā)布了關(guān)于供者來(lái)源真菌感染的指南，指南中涉及供者和受者的評(píng)估、預(yù)防、診斷及治療等內(nèi)容［31］。

5 供者來(lái)源的寄生蟲(chóng)及支原體感染

報(bào)道的供者來(lái)源的寄生蟲(chóng)感染的病原體有克氏錐蟲(chóng)、類(lèi)圓線蟲(chóng)及狒狒巴拉姆希阿米巴。Chagas病是由克氏錐蟲(chóng)病感染引起的拉丁美洲許多地區(qū)流行的寄生蟲(chóng)病，可表現(xiàn)為嚴(yán)重的消化道及心臟疾病。有限的報(bào)道顯示供者來(lái)源的克氏錐蟲(chóng)感染有器官選擇性，可發(fā)生在肝或腎移植術(shù)后，近期Corey等［34］報(bào)道了肺移植術(shù)后的供者來(lái)源的克氏錐蟲(chóng)感染。類(lèi)圓線蟲(chóng)是亞熱帶及熱帶地區(qū)常見(jiàn)的腸道寄生蟲(chóng)。供者來(lái)源的類(lèi)圓線蟲(chóng)感染是免疫抑制或缺陷患者的少見(jiàn)原因，其嚴(yán)重可致全身播散性感染引起多器官功能衰竭及死亡［35］。狒狒巴拉姆希阿米巴是世界范圍內(nèi)的均有發(fā)現(xiàn)的寄生蟲(chóng)，其可造成阿米巴肉芽腫性腦炎而致死。目前報(bào)道供者來(lái)源的狒狒巴拉姆希阿米巴感染病例潛伏期在17～24天，且致死率高［36］。其他相對(duì)少見(jiàn)供者來(lái)源的感染報(bào)道還有肺移植術(shù)后的支原體感染［37-38］。

6 供者來(lái)源感染的原因及可供解決的策略

完全祛除供者來(lái)源感染的風(fēng)險(xiǎn)是不可能的，通過(guò)分析供者來(lái)源感染的原因，采用相應(yīng)的措施可降低供者來(lái)源感染的風(fēng)險(xiǎn)。

6.1 充分了解供者的病史及社會(huì)史：供者，尤其是死亡供者的病史及社會(huì)史很多都是間接的，多由朋友、家屬甚至工友在疾病突發(fā)這一敏感時(shí)期提供，因此是不完全的，甚至是錯(cuò)誤的。器官捐獻(xiàn)組織成員對(duì)死亡供者的既往史及本次住院的診治過(guò)程資料要盡可能地收集完整。近期傳染性疾病流行地區(qū)居住或旅行、冶游史、血制品接觸史、廣譜抗菌藥物暴露史、培養(yǎng)結(jié)果及結(jié)核等既往病史等重要提示遺漏可能造成供者來(lái)源的感染的發(fā)生。2013年，美國(guó)公共健康服務(wù)指南根據(jù)供者行為、既往史及社會(huì)史制訂了高風(fēng)險(xiǎn)感染器官供者的標(biāo)準(zhǔn)，用于減少HIV、HBV及HCV等供者來(lái)源的傳播［39］。

6.2 仔細(xì)的醫(yī)學(xué)評(píng)估供者及供器官：仔細(xì)的醫(yī)學(xué)評(píng)估包括器官捐獻(xiàn)組織評(píng)估及器官獲取手術(shù)重評(píng)估。體檢應(yīng)著重查看感染體征，包括膿腫、潰瘍、生殖器或肛門(mén)外傷和淋巴結(jié)腫大等，除此之外，還要明確最近是否有吸毒情況。體檢也應(yīng)該評(píng)估其他潛在疾病的體征，如肝硬化、其他感染或惡性腫瘤的表現(xiàn)。移植外科醫(yī)師應(yīng)該確保沒(méi)有腸內(nèi)容物溢出、沒(méi)有明顯的膿液或感染的器官、血管，包括淋巴結(jié)腫大［28］。

6.3 充分的供者篩查：常規(guī)篩查的基礎(chǔ)上，需結(jié)合本地區(qū)或供者來(lái)源地區(qū)流行病學(xué)信息。血清學(xué)及核酸相關(guān)檢查，由于病原體（主要是病毒）暴露到核酸及血清學(xué)抗體檢測(cè)陽(yáng)性有一定的隱蔽期和空窗期，早期實(shí)驗(yàn)室檢查可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。此外，檢查手段本身的敏感性及特異性存在差異，不同的實(shí)驗(yàn)室甚至不同的檢驗(yàn)人員，特殊的臨床情況下如血液稀釋等可致出現(xiàn)假陰性及假陽(yáng)性的結(jié)果，為器官捐獻(xiàn)帶來(lái)困擾［4］。由于器官捐獻(xiàn)流程到器官獲取的時(shí)間相對(duì)較短，某些篩查的結(jié)果到器官捐獻(xiàn)后才能獲取。因此，提升篩查手段的覆蓋面、效能及時(shí)效是減少供者來(lái)源感染的可能手段。此外，對(duì)供者尤其死亡供者的致病原因的再篩查可能降低供者來(lái)源感染的發(fā)生，因?yàn)槟承┨厥馍窠?jīng)系統(tǒng)感染可以腦卒中等神經(jīng)急癥入院治療。

6.4 加強(qiáng)機(jī)構(gòu)內(nèi)及機(jī)構(gòu)間的信息分享及溝通：器官捐獻(xiàn)是一個(gè)系統(tǒng)工程，涉及捐獻(xiàn)、獲取、篩查、分配及診療等多個(gè)環(huán)節(jié)。以器官捐獻(xiàn)組織為中心加強(qiáng)信息分享及溝通是一個(gè)在整體層面上降低供者來(lái)源感染的方法［40］。

綜上所述，供者來(lái)源的感染是實(shí)體器官移植的少見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥。經(jīng)過(guò)努力，HBV、HCV及HIV等供者來(lái)源的感染得以充分研究，避免了器官供需矛盾的劇烈情況下的器官棄用。更多努力需要放在供者來(lái)源感染的流行病學(xué)調(diào)查，評(píng)估篩查流程完善及信息分享和溝通上，盡量減少供者來(lái)源感染的同時(shí)，減少可用器官的棄用。