馮豪，朱蘭，賈金東，王心強(qiáng)，徐晶，蔣繼貧，林正斌，明長(zhǎng)生，曾凡軍，張偉杰，陳知水，陳剛（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所，衛(wèi)生部/教育部器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北，武漢 430030）

公民逝世后器官捐獻(xiàn)（donation after citizen's death， DCD）供者來(lái)源的感染病原體包括細(xì)菌、真菌、分枝桿菌、病毒和寄生蟲等，其中以真菌和細(xì)菌最為常見［1］。在真菌感染中，念珠菌和曲霉菌屬是侵襲性真菌感染的常見原因［2］。本文回顧性分析了2015年1月- 2016年12月8例DCD供腎保存液培養(yǎng)為白色念珠菌的腎移植受者的臨床轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 受者一般資料：8例受者中，男性7例，女性1例，年齡為29～58歲。8例受者均為首次腎移植，術(shù)前群體反應(yīng)性抗體、淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗(yàn)均為陰性。免疫抑制方案：4例患者給予兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白免疫誘導(dǎo)，3例患者給予巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)，1例患者予以兔抗人T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白誘導(dǎo)治療。8例均于術(shù)中及術(shù)后第1天、第2天分別予以甲潑尼龍500 mg沖擊治療，其后改為口服甲潑尼龍（初始劑量50 mg/d，5例隔日遞減10 mg，3例每日遞減10 mg，至10 mg/d維持），維持期7例采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制方案，1例采用環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制方案，之后根據(jù)藥物濃度調(diào)整他克莫司或環(huán)孢素劑量。8例供腎在修整手術(shù)時(shí)常規(guī)送檢器官保存液的細(xì)菌+真菌培養(yǎng)，均于移植術(shù)后3～5天回報(bào)為白色念珠菌陽(yáng)性。

1.2 供者一般資料：8例受者的腎臟移植物來(lái)自于5例供者 （男性4例，女性1例，年齡為23～54歲），符合中國(guó)一類捐獻(xiàn)1例，中國(guó)二類捐獻(xiàn)3例，中國(guó)三類捐獻(xiàn)1例。供者死因：腦外傷2例，腦出血2例，肺部感染所致呼吸循環(huán)衰竭1例。所有器官捐獻(xiàn)均嚴(yán)格依據(jù)《中國(guó)心臟死亡器官捐獻(xiàn)指南（第二版）》流程操作，器官獲取均在醫(yī)院手術(shù)室進(jìn)行，嚴(yán)格無(wú)菌操作，采用經(jīng)腹主動(dòng)脈和門靜脈聯(lián)合灌注HTK保存液、UW保存液及多器官聯(lián)合切取術(shù)式獲取供肝和供腎，離體后供肝、左腎和右腎分別浸入HTK保存液于三層無(wú)菌袋中，0～4℃低溫保存轉(zhuǎn)運(yùn)。

2 結(jié) 果

2.1 移植腎動(dòng)脈因感染破裂而切除移植腎2例：最早的病例1在移植后未預(yù)防性使用抗真菌藥物，移植腎功能和一般狀況恢復(fù)良好，無(wú)畏寒、發(fā)熱、血象顯著增高等感染表現(xiàn)。術(shù)后第14天突發(fā)移植腎區(qū)明顯隆起、脹痛，伴面色蒼白、出汗、血壓下降，血紅蛋白下降至55 g/L，急診床邊彩超提示移植腎后方一范圍約15 cm×7 cm的血腫可能，立即行移植腎探查術(shù)。術(shù)中見腎動(dòng)脈與髂內(nèi)動(dòng)脈吻合口附近的供腎動(dòng)脈有一處腐蝕破口活動(dòng)性出血，移植腎靜脈吻合口和移植腎表面無(wú)出血，遂被迫行移植腎切除。送檢的腎動(dòng)脈不健康組織行涂片即可見大量菌絲和孢子，培養(yǎng)證實(shí)為白色念珠菌。同時(shí)受者血培養(yǎng)也出現(xiàn)白色念珠菌。在移植腎切除后停用所有免疫抑制劑，并給予足量米卡芬凈，150 mg/d，每天1次靜脈滴注。髂窩傷口引流培養(yǎng)在治療13天后轉(zhuǎn)陰，血培養(yǎng)在治療17天后轉(zhuǎn)陰。因而停用米卡芬凈，序貫口服氟康唑，每次50 mg，每天2次，連續(xù)服用2周。此外，為防止髂內(nèi)動(dòng)脈殘端出血，在移植腎切除術(shù)后第9天行髂外動(dòng)脈內(nèi)帶膜支架植入術(shù)。經(jīng)上述治療后，患者病情逐漸穩(wěn)定而出院，維持血液透析至今。病例2為其對(duì)側(cè)腎受者，在移植后即接受米卡芬凈（150 mg/d）治療10天，移植腎功能恢復(fù)順利而在術(shù)后2周出院。但在移植后3周時(shí)，該受者突發(fā)移植腎區(qū)疼痛，來(lái)院行彩超顯示移植腎周血腫，即刻聯(lián)系介入治療，在同側(cè)股動(dòng)脈置入帶膜支架以完全封閉髂外動(dòng)脈與移植腎動(dòng)脈的端側(cè)吻合口后探查移植腎。術(shù)中清理血凝塊后見動(dòng)脈吻合處有一小破口，周圍有較多膿性分泌物。留取腎周出血及膿性分泌物送檢培養(yǎng)，后續(xù)回報(bào)均為白色念珠菌。術(shù)后給予米卡芬凈（100 mg/d）抗真菌治療23天，聯(lián)合口服氟康唑（每次100 mg，每天2次）2周，髂窩傷口引流在術(shù)后2次培養(yǎng)提示為白色念珠菌后，在術(shù)后第19天轉(zhuǎn)為陰性而拔除引流管。血培養(yǎng)始終陰性。與病例1例相同，該例受者在移植腎切除后也停用了所有免疫抑制劑，接受規(guī)律血透治療至今。

2.2 足量足療程抗真菌治療成功控制感染6例：病例3和病例4來(lái)自同一供者。在保存液培養(yǎng)出白色念珠菌后，病例3接受米卡芬凈治療21天（150 mg/d 4天，100 mg/d 5天，50 mg/d 12天 ），病例4接受米卡芬凈治療23天（150 mg/d 17天，100 mg/d 6天），均未出現(xiàn)移植腎動(dòng)脈破裂出血，切口引流、血和尿培養(yǎng)均為陰性，移植腎功能均恢復(fù)順利出院。病例5和病例6亦來(lái)自同一供者，病例5移植腎功能恢復(fù)順利，接受米卡芬凈治療21天（150 mg/d 7天，100 mg/d 14天），切口引流、血和尿培養(yǎng)均為陰性，術(shù)后23天痊愈出院。病例6術(shù)后出現(xiàn)移植腎功能恢復(fù)延遲，抗真菌方案采用兩性霉素B脂質(zhì)體序貫伏立康唑共14天，除保存液培養(yǎng)為白色念珠菌外，其切口引流、血和尿培養(yǎng)均為陰性。但因其術(shù)后并發(fā)肺部感染、呼吸衰竭而自動(dòng)出院，痰培養(yǎng)為多重耐藥的肺炎克雷伯桿菌。

經(jīng)過(guò)前期經(jīng)驗(yàn)的積累，未等保存液培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)，病例7在移植后第1天即開始給予米卡芬凈（100 mg/d）預(yù)防性治療，3天后回報(bào)保存液培養(yǎng)有多種菌株混合生長(zhǎng)，包括念珠菌屬、鮑曼不動(dòng)桿菌、屎腸球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。針對(duì)性抗細(xì)菌治療的同時(shí)，立即將米卡芬凈加量至150 mg/d。在密切監(jiān)測(cè)切口引流和尿培養(yǎng)反復(fù)陰性1周后，將米卡芬凈減量至100 mg/d，共治療14天停用。該例受者術(shù)后并發(fā)移植物功能恢復(fù)延遲，經(jīng)血透5次后恢復(fù)尿量。其對(duì)側(cè)腎分配至外院移植，具體情況不詳。病例8同樣在移植后第1天即開始接受米卡芬凈（100 mg/d）預(yù)防性治療，第4天回報(bào)保存液培養(yǎng)為念珠菌屬和屎腸球菌。因?qū)?cè)腎的保存液培養(yǎng)為陰性，且該例受者的切口引流培養(yǎng)也始終陰性，未增加米卡芬凈劑量，用藥共14天后停用。受者移植腎功能恢復(fù)順利，留院觀察至移植后1個(gè)月均無(wú)不良事件后出院。

3 討 論

近幾年來(lái)，中國(guó)器官移植的供者來(lái)源已轉(zhuǎn)型為公民逝世后器官捐獻(xiàn)為主，供者來(lái)源的感染已經(jīng)成為日益突出的重要臨床問(wèn)題。除各種耐藥細(xì)菌感染外，真菌感染也不容忽視，如不加以有效干預(yù)，極易導(dǎo)致嚴(yán)重后果。據(jù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，在DCD供者來(lái)源的微生物培養(yǎng)（標(biāo)本取自血、灌洗液和動(dòng)脈組織）中，真菌檢出率占病原菌檢出率的12.0%，包括各種類型的念珠菌99.1%和隱球菌0.9%，其中白色念珠菌占念珠菌屬的58.9%［3］。由于腎移植受者術(shù)后早期使用大劑量強(qiáng)效免疫抑制藥物而致免疫力低下，供者來(lái)源的念珠菌移植進(jìn)入受者體內(nèi)后常導(dǎo)致嚴(yán)重后果，包括引起移植腎動(dòng)脈炎，可伴有或不伴有動(dòng)脈瘤形成，破裂出血后常需要急診行移植腎切除術(shù)，嚴(yán)重者可因失血性休克而導(dǎo)致受者死亡［4-5］。法國(guó)一項(xiàng)多中心研究報(bào)道顯示，在37家腎移植中心于1997年至2005年間所完成的18617例腎移植中，有18例受者感染了白色念珠菌，其中14例引起真菌性動(dòng)脈炎。這14例中的3例因移植腎動(dòng)脈破裂死亡，9例被迫行移植腎切除［6］。

移植腎保存液的微生物培養(yǎng)是一種有效監(jiān)測(cè)供者來(lái)源感染的手段，其培養(yǎng)陽(yáng)性有2種可能，一種可能是真正來(lái)源于供者體內(nèi)攜帶，另一種可能是在器官獲取過(guò)程中受到的污染，但無(wú)論是通過(guò)哪種方式傳播，都可能導(dǎo)致移植受者術(shù)后的嚴(yán)重感染，需要加以重視［7］。關(guān)于白色念珠菌感染引起的移植腎動(dòng)脈炎，Mai等［7］認(rèn)為，當(dāng)保存液培養(yǎng)出白色念珠菌后應(yīng)該強(qiáng)制行移植腎切除，但是，這一觀念可能導(dǎo)致大量移植腎預(yù)防性切除。與此觀點(diǎn)相反，Matignon等［4］報(bào)道了8例使用抗真菌治療痊愈的病例，他們認(rèn)為不應(yīng)該將移植腎切除納入臨床建議，而是要根據(jù)個(gè)案采取不同的治療措施。

我們?cè)缙诘?例因白色念珠菌感染而導(dǎo)致腎移植失敗的病例提示，如果保存液培養(yǎng)白色念珠菌陽(yáng)性而不采用針對(duì)性防治策略，或者是使用的療程不夠，都有可能因真菌感染所致的移植腎動(dòng)脈破裂出血而導(dǎo)致移植失敗?？紤]到供者來(lái)源真菌感染的嚴(yán)重性，在此之后，我們建立了系統(tǒng)的真菌感染預(yù)防及診療方案：對(duì)所有DCD腎移植受者于移植后即采用米卡芬凈（100 mg/d）預(yù)防治療，如隨后的保存液真菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，米卡芬凈使用1周即停用；如保存液白色念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性，則加大米卡芬凈用量至150 mg/d，同時(shí)定期行傷口引流液、血及尿的真菌培養(yǎng)，在培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰后米卡芬凈用量減至100 mg/d鞏固治療1周停藥，總療程一般需要3～4周。采用上述策略后，6例保存液培養(yǎng)為白色念珠菌陽(yáng)性的受者均未出現(xiàn)因真菌感染所導(dǎo)致的嚴(yán)重后果。

在抗白色念珠菌感染的用藥方面，我們所報(bào)道的8例中7例采用米卡芬凈為主的抗真菌治療，根據(jù)患者體重和患者病情調(diào)整用藥劑量，取得了較好的治療效果。其他文獻(xiàn)報(bào)道伏立康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈單用或者聯(lián)合使用也可用于腎移植術(shù)后抗白色念珠菌感染［4，6-7］。

總之，供者來(lái)源的白色念珠菌感染極易侵犯移植腎動(dòng)脈而導(dǎo)致血管破裂出血。常規(guī)行DCD供腎保存液微生物培養(yǎng)，根據(jù)陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行針對(duì)性抗真菌治療可有效防止真菌感染所致血管并發(fā)癥。由于真菌培養(yǎng)需要一定時(shí)間，在腎移植術(shù)后第1天即采用抗真菌預(yù)防方案，可增加真菌感染病人的治療成功率，并可能縮短治療的總療程。因此，我們建議將腎移植術(shù)后早期抗真菌治療方案作為DCD腎移植術(shù)后臨床常規(guī)預(yù)防策略，根據(jù)微生物培養(yǎng)的結(jié)果再?zèng)Q定劑量的調(diào)整及療程。