張麗虹 李曉紅 張喜晶 劉 紅 萬雪晶 姚旖旎

（黑龍江省大慶市人民醫(yī)院消化科，黑龍江 大慶 163316）

克羅恩病是一種原因不明的炎癥性腸道疾病。其發(fā)病可能與ATG16L1、TNFSF1基因的表達(dá)，抗生素、阿司匹林的應(yīng)用有關(guān)[1]。該病在西方國家屬于常見疾病，而在我國則并不常見，故克羅恩病的研究在我國起步較晚。近年來克羅恩病的發(fā)病明顯上升，而診斷、鑒別診斷、治療方案（特別對(duì)激素?zé)o效的患者），已經(jīng)成為消化科的難點(diǎn)[2]?？肆_恩病維持緩解期藥物使用不良反應(yīng)多、臨床復(fù)發(fā)率高。本研究早克羅恩病維持緩解期應(yīng)用甲氨蝶呤，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：研究時(shí)間為2013年5月至2015年10月。研究對(duì)象為于我院消化科確診的60例克羅恩病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。其中甲氨蝶呤組30例，包括男19例，女11例，平均年齡（34.6±10.5）歲，平均病程（5.2±2.7）年，平均體質(zhì)量（56.8±7.6）kg，分型中狹窄型7例、穿透型5例、非狹窄非穿透型18例，病變部位為上消化道2例、回腸17例、結(jié)腸1例、回結(jié)腸9例。硫唑嘌呤組30例，其中硫唑嘌呤組30例，包括男16例，女14例，平均年齡（33.7±11.4）歲，平均病程（5.8±3.2）年，平均體質(zhì)量（57.7±7.0）kg，分型中狹窄型6例、穿透型3例、非狹窄非穿透型21例，病變部位為上消化道1例、回腸16例、結(jié)腸1例、回結(jié)腸12例。兩組患者性別組成、年齡、病程、體質(zhì)量、病變類型和位置比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法：治療方案包括誘導(dǎo)緩解期和維持緩解期。誘導(dǎo)緩解方法包括手術(shù)、生物制劑和激素療法。甲氨蝶呤組在維持緩解期采用甲氨蝶呤治療。硫唑嘌呤組則才維持緩解期采用硫唑嘌呤治療。用法和用量：注射用甲氨蝶呤（5 mg，無菌粉末狀，四川匯宇制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20043647）5～10 mg融入0.9%氯化鈉溶液中肌肉注射，2次/周；硫唑嘌呤片（50 mg，浙江奧托康制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33020153）2.5 mg/（kg·d），日劑量分2次口服。

1.3 觀察指標(biāo)：記錄兩組患者隨訪時(shí)間、誘導(dǎo)緩解方法組成，隨訪1年以上的臨床緩解、臨床復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)、不耐受案例。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以CDAI評(píng)估辦法作為臨床效果評(píng)估依據(jù)，其內(nèi)容包括腹痛、腹部腫塊、糞便、并發(fā)癥、體質(zhì)量、止瀉藥應(yīng)用及血清紅細(xì)胞壓積等8項(xiàng)。共600分。臨床緩解為CDAI評(píng)分≤150分，臨床復(fù)發(fā)為CDAI評(píng)分＞150分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)均采用SAS8.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。誘導(dǎo)緩解療法組成、臨床療效、不良反應(yīng)及不耐受案例數(shù)則采用n表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。隨訪時(shí)間則采用（±s）表示，同期組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

甲氨蝶呤組中采用激素誘導(dǎo)17例，英夫利昔單抗誘導(dǎo)7例，手術(shù)誘導(dǎo)6例，隨訪時(shí)間1～3年，平均（2.1±0.6）年。硫唑嘌呤組中采用激素誘導(dǎo)15例，英夫利昔單抗誘導(dǎo)10例，手術(shù)誘導(dǎo)5例，隨訪時(shí)間1～3年，平均（2.3±0.5）年。兩組患者誘導(dǎo)緩解方式與隨訪時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

甲氨蝶呤組臨床緩解20例，臨床復(fù)發(fā)10例；發(fā)生不良反應(yīng)共8例，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低5例，肝功能異常2例，皮疹1例，其中不耐受2例，原因?yàn)榘准?xì)胞計(jì)數(shù)下降且對(duì)癥治療未見好轉(zhuǎn)，改為英夫利昔單抗注射治療。硫唑嘌呤組臨床患者23例，臨床復(fù)發(fā)7例；不良反應(yīng)共16例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低7例，肝功能異常4例，脫發(fā)2例，閉經(jīng)1例，胰腺炎1例，包括其中不耐受3例，原因包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低2例，肝功能異常1例，經(jīng)對(duì)癥治療未見好轉(zhuǎn)改為英夫利昔單抗注射治療。兩組患者臨床療效及不耐受案例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。甲氨蝶呤組不良反應(yīng)低于硫唑嘌呤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

克羅恩病又稱為局限性回腸炎、局限性腸炎、節(jié)段性腸炎及肉芽腫性腸炎，病程較長(zhǎng)。疾病的發(fā)生、發(fā)展中有眾多炎性細(xì)胞因子參與，如細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附因子[3]、生長(zhǎng)激素釋放肽及白細(xì)胞介素6[4]等。故該病的治療策略為免疫干預(yù)和炎癥抑制。硫唑嘌呤為6-巰基嘌呤的衍生物，可通過烷基化作用阻斷SH組群，抑制核酸的生物合成，發(fā)揮抑制免疫作用，是克羅恩病維持緩解期的一線藥物。趙金強(qiáng)等[5]研究結(jié)果顯示，應(yīng)用硫唑嘌呤96周克羅恩病患者臨床緩解率達(dá)57.1%，而治療后多數(shù)患者血常規(guī)指標(biāo)存在異常。甲氨蝶呤可通過抑制二氫葉酸還原酶阻礙細(xì)胞DNA的合成[6]。在克羅恩病中，甲氨蝶呤常作為二線藥物，用于硫唑嘌呤不耐受、激素依賴或無效的接替治療。張?zhí)煊頪7]研究結(jié)果顯示甲氨蝶呤在49例克羅恩病患者維持緩解治療中臨床緩解67.4%，其中44例患者納入研究前使用硫唑嘌呤。徐萍萍等[8]研究結(jié)果顯示甲氨蝶呤可減少激素依賴患者的激素用量[8]。本研究中甲氨蝶呤的使用是直繼誘導(dǎo)緩解期后的，臨床效果與硫唑嘌呤相當(dāng)，但其不良反應(yīng)較少，或作為一線藥物使用。而隨著生物制劑的發(fā)展，以不良反應(yīng)少的藥物協(xié)同治療，或可成為主流的克羅恩病維持緩解期治療方案。

參考文獻(xiàn)

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