南 敏，李文慧

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730

2型糖尿病呈全球流行趨勢(shì)，在發(fā)展中國(guó)家尤著。2016年《全球糖尿病報(bào)告》指出，2014年全球18歲以上人群中糖尿病患病數(shù)增至4.22億，占全球總?cè)丝诘?.5%[1]。近年我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查表明，成人糖尿病患病率達(dá)9.7%～11.6%[2- 3]。胰島素治療已取得重大成效，但仍存在局限。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究將目光投向胰升糖素，已證實(shí)胰升糖素不適當(dāng)分泌增多在2型糖尿病發(fā)病中起著重要作用[4]。

胰升糖素不適當(dāng)分泌增多是指胰升糖素在高血糖情況下仍能高水平分泌，不能被高血糖或其他調(diào)控物質(zhì)有效抑制，過(guò)多的胰升糖素作用于肝細(xì)胞表面的胰升糖素受體(glucagon receptor，GCGR)，導(dǎo)致肝糖輸出增多，血糖進(jìn)一步升高。主要機(jī)制包括：胰升糖素分泌細(xì)胞α細(xì)胞增生，胰島α細(xì)胞胰島素抵抗，相應(yīng)調(diào)控物質(zhì)調(diào)定點(diǎn)發(fā)生改變等[5]。本文總結(jié)了胰升糖素不適當(dāng)分泌增多在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)的降糖策略相關(guān)進(jìn)展，以期對(duì)疾病診治有更深刻的認(rèn)識(shí)。

胰升糖素的基礎(chǔ)分泌及調(diào)節(jié)

胰升糖素基礎(chǔ)分泌胰島α細(xì)胞(占胰島體積20%)分泌胰升糖素，β細(xì)胞(占胰島體積60%～70%)分泌胰島素。正常情況下，人胰島α細(xì)胞與β細(xì)胞以復(fù)雜方式緊密排列，胰島素與胰升糖素通過(guò)旁分泌相互作用，維持血糖穩(wěn)定[6]。胰升糖素是由29肽氨基酸組成的肽類激素，通過(guò)作用于肝細(xì)胞表面的GCGR促進(jìn)肝糖異生與糖原分解，增加肝糖輸出[7]。其分泌受營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)及其他激素調(diào)節(jié)，血糖是其中最重要的因素之一，血糖升高可抑制胰升糖素分泌，反之則促進(jìn)胰升糖素分泌[8]。

胰升糖素分泌的非血糖調(diào)節(jié)因素根據(jù)作用效應(yīng)，影響胰升糖素分泌的因素分為以下2類：(1)刺激分泌的物質(zhì)，主要為氨基酸、脂肪酸、抑胃肽及自主神經(jīng)系統(tǒng)等；(2)抑制分泌的物質(zhì)，主要為胰島素、生長(zhǎng)抑素、胰多肽(pancreatic polypeptide,PP)及胰升糖素樣肽- 1(glucagon-like peptide 1，GLP- 1)等[9]。胰升糖素分泌調(diào)節(jié)失衡，即促進(jìn)分泌因素過(guò)剩，而抑制分泌的因素不足在糖尿病發(fā)病中占據(jù)重要作用。

刺激胰升糖素分泌的因素

氨基酸：可促進(jìn)胰升糖素分泌的事實(shí)已在多項(xiàng)研究中被證實(shí)。Rocha等[10]在狗的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)20種氨基酸中有17種氨基酸能促進(jìn)胰升糖素分泌，其中天冬酰胺作用最明顯，而Wewer Albrechtsen等[11]則發(fā)現(xiàn)在鼠類中精氨酸作用最明顯。蛋白質(zhì)攝入后以氨基酸的形式吸收，而人類進(jìn)食不同種類蛋白均可促胰升糖素分泌，其中以魚、大豆蛋白及蛋類作用明顯，但蛋白質(zhì)同時(shí)也具有降低升糖反應(yīng)的作用，所以適量蛋白質(zhì)攝入有益于健康。在2型糖尿病患者中，過(guò)量蛋白飲食可導(dǎo)致血中產(chǎn)生大量氨基酸，促進(jìn)胰升糖素不適當(dāng)分泌。此外，血中氨基酸可通過(guò)脫氨基作用轉(zhuǎn)化為脂肪和糖類，過(guò)量脂肪和高糖毒性均可導(dǎo)致胰升糖素不適當(dāng)分泌，進(jìn)而惡化血糖控制[12]。

脂肪酸：多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)食脂肪酸中飽和脂肪酸及n- 6脂肪酸，可通過(guò)改變基因表達(dá)促進(jìn)炎癥因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6分泌[13- 15]。而IL- 6通過(guò)中樞、外周兩種方式促進(jìn)胰升糖素分泌，n- 3脂肪酸具有抑制IL- 6分泌的作用，對(duì)胰升糖素分泌作用不詳。我們之前的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，短期高脂飲食在引起血清游離脂肪酸顯著增加的同時(shí)，也大幅度增加了2型糖尿病患者的空腹血漿胰升糖素水平，同時(shí)還觀察到空腹血糖的顯著升高和空腹胰島素水平的升高趨勢(shì)，提示高脂飲食使血糖升高可能也主要是通過(guò)胰升糖素升高這一途徑實(shí)現(xiàn)[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食與肥胖密切相關(guān)，在高脂飲食所致的肥胖患者中普遍存在胰升糖素過(guò)度分泌[14,17]。

抑胃肽：正常情況下，抑胃肽(gastric inhibitory peptide，GIP)進(jìn)食后由小腸黏膜K細(xì)胞合成分泌，因其與GLP- 1均具有促胰島素分泌作用，故二者均被稱為腸促胰素。GIP同時(shí)具有促胰升糖素分泌作用。在健康個(gè)體中，GIP呈血糖依賴性促胰升糖素分泌，低血糖時(shí)促分泌作用明顯，血糖升高時(shí)，促分泌作用減弱[19]。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者GIP腸促胰素作用減弱，血糖升高時(shí)，促胰升糖分泌作用未降低，導(dǎo)致胰升糖素不適當(dāng)分泌增多[19- 21]。

腎上腺素：作為應(yīng)激激素，由腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞分泌。Walker等[8]觀察到腎上腺素可通過(guò)作用于胰島α細(xì)胞表面腎上腺素受體，明顯促進(jìn)鼠類胰升糖素分泌。Jones等[22]研究顯示，兒茶酚胺類激素亦可促進(jìn)人胰升糖素分泌，這可能為應(yīng)激性高血糖的重要機(jī)制。在2型糖尿病患者中，腎上腺素通過(guò)作用于胰島α細(xì)胞表面的胰升糖素受體，促進(jìn)胰升糖素分泌增多。在發(fā)熱、重癥疾患及其他各種應(yīng)急狀態(tài)時(shí)，這種作用更為明顯，進(jìn)而增加肝糖輸出，促進(jìn)血糖水平升高。

抑制胰升糖素分泌的物質(zhì)

胰島素：胰島素可通過(guò)旁分泌方式抑制胰升糖素分泌，該分泌的調(diào)節(jié)作用具血糖依賴性：血糖升高時(shí)，胰島素分泌增多，對(duì)胰升糖素的抑制作用加強(qiáng)；血糖降低時(shí)，胰島素分泌減少，抑制作用減弱。Elliott等[23]提出胰島素可通過(guò)直接或與Zn離子共同激活α細(xì)胞表面ATP-K通道，降低胞內(nèi) cAMP水平，抑制胰升糖素分泌。Alma?a 等[24]研究認(rèn)為，在人類這一機(jī)制是通過(guò)β細(xì)胞產(chǎn)生并釋放5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)實(shí)現(xiàn)的。Kawamori等[25]觀察到敲除活體鼠α細(xì)胞表面的胰島素受體后，既往正常血糖鼠會(huì)表現(xiàn)出胰升糖素升高，血糖升高現(xiàn)象。且在敲除α細(xì)胞表面胰島素受體的高胰島素-低血糖模型鼠中可看到較正常鼠更明顯的胰升糖素分泌。上述研究均證實(shí)胰島素對(duì)胰升糖素分泌具有抑制作用。但在2型糖尿病患者中，這一抑制作用減弱，可能與α細(xì)胞存在胰島素抵抗及α細(xì)胞增生，且胰島素本身分泌不足等機(jī)制有關(guān)[26- 27]。

生長(zhǎng)抑素：生長(zhǎng)抑素是由神經(jīng)細(xì)胞及胰島δ細(xì)胞分泌的肽類激素，對(duì)多種激素分泌具有抑制作用，生長(zhǎng)抑素可抑制胰腺胰島素及胰升糖素的分泌[28]。Yoshimoto等[29]研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)抑素對(duì)狗、鼠及人類的胰升糖素分泌均起到抑制作用，主要機(jī)制是通過(guò)與α細(xì)胞表面生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptors，SSTRs)結(jié)合，激活受體G蛋白偶聯(lián)K通道，降低胞內(nèi)cAMP/PKA，減少胰升糖素分泌。目前認(rèn)為生長(zhǎng)抑素對(duì)胰升糖素的抑制作用較胰島素更為明顯，且這種抑制作用主要發(fā)生在高血糖，主要機(jī)制為胰島α細(xì)胞與β細(xì)胞的表面受體亞型不同，且α細(xì)胞表面受體更為敏感[30- 31]。

GLP- 1：進(jìn)食后由腸道L細(xì)胞合成分泌的肽類激素，半衰期短，可被血液中二肽基肽酶4(dipeptidyI peptidase 4，DPP- 4)降解失去活性，呈葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌及抑制胰升糖素分泌作用，且體內(nèi)外均抑制胰升糖素分泌，在調(diào)節(jié)糖代謝方面發(fā)揮重要作用[32- 33]。Calanna等[34]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者GLP- 1分泌并未受到明顯影響，而其作用效應(yīng)降低，不利于血糖控制。

胰升糖素不適當(dāng)分泌增多在2型糖尿病發(fā)病中的作用

正常人在多種因素調(diào)節(jié)下，維持血糖穩(wěn)定。而2型糖尿病患者除了存在胰島素抵抗和胰島素分泌不足外，更重要的原因?yàn)橐壬撬夭贿m當(dāng)分泌增多，其病理機(jī)制主要包括胰島α細(xì)胞增生，α細(xì)胞胰島素抵抗及控制胰升糖素分泌的調(diào)節(jié)因素失衡，導(dǎo)致空腹及餐后血糖難于控制。

胰島α細(xì)胞表面胰島素受體抵抗及細(xì)胞增生研究表明，2型糖尿病患者空腹及餐前血糖水平升高主要與肝糖輸出增加相關(guān)，而胰升糖素是影響肝糖輸出的重要激素。胰升糖素自胰島α細(xì)胞分泌后，釋放入門靜脈，濃度較外周高，作用于肝細(xì)胞表面的胰升糖素受體，促進(jìn)糖原合成及糖異生。有研究顯示，胰升糖素分泌增加時(shí)肝糖輸出明顯增加[35]。胰島α細(xì)胞表面存在胰島素受體，2型糖尿病患者α細(xì)胞胰島素抵抗及α細(xì)胞增生在胰升糖素不適當(dāng)分泌增多，繼而在肝糖輸出增加方面發(fā)揮重要作用[26- 27]。Chakravarthy 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)胰升糖素不適當(dāng)分泌增多時(shí)肝糖輸出更加明顯，不利于空腹及餐前血糖控制。

胰升糖素分泌抑制不足正常情況下，體內(nèi)存在多種抑制胰升糖素分泌的物質(zhì)，包括胰島素、生長(zhǎng)抑素、GLP- 1等，尤其胰島素通過(guò)旁分泌作用直接抑制α細(xì)胞分泌。但在2型糖尿病患者中，胰島β細(xì)胞功能障礙，胰島素抵抗，胰島素分泌減少，導(dǎo)致胰島素對(duì)胰升糖素分泌的直接抑制作用減弱[37]。此外生理分泌的GLP- 1作用時(shí)間非常短暫，持續(xù)2～3 min即可被降解，2型糖尿病患者GLP- 1對(duì)胰島細(xì)胞的作用效應(yīng)減弱，部分新發(fā)糖尿病患者血GLP- 1分泌峰值降低，上述均導(dǎo)致GLP- 1不能充分抑制胰升糖素的分泌，餐后血糖升高[38]。

各種促胰升糖素分泌因素存在氨基酸、脂肪酸、GIP、腎上腺素等多種物質(zhì)均可促進(jìn)胰升糖素分泌。高脂飲食及相關(guān)肥胖致血中脂肪酸水平升高[14，16- 17]，高蛋白飲食導(dǎo)致血中氨基酸水平升高[39]，壓力應(yīng)激時(shí)腎上腺素、皮質(zhì)醇過(guò)多分泌[40]，均可通過(guò)不同機(jī)制促進(jìn)胰升糖素分泌，升高空腹及餐后血糖。另外，糖尿病患者進(jìn)餐后GIP分泌增多，或外源性注入GIP均促進(jìn)胰升糖素過(guò)度分泌。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者胰島α細(xì)胞功能異常，對(duì)各種促胰升糖素分泌的因素敏感性升高，均惡化血糖控制[41- 42]。

胰升糖素作為治療靶點(diǎn)在臨床中的應(yīng)用

以往研究認(rèn)為，治療糖尿病相關(guān)藥物作用機(jī)制主要為改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素分泌。而目前許多研究表明，包括傳統(tǒng)及新型藥物，均可通過(guò)不同機(jī)制抑制胰升糖素不適當(dāng)分泌，進(jìn)而改善血糖控制，這也為進(jìn)一步理解和探索糖尿病治療提供了依據(jù)。

傳統(tǒng)藥物對(duì)胰升糖素分泌的影響

二甲雙胍：二甲雙胍主要通過(guò)抑制肝糖輸出發(fā)揮降糖作用，作為目前公認(rèn)的一線降糖治療藥物，其機(jī)制并未完全明確。胰升糖素可通過(guò)與肝細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)途徑，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，發(fā)揮增加肝糖輸出的作用，目前未觀察到二甲雙胍對(duì)胰升糖素分泌有直接抑制作用，但二甲雙胍通過(guò)降低胰高血糖素依賴的cAMP生成，抑制胰升糖素下游信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到降糖作用[43- 44]。反過(guò)來(lái)，高胰升糖素血癥削弱二甲雙胍的降糖作用。

磺脲類：通過(guò)作用于β細(xì)胞表面ATP依賴K通道發(fā)揮，促進(jìn)胰島素分泌發(fā)揮降糖作用。有研究認(rèn)為，磺脲類降糖藥通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌，間接抑制胰升糖素分泌[45- 46]。而胰島素嚴(yán)重缺乏時(shí)，格列苯脲/瑞格列奈反而促進(jìn)胰升糖素分泌，具體機(jī)制仍未明確。Ahrén等[47]研究發(fā)現(xiàn)，列苯脲聯(lián)合二甲雙胍治療2年的2型糖尿病患者，后胰升糖素水平較二甲雙胍單藥治療時(shí)升高，這可能也提示在嚴(yán)重胰島素缺乏時(shí)，磺脲類降糖藥效果欠佳。

葡萄糖酐酶抑制劑：如阿卡波糖及伏格列波糖可通過(guò)延緩餐后血糖在小腸近端的吸收，增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在小腸遠(yuǎn)端的吸收，這一效應(yīng)促使遠(yuǎn)端小腸GLP- 1分泌增加，在單藥及聯(lián)合用藥中均存在。通過(guò)增加循環(huán)中GLP- 1水平，達(dá)到抑制胰升糖素分泌，降低血糖作用[48]。

噻唑烷二酮類：Kratzner等[49]研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄方式抑制胰升糖素分泌，而Tostes等[50]則并未觀察到羅格列酮改變胰升糖素水平。

胰島素：強(qiáng)化胰島素治療或胰島素泵均可降低胰升糖素分泌，但皮下注射胰島素達(dá)到上述作用所需的胰島素量較多，存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)，而胰島素過(guò)量使用對(duì)胰升糖素的降低作用減弱[51- 52]。

新型藥物對(duì)胰升糖素分泌的影響

GLP- 1類似物及DPP- 4抑制劑：前者主要是模擬GLP- 1在人體內(nèi)的作用，后者則主要是通過(guò)抑制GLP- 1在血液中的降解，提高血及組織中GLP- 1的濃度發(fā)揮作用，二者均具有血糖依賴性腸促胰素及抑制胰升糖素分泌的作用，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，近年來(lái)被廣泛用于臨床，品種較多，包括利拉魯肽、利格列汀、西格列汀、維格列汀、沙格列汀等，但目前亦發(fā)現(xiàn)該類藥物存在增加胰腺炎發(fā)生率及增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題，因此治療需要更多經(jīng)驗(yàn)[53]。

GCGR拮抗劑：包括LY2402091、本甲脒衍生物等。胰升糖素特異性抗體及生長(zhǎng)抑素類似物在降低胰升糖素方面的作用逐漸被認(rèn)識(shí)，且研究取得一定成效，其中GCGR拮抗劑作為近年來(lái)研究熱點(diǎn)，主要機(jī)制為通過(guò)與肝臟表面GCGR結(jié)合，抑制胰升糖素與特異性受體相結(jié)合，降低胰升糖素的作用，從而降低肝糖輸出，主要降低空腹血糖，且降糖作用呈劑量依賴性。目前已知LGD- 6972在Ⅰb期臨床試驗(yàn)中取得成效，其他GCGR拮抗劑目前亦均未用于臨床，其安全性和有效性需進(jìn)一步探索[54]。

胰淀素類似物：普蘭林肽用于治療1型和2型糖尿病，對(duì)血糖的調(diào)節(jié)主要是通過(guò)延緩腸道排空和抑制胰升糖素發(fā)揮作用，尤其餐后胰升糖素，減少餐后血糖，可單用或聯(lián)合其他降糖藥[55]。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑：鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT- 2i)是一種新型的口服降糖藥，通過(guò)降低腎糖閾，增加尿糖排出，減少糖的重吸收，達(dá)到降糖目的。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT- 2i對(duì)胰升糖素分泌具有刺激作用，可能限制其降糖效果，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索[56]。

綜上，隨著近年來(lái)對(duì)糖尿病治療認(rèn)識(shí)的深入，胰升糖素不適當(dāng)分泌增多在2型糖尿病發(fā)病中的作用日漸被重視，本文從胰升糖素分泌調(diào)節(jié)物質(zhì)在生理及病理狀態(tài)下的影響入手，逐步分析了各種調(diào)節(jié)因素異常在胰升糖素不適當(dāng)分泌及糖尿病發(fā)病中的重要作用，供臨床決策參考。在此基礎(chǔ)上總結(jié)了多種傳統(tǒng)及新型降糖藥不僅在影響胰島素方面，更重要是在抑制胰升糖素不適當(dāng)分泌方面的作用機(jī)制，為更好地通過(guò)合理使用各類藥物控制血糖，從而更好地達(dá)到延緩糖尿病并發(fā)癥的目的提供一些理論依據(jù)。部分新型以胰升糖素為治療靶點(diǎn)的藥物的療效及安全性仍需進(jìn)一步探索和研究。

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