魏　丹　劉金玲　薛龍星　滕軍放

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭東院區(qū)神經(jīng)內(nèi)二科，河南 鄭州 450000

帕金森病是一種常見的中老年慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，我國(guó)65歲以上患病率約為1.7%，目前至少有200萬的帕金森病患者，其典型的臨床特征是靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙。近年來，非運(yùn)動(dòng)癥狀成為帕金森病的研究熱點(diǎn)，并形成許多假說。感覺障礙亦是帕金森病人常見的主要非運(yùn)動(dòng)性癥狀，主要包括嗅覺障礙、疼痛、不安腿綜合征等，顯著影響了患者的生活質(zhì)量、情緒和人身安全。

1　嗅覺障礙

嗅覺障礙是指患者的嗅覺功能部分或全部下降、異常和喪失。嗅覺障礙主要分為：覺察障礙、識(shí)別障礙、鑒別障礙和記憶障礙[1]。嗅覺障礙是帕金森病主要的非運(yùn)動(dòng)癥狀，存在于約90%的PD患者[2]。且嗅覺障礙早于運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)，由于其便與檢測(cè)及高流行性，被認(rèn)為是帕金森病潛在的生物學(xué)標(biāo)志物[3]。另有研究顯示[4]，以震顫為主要癥狀的PD患者嗅覺障礙較非震顫患者重。并通過磁共振嗅球體積測(cè)量顯示其與嗅覺障礙程度無明顯相關(guān)性。大量研究證明[5]，嚴(yán)重的嗅覺障礙是帕金森癡呆的一個(gè)早期的臨床預(yù)測(cè)標(biāo)志。

目前對(duì)帕金森病嗅覺障礙的機(jī)制研究還未完全闡明。2002年Braak等人的病理研究發(fā)現(xiàn)，路易小體沿著神經(jīng)纖維軸突自嗅覺系統(tǒng)沿延髓及中腦至皮層的播散導(dǎo)致了PD病程的進(jìn)展，即移行假說，他們將此過程分為6個(gè)階段。第1階段：α-突觸蛋白的沉積最早發(fā)生于嗅球和(或)舌咽迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核；第2階段：病理?yè)p害累及延髓及腦橋被蓋；第3階段：杏仁核和黑質(zhì)受累及并出現(xiàn)臨床癥狀；第4階段：病理?yè)p害波及顳葉皮層；在第5和第6階段：病理?yè)p害繼續(xù)惡化，波及全部大腦皮層，尤其是前額葉、扣帶回、島葉等部位，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、視幻覺精神癥狀及帕金森綜合征[6]。另外，從解剖上來說，嗅神經(jīng)軸突通過篩板入顱，這個(gè)投射系統(tǒng)可有效的繞開血腦屏障，因此外源性物質(zhì)可通過嗅覺器官入顱[7-8]。大量的研究顯示[9]，殺蟲劑、金屬、藥物、病毒及有毒物質(zhì)通過鼻腔增加了患PD的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)嗅覺向量假說被Prediger等的研究證實(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)給大鼠滴鼻，大鼠表現(xiàn)出嗅覺缺失和運(yùn)動(dòng)障礙[10]。不過，學(xué)者們對(duì)此表示懷疑，因?yàn)橐灿信两鹕∪瞬⒉怀霈F(xiàn)嗅覺障礙。因此，筆者認(rèn)為，在異常的微環(huán)境下，病理性的路易小體沉積于嗅覺系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂引起多巴胺能神經(jīng)元的變性丟失引起嗅覺障礙。

目前，常用的嗅覺障礙檢測(cè)方法有心理生理測(cè)試、電生理方法、精神生理測(cè)試及神經(jīng)影像。心理生理測(cè)試是通過受試者對(duì)氣味刺激的回答來判定其嗅覺功能水平，包括氣味的敏感度(嗅覺閾值)、氣味識(shí)別及鑒別和氣味記憶。目前最常用的方法包括：T&T嗅覺計(jì)測(cè)試、賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺識(shí)別實(shí)驗(yàn)、Sniffin sticks嗅覺測(cè)試、康乃狄克化學(xué)感覺臨床研究中心嗅功能檢查法(CCCRC)及我國(guó)研制的五味試嗅液測(cè)試法。電生理方法是指受試者接受氣味刺激后記錄到的相關(guān)電生理變化，最具代表性的是嗅覺事件相關(guān)電位(OERP)[11]，是由氣味刺激嗅黏膜，應(yīng)用計(jì)算機(jī)疊加技術(shù)，在頭皮特定部位記錄到的特異性腦電位，為一客觀、敏感的電生理指標(biāo)，但因其裝置復(fù)雜在臨床上應(yīng)用受限。精神生理測(cè)試是記錄氣味引起的生理變化，包括心率、血壓、呼吸頻率[12]，Sniff量化測(cè)試定量的顯示出當(dāng)受試者聞到不好的氣味時(shí)吸入會(huì)減少，突然停止受試者吸入的某一氣味，嗅覺障礙或嗅覺減退者會(huì)繼續(xù)吸入，這一測(cè)試可以檢測(cè)受試者對(duì)氣味的應(yīng)答能力和認(rèn)知能力[13]，因此這一方法可用于臨床評(píng)估伴有認(rèn)知功能障礙的PD患者。嗅覺的神經(jīng)影像檢測(cè)方法包括嗅覺系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)成像和功能成像。由于PD患者線粒體功能代謝障礙，功能磁共振示有嚴(yán)重的嗅覺障礙患者顯示出廣泛的枕部代謝減弱[14]。

嗅覺障礙目前無有效的治療辦法及手段，多數(shù)研究認(rèn)為，給予多巴胺受體激動(dòng)劑后嗅覺障礙可得到一定改善，也可通過嗅覺訓(xùn)練來幫助PD患者[15]。由于伴嗅覺減退的PD患者，對(duì)氣味反應(yīng)能力和認(rèn)知能力均下降，不能及時(shí)識(shí)別油煙等危險(xiǎn)氣體，有極大的危險(xiǎn)隱患，需引起臨床醫(yī)師和家屬的重視。

2　疼痛

近年來，疼痛和其他非運(yùn)動(dòng)癥狀一樣被越來越多的學(xué)者認(rèn)為是降低PD患者生活質(zhì)量的主要因素，發(fā)病率為30%～83%[16]。行為學(xué)研究顯示[17]，PD病人對(duì)疼痛敏感，通過對(duì)帕金森病人進(jìn)行痛覺試驗(yàn)，表明疼痛可能與病人的痛覺閾值降低及忍受能力下降有關(guān)，也可能與痛覺過敏有關(guān)，甚至二者皆參與。

目前認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)均可能參與了帕金森病疼痛的發(fā)病機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，黑質(zhì)基底部接受大腦皮質(zhì)、丘腦、杏仁核等的傷害性刺激，尾狀核、殼核和蒼白球神經(jīng)元也參與了傷害性刺激，由于分布廣泛，降低了患者對(duì)疼痛的定位功能，傳入信息及傳出信息的相關(guān)作用改變了大腦皮層對(duì)疼痛的處理過程[18]。另外，脊髓通過基底神經(jīng)節(jié)降低多巴胺及5-羥色胺含量并激活γ-氨基丁酸，直接參與了疼痛信息處理過程。在誘發(fā)的痛覺敏感動(dòng)物模型中，激活紋狀體中多巴胺受體或去甲腎上腺素能α2受體可以減輕疼痛，而激活NMDA受體后可提高痛覺敏感度[19]。內(nèi)測(cè)疼痛系統(tǒng)和外側(cè)疼痛系統(tǒng)也間接的參與了疼痛處理過程。導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂旁核、藍(lán)斑、藍(lán)斑復(fù)合體區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)的一些核團(tuán)等區(qū)域是PD的內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)，與疼痛的始動(dòng)、認(rèn)知、記憶及自主反應(yīng)有關(guān)。外側(cè)疼痛系統(tǒng)即外側(cè)丘腦、第一軀體感覺區(qū)、第二軀體感覺區(qū)、被蓋和島葉，在疼痛抑制方面起到重要作用[20]。帕金森神經(jīng)元退行性改變也累及了非多巴胺能神經(jīng)元，如去甲腎上腺素能、5-羥色胺能、膽堿能和肽能神經(jīng)元，去甲腎上腺素能可影響疼痛抑制系統(tǒng)從而參與疼痛的調(diào)節(jié)[21]。周圍神經(jīng)系統(tǒng)可能通過影響痛覺感受器參與了疼痛的發(fā)病機(jī)制。對(duì)PD病人皮膚活檢顯示，表皮神經(jīng)纖維及觸覺小體顯著減少，神經(jīng)纖維廣泛脫髓鞘[22]。另有研究認(rèn)為，線粒體功能障礙導(dǎo)致了慢性疼痛[23]。

客觀的評(píng)價(jià)帕金森患者的疼痛是困難的，疼痛相關(guān)的體感誘發(fā)電位被認(rèn)為是一種可靠的檢測(cè)方法[24]。光、電、熱及機(jī)械刺激被皮膚的特定感受器接收后可引起疼痛相關(guān)誘發(fā)電位。最近，INUI等[25]通過針電極刺激皮膚引起誘發(fā)電位，可以特定性的激活A(yù)δ纖維調(diào)控的痛覺機(jī)制，此操作在臨床簡(jiǎn)單易行。另外感覺測(cè)試問卷和皮膚活檢也可協(xié)助診治[26]。

左旋多巴對(duì)于疼痛治療的療效存在爭(zhēng)議。一些數(shù)據(jù)顯示其可提高疼痛閾值和忍受度[27-28]，也有報(bào)告表明其并不會(huì)改變或僅有輕度改變[29]。這個(gè)爭(zhēng)議與左旋多巴對(duì)痛覺抑制通路的潛在作用相關(guān)，因?yàn)橐徊糠制べ|(zhì)下痛覺抑制通路是通過多巴胺能神經(jīng)元傳遞。也有學(xué)者通過脊髓電刺激治療PD的疼痛，認(rèn)為其是一種有效的手段[30]。

3　不寧腿綜合征

不寧腿綜合征是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是指休息時(shí)尤其是夜間睡眠時(shí)出現(xiàn)的肢體難以忍受的不適感，須捶打或活動(dòng)肢體方可緩解。其特點(diǎn)為靜止時(shí)癥狀加重，活動(dòng)后可短暫緩解，黃昏或夜間加重。研究顯示，亞洲國(guó)家PD合并RLS發(fā)病率為0.98%～16%[31-32]，歐美國(guó)家發(fā)病率稍高，歐洲5.5%～27%[33]，美國(guó)20.8%[34]。另外，有研究顯示，隨著PD年齡的增加，RLS發(fā)生率升高[35]。目前并無明確的pRLS的危險(xiǎn)因素，有研究認(rèn)為多巴胺能藥物可導(dǎo)致RLS[36]。與普通人群患RLS相比，pRLS發(fā)病率較高，癥狀較輕，發(fā)病年齡較晚，并且大部分沒有家族史，也沒有明顯的性別差異[37]。伴有RLS的PD患者也常伴有疼痛。

盡管不寧腿綜合征確切機(jī)制尚未明確，目前研究認(rèn)為，不寧腿綜合征與中樞多巴胺系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。PD病人黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性丟失，導(dǎo)致紋狀體及中腦皮質(zhì)系統(tǒng)的多巴胺濃度降低。但ANGELINI等[36]研究發(fā)現(xiàn)，RLS與PD發(fā)病機(jī)制并不一定相關(guān)，在RLS患者尸檢中并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元退行性改變和路易體沉積。另外，PD合并RLS患者存在鐵缺乏，但這并不是二者共同的發(fā)病機(jī)制。

2014年國(guó)際RLS研究小組提出了最新的RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)[38]：(1)活動(dòng)雙下肢的強(qiáng)烈愿望，常伴隨著雙下肢不適感，或不適感導(dǎo)致了活動(dòng)欲望；(2)強(qiáng)烈的活動(dòng)欲望，以及任何伴隨的不適感，出現(xiàn)于休息或不活動(dòng)(如患者處于臥位或坐位)時(shí)，或于休息或不活動(dòng)時(shí)加重；(3)活動(dòng)(如走動(dòng)或伸展腿)過程中，強(qiáng)烈的活動(dòng)欲望和伴隨的不適感可得到部分或完全緩解；(4)強(qiáng)烈的活動(dòng)欲望和伴隨的不適感于傍晚或夜間加重，或僅出現(xiàn)在傍晚或夜間；(5)以上這些臨床表現(xiàn)不能單純由另一個(gè)疾病或現(xiàn)象解釋，如肌痛，靜脈淤滯，下肢浮腫，關(guān)節(jié)炎，下肢痙攣，體位不適，習(xí)慣性頓足等。RLS病情程度常用的評(píng)估方法是IRLSSG制定的RLS嚴(yán)重程度評(píng)定量表[39]。該量表包含10個(gè)條目，根據(jù)評(píng)分將RLS分為輕度、中度、重度和極重度。有些PD病人可出現(xiàn)不完全滿足RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)的類RLS癥狀，如靜坐不能，其是病人因內(nèi)源性的不安感覺而有運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)，與RLS不同，是全身范圍的感覺，沒有明顯的晝夜節(jié)律，運(yùn)動(dòng)后不能緩解。也有報(bào)道兩者存在重疊現(xiàn)象[40]。

RLS的治療包括生活指導(dǎo)、藥物及手術(shù)治療。生活中，要避免食用含咖啡因的飲料，戒煙限酒，避免白天過度睡眠及過度運(yùn)動(dòng)。對(duì)RLS的藥物治療包括多巴胺受體激動(dòng)劑、左旋多巴、苯二氮類、阿片類等藥物。其中多巴胺激動(dòng)劑為首選藥物，睡前低劑量多巴胺制劑可以改善癥狀。DBS術(shù)對(duì)pRLS亦可達(dá)到良好效果。

綜上所述，帕金森不僅表現(xiàn)為典型的運(yùn)動(dòng)癥狀，非運(yùn)動(dòng)癥狀也極大的影響了患者的生活質(zhì)量，并且其機(jī)制更復(fù)雜并相互影響，邊緣系統(tǒng)參與了嗅覺障礙，也參與了PD的疼痛處理過程[41]。伴有RLS的PD患者可能是疼痛的誘發(fā)及加重因素。其他感覺障礙還有視覺障礙，包括顏色失認(rèn)及復(fù)雜的視覺測(cè)試減退，與GBA/LRRK2基因有關(guān)，其與PD的臨床特征有顯著的關(guān)聯(lián)性，包括快速眼動(dòng)期睡眠行為異常、姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)異常、認(rèn)知障礙等，是當(dāng)前研究的另一熱點(diǎn)[42]?，F(xiàn)在，非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，希望能早日找到緩解癥狀的新方法。

[1]QUINN N P，ROSSOR M N，MARSDEN C D.Olfactory thres-hold in Parkinson's disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1987，50(1)：88-89.

[2]HAEHNER A，BOESVELDT S，BERENDSE H W，et al.Prevalence of smell loss in Parkinson's disease--a multicenter study[J].Parkinsonism Relat Disord，2009，15(7)：490-494.

[3]ROSS G W，PETROVITCH H，ABBOTT R D，et al.Association of olfactory dysfunction with risk for future Parkinson's disease[J].Ann Neurol，2008，63(2)：167-173.

[4]ALTINAYAR S，ONER S，CAN S，et al.Olfactory disfunction and its relation olfactory bulb volume in Parkinson's disease[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18(23)：3 659-3 664.

[5]TAKEDA A，BABA T，KIKUCHI A，et al.Olfactory dysfunc-tion and dementia in Parkinson's disease[J].J Parkinsons Dis，2014，4(2)：181-187.

[6]XIAO Q，CHEN S，LE W.Hyposmia：a possible biomarker of Parkinson's disease[J].Neurosci Bul，2014，30(1)：134-140.

[7]HANSON L R，F(xiàn)REY W H.Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease[J].BMC Neurosci，2008，9 Suppl 3：S5.

[8]DOTY R L.The olfactory vector hypothesis of neurodegenerative disease：is it viable?[J].Ann Neurol，2008，63(1)：7-15.

[9]BROWN R C，LOCKWOOD A H，SONAWANE B R.Neurodegenerative diseases：an overview of environmental risk factors[J].Environ Health Perspect，2005，113(9)：1 250-1 256.

[10]PREDIGER R D，BATISTA L C，MEDEIROS R，et al.The risk is in the air：Intranasal administration of MPTP to rats reproducing clinical features of Parkin-son's disease[J].Exp Neurol，2006，202(2)：391-403.

[11]BARZ S，HUMMEL T，PAULI E，et al.Chemosensory event-related potentials in response to trigeminal and olfactory stimulation in idiopathic Parkinson's disease[J].Neurology，1997，49(5)：1 424-1 431.

[12]DOTY R L.Olfaction in Parkinson's disease and related disorders[J].Neurobiol Dis，2012，46(3)：527-552.

[13]FRANK R A，DULAY M F，GESTELAND R C.Assessment of the Sniff Magnitude Test as a clinical test of olfactory function[J].Physiol Behav，2003，78(2)：195-204.

[14]BABA T，TAKEDA A，KIKUCHI A，et al.Association of olfactory dysfunction and brain.Metabolism in Parkinson's disease[J].Mov Disord，2011，26(4)：621-628.

[15]KNUDSEN K，DAMHOLDT F Y M，MOU-RIDSEN K，et al.Olfactory function in Parkinson's Diseaseeffe-cts of training[J].Acta Neurol Scand，2015，132(6)：395-400.

[16]CONTE A，KHAN N，DEFAZIO G，et al.Pathophysiology of somatosensory abnormalities in Parkinson disease[J].Nat Rev Neurol，2013，9(12)：687-697.

[17]MARSALA Z S，TINAZZI M，VITALIANI R，et al.Spontaneous pain，pain threshold，and pain tolerance in Parkinson's disease[J].J Neurol，2011，258(4)：627-633.

[18]CHUDLER E H，DONG W K.The role of the basal ganglia in nociception and pain[J].Pain，1995，60(1)：33-38.

[19]PERTOVAARA A，WEI H.Dual influence of the striatum on neuropathic hypersensitivity[J].Pain，2008，137(1)：50-59.

[20]林曉光，劉衛(wèi)國(guó)，林興建.帕金森病疼痛的臨床特點(diǎn)及影響因素[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2014，27(4)：244-247.

[21]ZAROW C，LYNESS S A，MORTIMER J A，et al.Neuronal loss is greater in the locus coeruleus than nucleus basalis and substantia nigra in Alzheimer and Parkinson diseases[J].Arch Neurol，2003，60(3)：337-341.

[22]KANDA T，TSUKAGOSHI H，ODA M，et al.Changes of unmyelinated nerve fibers in sural nerve in amyotrophic lateral sclerosis，Parkinson's disease and multiple system atrophy[J].Acta Neuropathol，1996，91(2)：145-154.

[23]FLATTERS S J.The contribution of mitochondria to sen-sory processing and pain[J].Prog Mol Biol Transl Sci，2015，131：119-146.

[24]VALERIANI M，RAMBAUD L，MAUGUIERE F.Scalp topog-raphy and dipolar source modelling of potentials evoked by CO2laser stimulation of the hand[J].Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1996，100(4)：343-353.

[25]INUI K，TRAN T D，HOSHIYAMA M，et al.Preferential stimulation of Adelta fibers by intra-epidermal needle electrode in humans[J].Pain，2002，96(3)：247-252.

[26]LIN C H，CHAO C C，WU S W，et al.Pathophysiology of Small-Fiber Sensory System in Parkinson's Disease：Skin Innervation and Contact Heat Evoked Potential[J].Medicine，2016，95(10)：e3058.

[27]GERDELAT-MAS A，SIMONETTA-MOREAU M，THALAMAS C，et al.Levodopa raises objective pain threshold in Parkinson's disease：a RIII reflex study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2007，78(10)：1 140-1 142.

[28]SLAOUI T，MAS-GERDELAT A，ORY-MAGNE F，et al.Levodopa modifies pain thresholds in Parkinson's disease patients[J].Rev Neurol (Paris)，2007，163(1)：66-71.

[29]LIM S Y，F(xiàn)ARRELL M J，GIBSON S J，et al.Do dyskinesia and pain share common pathophysiological mechanisms in Parkinson's disease?[J].Mov Disord，2008，23(12)：1 689-1 695.

[30]LANDI A，TREZZA A，PIRILLO D，et al.Spinal cord stimulation for the treatment of sensory symptoms in advanced Parkinson's disease[J].Neuromodulation，2013，16(3)：276-279.

[31]BHALSING K，SURESH K，MUTHANE U B，et al.Prevalence and profile of Restless Legs Syndrome in Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders：a case-control study[J].Parkinsonism Relat Disord，2013，19(4)：426-430.

[32]SUZUKI K，MIYAMOTO M，MIYAMOTO T，et al.Nocturnal disturbances and restlessness in Parkinson's disease：using the Japanese version of the Parkinson's disease sleep scale-2[J].J Neurol Sci，2012，318(1-2)：76-81.

[33]SVENSSON E，BEISKE A G，LOGE J H，et al.Sleep problems in Parkinson's disease：a community-based study in Norway[J].BMC Neurol，2012，12：71.

[34]ONDO W G，VUONG K D，JANKOVIC J.Exploring the relationship between Parkinson disease and restless legs syndrome[J].Arch Neurol，2002，59(3)：421-424.

[35]OHAYON M M，O'HARA R，VITIELLO M V.Epidemiology of restless legs syndrome：a synthesis of the literature[J].Sleep Med Rev，2012，16(4)：283-295.

[36]ANGELINI M，NEGROTTI A，MARCHESI E，et al.A study of the prevalence of restless legs syndrome in previously untreated Parkinson's disease patients：absence of co-morbid association[J].J Neurol Sci，2011，310(1-2)：286-288.

[37]RIJSMAN R M，SCHOOLDERMAN L F，RUNDERVOORT R S，et al.Restless legs syndrome in Parkinson's disease[J].Parkinsonism Relat Disord，2014，20：S5-S9.

[38]吳冬燕，于歡，洪震.不安腿綜合征最新診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2016，24(1)：56-57.

[39]ALLEN R P，PICCHIETTI D L，GARCIA-BORREGUERO D，et al.Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria：updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria--history，rationale，description，and significance[J].Sleep Med，2014，15(8)：860-873.

[40]COMELLA C L.Sleep disturbances in Parkinson's disease[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2003，3(2)：173-180.

[41]HARA T，HIRAYAMA M，MIZUTANI Y，et al.Impaired pain processing in Parkinson's disease and its relative association with the sense of smell[J].Parkinsonism Relat Disord，2013，19(1)：43-46.

[42]WEIL R S，SCHRAG A E，WARREN J D，et al.Visual dysfunc-tion in Parkinson's disease[J].Brain，2016，139(11)：2 827-2 843.