李　杰　武文忠　任勝衛(wèi)　范　珂　雷　祥

河南省眼科研究所，河南省立眼科醫(yī)院，河南省人民醫(yī)院，鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)表現(xiàn)為急性視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎，兩者可同時(shí)或先后出現(xiàn)，長(zhǎng)期被認(rèn)為是多發(fā)性硬化的特殊類型，直至血清NMO-IgG特異性改變被發(fā)現(xiàn)，才明確地將兩者分開(kāi)，然而這并沒(méi)有使視神經(jīng)脊髓炎診斷變得容易[1]。臨床上視神經(jīng)炎和脊髓炎的發(fā)病時(shí)間常常不一致，某些甚至間隔達(dá)數(shù)年，首發(fā)部位的癥狀、體征隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，可以消退；雖然視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病概念的提出極大地豐富了對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，但是同時(shí)也帶來(lái)了一些困擾：某些NMO-IgG陽(yáng)性患者并不具有經(jīng)典的NMO表型，而經(jīng)典NMO表型的患者，NMO-IgG的檢測(cè)可能陰性或者某一階段呈陰性[2]；因此，視神經(jīng)脊髓炎的診斷依然并不容易；本研究回顧性分析了中國(guó)人視神經(jīng)脊髓炎患者的臨床資料，總結(jié)視神經(jīng)脊髓炎的臨床特點(diǎn)，旨在加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1　資料與方法

1.1資料收集河南省人民醫(yī)院2012-01—2016-09住院收治的視神經(jīng)脊髓炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WINGERCHUK等[3]2006 年提議的視神經(jīng)脊髓炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1) 必要條件：視神經(jīng)炎；急性脊髓炎。(2) 支持條件：MRI顯示長(zhǎng)度≥3 個(gè)節(jié)段的脊髓病灶；頭部MRI 檢查不符合多發(fā)性硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；血清NMO-IgG 檢測(cè)呈陽(yáng)性反應(yīng)。只要符合所有必要條件和3 條支持條件中的2 條，即診斷為NMO；此外，視神經(jīng)炎或脊髓炎患者檢測(cè)NMO-IgG陽(yáng)性但不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者為NMO疑似患者。

1.2方法總結(jié)納入病例的臨床特點(diǎn)，分析內(nèi)容包括(1)一般情況：年齡、性別、誘因；(2)起病特征：首發(fā)癥狀、脊髓炎與視神經(jīng)炎間隔時(shí)間、脊髓炎和視神經(jīng)炎的癥狀特點(diǎn)、恢復(fù)情況等；(3)既往情況：復(fù)發(fā)情況、伴隨疾病等；(4)眼科輔助檢查：視覺(jué)誘發(fā)電位、靜態(tài)閾值視野等；(5)影像學(xué)檢查：頭顱、眼眶、脊髓MRI；(6)實(shí)驗(yàn)室檢查：血ESR、CRP、自身抗體、NMO-IgG(酶聯(lián)免疫分析法) 等，腦脊液常規(guī)、生化及病原學(xué)檢查等。

2　結(jié)果

2.1一般情況本次符合納入標(biāo)準(zhǔn)的NMO患者共56例，女45例，男11例，以青年發(fā)病較常見(jiàn)，平均(37.6±18.5)歲；女45例，男11例；10歲以下男女各2例；11～20歲男1例，女8例；21～30歲男2例，女14例；31～40歲男2例，女3例；41～50歲男1例，女8例；51～60歲男2例，女4例；60以上歲男1例，女6例。

據(jù)病史記錄及詳細(xì)回訪，單次發(fā)病者24例，再次發(fā)病者32例，包括二次復(fù)發(fā)者14例，三次以上者18例，間隔6周～28年，中位時(shí)間26個(gè)月；20例患者首發(fā)癥狀為眼部視神經(jīng)炎，7例首發(fā)癥狀為四肢感覺(jué)或肌力異常，5例首發(fā)癥狀是嘔吐或發(fā)熱，剩余病例兩者或三者同時(shí)出現(xiàn)；首發(fā)癥狀視神經(jīng)炎者20例，首發(fā)癥狀脊髓炎者7例，首發(fā)癥狀腦干相關(guān)癥狀5例，同時(shí)合并以上兩者或三者出現(xiàn)者16例，二次復(fù)發(fā)患者28例均同時(shí)合并以上兩者或三者癥狀。

52例患者確診為視神經(jīng)脊髓炎，剩余4例高度懷疑視神經(jīng)脊髓炎，其中3例缺乏脊髓炎體征，1例視力尚未受累。既往史中存在橋本甲狀腺炎1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，干燥綜合征2例。

2.2脊髓炎臨床特征除疑似病例中的3例和最后區(qū)綜合征中的2例外，患者病程中均出現(xiàn)四肢的感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)異常，但累及范圍及程度表現(xiàn)不一，包括腱反射亢進(jìn)、肢體麻木無(wú)力、排便及行走困難。其中上肢功能異常者9例，下肢功能異常者24例，四肢均異常者16例，2例僅腱反射亢進(jìn)。脊髓MRI檢查顯示：僅累及頸段13例，僅累及胸段8例，僅累及腰段0例，合并累及延髓+頸部4例，合并累及頸部+胸部19例，合并累及胸部+腰部1例，表現(xiàn)為脊髓的長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)改變，局部脊髓腫脹，增強(qiáng)MRI可見(jiàn)節(jié)段性斑片狀的異常強(qiáng)化區(qū)，少數(shù)首次發(fā)作可以小于2個(gè)椎體節(jié)段；部分復(fù)發(fā)患者表現(xiàn)為脊髓萎縮變細(xì)或空洞，長(zhǎng)節(jié)段病變可轉(zhuǎn)變?yōu)殚g斷、不連續(xù)長(zhǎng)T2信號(hào)。頭顱MRI檢查顯示：大腦累及12例，延髓累及1例。

頭顱MRI檢查中，絕大多數(shù)患者頭部MRI未見(jiàn)異常，7例非特異性多發(fā)性皮層下小病灶；2例額頂葉，放射冠區(qū)異常信號(hào)；1例胼胝體、基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)；2例側(cè)腦室后角周圍異常信號(hào)及不均勻強(qiáng)化。

2.3視神經(jīng)炎臨床特征所有患者中視神經(jīng)炎雙眼發(fā)病者36例，占64.3%，其中雙眼同時(shí)發(fā)病者(同一次住院中發(fā)作)29例，先后發(fā)病者7例，間隔時(shí)間均在半年內(nèi)；單眼視神經(jīng)炎患者共14 例，其中9例未受累眼視野檢查提示中心暗點(diǎn)或生理盲點(diǎn)擴(kuò)大，同時(shí)伴有視覺(jué)誘發(fā)電位表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)和振幅降低；剩余6例未訴視力下降，其中5例視覺(jué)誘發(fā)電位(visual evoked potential，VEP)檢查潛伏期延長(zhǎng)，振幅下降。具有詳細(xì)視力記錄的39例病例中，首次發(fā)病時(shí)最低視力均降至指數(shù)以下，治療后35例視力仍在0.1以下，其中無(wú)光感7例。

42例患者首次發(fā)病時(shí)VEP顯示：18例僅有潛伏期延長(zhǎng)，21例潛伏期延長(zhǎng)伴波幅下降，1例僅有波幅下降，2例波形消失。眼眶MRI檢查顯示急性期26例表現(xiàn)為視神經(jīng)增粗、強(qiáng)化，部分伴有視神經(jīng)鞘強(qiáng)化等。14例慢性期表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮，形成雙軌征。

2.4實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)情況56 例患者均行自身抗體譜檢查，18 例患者自身抗體譜異常，其中抗核抗體陽(yáng)性 13 例，抗細(xì)胞胞漿抗體陽(yáng)性 3 例，抗 SSA抗體陽(yáng)性 4 例。56例患者行血清 AQP4 抗體檢測(cè)，檢測(cè)出陽(yáng)性16例。36 例患者行腦脊液檢查，14 例腦脊液出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度增高，7 例腦脊液出現(xiàn)蛋白輕度增高，11 例腦脊液中 AQP4 抗體陽(yáng)性，7 例腦脊液可見(jiàn)到寡克隆區(qū)帶。

3　討論

視神經(jīng)脊髓炎曾經(jīng)被認(rèn)為是多發(fā)性硬化的一種亞型，隨著2004年血清AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越顯示其代表著一種獨(dú)立的疾病[4-6]。多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎都存在急性視神經(jīng)炎，然而病程及預(yù)后差異明顯，治療方案也有不同，因此早期診斷十分重要[6]。本研究分析了56例視神經(jīng)脊髓炎患者的臨床特點(diǎn)，首先，年齡和性別方面，結(jié)果表明性別以女性多見(jiàn)，男女性別比約為4：1，與既往報(bào)道分布較為一致[7]，與多發(fā)性硬化區(qū)分明顯[8]；年齡則以青壯年常見(jiàn)，平均37.6歲，與既往普遍報(bào)道的39歲相比[9]，起病年齡較早，可能與近年來(lái)對(duì)NMO認(rèn)識(shí)的加深和診療水平的提高有關(guān)，例如，許多以視神經(jīng)炎為起始癥狀但全身體征不明顯的疑似患者經(jīng)過(guò)脊髓MRI或NMO-IgG檢查后確診為NMO；同時(shí)，隨著兒童NMO報(bào)道越來(lái)越常見(jiàn)[10]，發(fā)病年齡作為診斷依據(jù)與多發(fā)性硬化鑒別的地位正在降低。其次，首發(fā)癥狀方面，首發(fā)癥狀為急性視神經(jīng)炎有20例(41.7%)，另12例(21%)患者并不是以視神經(jīng)為首發(fā)癥狀，其中四肢感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)異常的7例，嘔吐或發(fā)熱5例，剩余病例兩者或三者同時(shí)出現(xiàn)，可見(jiàn)急性視神經(jīng)病變是NMO最常見(jiàn)的體征，但是其他系統(tǒng)首次受累亦較常見(jiàn)。分析眼科就診的患者，我們發(fā)現(xiàn)：患者往往強(qiáng)調(diào)視力下降而忽視全身癥狀的描述，部分患者由于脊髓炎癥狀不顯著，可能僅僅表現(xiàn)為腱反射異常，眼科專科醫(yī)師往往忽略了神經(jīng)系統(tǒng)的檢查，所以眼科醫(yī)師應(yīng)詢問(wèn)是否有相關(guān)的神經(jīng)科病史，并仔細(xì)檢查是否存在神經(jīng)系統(tǒng)的體征，必要時(shí)需神經(jīng)科醫(yī)師會(huì)診協(xié)助診斷。再次，視神經(jīng)病變方面，統(tǒng)計(jì)的病例中，絕大多數(shù)患者視力最終低值在0.05以下，因此視神經(jīng)病變是危害患者生命質(zhì)量的最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，這也符合既往我們既往對(duì)視神經(jīng)脊髓炎的認(rèn)識(shí)[11]。

本次研究中，我院統(tǒng)計(jì)的NMO患者就診科室依次為眼科，神經(jīng)內(nèi)科，兒科，急診內(nèi)科，資料收集中神經(jīng)內(nèi)科住院患者往往忽略視覺(jué)受損和變化的詳細(xì)記錄，因此需要加強(qiáng)與眼科的聯(lián)合診斷與治療；既往報(bào)道指出VEP，視野，OCT在診斷隱性NMO中有顯著的意義[12-14]，我們也發(fā)現(xiàn)部分視神經(jīng)外體征的患者，起病初期視力未明顯受累，但視覺(jué)誘發(fā)電位及視野檢查已能顯示輕度異常，因此，神經(jīng)內(nèi)科首診的急性脊髓炎患者通過(guò)眼科輔助檢查能早期診斷NMO。KRAMPLA等[15]研究發(fā)現(xiàn)，病灶強(qiáng)化與藥物治療及檢查窗口等有關(guān)；本次研究我們也發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎的脊髓病變主要位于中央管周圍灰質(zhì)，≥3個(gè)節(jié)段，但隨病情演變和臨床干預(yù)，長(zhǎng)節(jié)段的融合性脊髓病灶可演變?yōu)榉沁B續(xù)、斑片狀病灶，可表現(xiàn)為小于3個(gè)椎體節(jié)段，不對(duì)稱或孤立分布；這些特征增加了不典型病例的診斷難度，需要我們結(jié)合其他特征聯(lián)合診斷。除視神經(jīng)和脊髓損傷癥狀外，急性的延髓最后區(qū)綜合征在國(guó)內(nèi)NMO中較少報(bào)道，未引起充分的重視，KREMER[16]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)最后區(qū)綜合征最常見(jiàn)的是嘔吐、呃逆、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、瘙癢，其次是聽(tīng)力損失、面部麻痹、眩暈或前庭共濟(jì)失調(diào)、三叉神經(jīng)痛和其他顱神經(jīng)癥狀。本次分析的56例病例中，也存在兩例單純的最后區(qū)綜合征患者，首發(fā)癥狀表現(xiàn)為惡心，嘔吐，病情迅速進(jìn)展，甚至危及生命，最終依靠MRI表現(xiàn)和NMO抗體檢測(cè)確診，患者首診于急診內(nèi)科，延長(zhǎng)了確診時(shí)間，因此值得引起重視。國(guó)外曾報(bào)道1例自身免疫性甲狀腺炎并發(fā)惡心，嘔吐，呃逆的患者未及時(shí)確診失去最佳治療時(shí)機(jī)，最終依靠NMO抗體和MRI表現(xiàn)才診斷為NMO[17]。我們患者中也有1例存在橋本甲狀腺炎病史，此外還有2例干燥綜合征和1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，可見(jiàn)全身免疫性疾病與NMO密切相關(guān)。

視神經(jīng)脊髓炎的診斷一直是困擾臨床的難題，2006年WINGERCHUK[3]提出了修訂版的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，較之以往，頭部影像學(xué)損害不再作為NMO排除指標(biāo)，此外，腦脊液成分的變化，免疫性疾病病史以及非特異性的免疫指標(biāo)也不納入標(biāo)準(zhǔn)中，本次研究中即沿用該標(biāo)準(zhǔn)；典型的NMO腦內(nèi)病灶位于下丘腦、腦室旁及中腦導(dǎo)水管周圍，與AQP-4分布豐富區(qū)相一致[18-19]。本次研究中，我們觀察到絕大多數(shù)患者頭部MRI未見(jiàn)異常，少數(shù)腦室周圍信號(hào)改變，而其他不典型表現(xiàn)較多見(jiàn)；此外，腦脊液的變化，包括總細(xì)胞增多或嗜中性增多以及寡克隆帶的存在，并不具有特征性，然而腦脊液中NMO抗體的檢測(cè)可能得到更高的陽(yáng)性率[20]；系統(tǒng)性自身免疫或存在的非特異性自身抗體在疾病的診斷中并不普遍，也不能有效指導(dǎo)診斷；另外，縱向的脊髓MRI病變是最廣泛表現(xiàn)之一，客觀存在最具特征性，但也受時(shí)間影響，發(fā)病初期典型的貫穿T2加權(quán)病變?cè)诎l(fā)病前幾天可能沒(méi)有完全表現(xiàn)出來(lái)，因此仍不能有效支持早期診斷；NMO-IgG陽(yáng)性代表著一類區(qū)別于MS的視神經(jīng)脊髓疾病具有顯著的臨床意義，國(guó)際NMO診斷協(xié)會(huì)因此提出了NMO譜系疾病的概念：血清NMO-IgG檢測(cè)陽(yáng)性患者具有臨床表現(xiàn)和MRI改變或自身免疫疾病史即可歸類為NMO譜系疾病，NMO-IgG陰性則需要更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)NMO-IgG檢測(cè)陽(yáng)性16例，其中部分病例NMO-IgG滴度在疾病的不同階段以及不同組織中存在差異，因此，NMO-IgG水平對(duì)NMO的病情診斷、急緩及預(yù)測(cè)療效、預(yù)后具有深層的意義，正引起廣泛的關(guān)注與爭(zhēng)議[22]。

本研究對(duì)中國(guó)人群56例視神經(jīng)脊髓炎的臨床特點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎除具有女性易發(fā)、青壯年常見(jiàn)、雙眼受累等特點(diǎn)外，最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀是視神經(jīng)炎，絕大部分同時(shí)伴有脊髓病理體征，脊髓炎癥以累及頸髓和胸髓較常見(jiàn)，NMO-IgG陽(yáng)性對(duì)其診斷及預(yù)后均有重要意義。然而，臨床實(shí)踐中部分患者初期臨床表現(xiàn)變異較大，具有不完全性表型，因此神經(jīng)內(nèi)科與眼科聯(lián)合診治十分重要。

[1]WINGERCHUK D M，WEINSHENKER.Neuromyelitis optica (Devic's syndrome) [J].Handb Clin Neurol，2014，122：581-599.

[2]NUNES A T，F(xiàn)ONSECA A C，PINTO F.Devic's syndrome in aquaporin-4 antibody negative patient.What we need to know[J].GMS Ophthalmol Cases，2014，4(12)：Doc09.

[3]WINGERCHUK D M，LENNON V A，PITTOCK S J，et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[J].Neurology，2006，66(10)：1 485-1 489.

[4]WINGERCHUK D M，LENNON V A，LUCCHINETTI C F，et al.The spectrum of neuromyelitis optica[J].Lancet Neurol，2007，6(9)：805-815.

[5]BARNETT M H，SUTTON I.Neuromyelitis optica：not a multiple sclerosis variant.[J].Curr Opin Neurol，2012，25(3)：215-220.

[6]JURYNCZYK M，CRANER M，PALACE J.Overlapp-ing CNS inflammatory diseases：differentiating features of NMO and MS[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86(1)：20-25.

[7]SUN H，SUN X，LI J，et al.Gender differences among Chinese patients with neuromyelitis optica spectrum disorders[J].Mult Scler Relat Disord，2017，17(10)：5-8.

[8]CHENG X J，XU L Z.Review of the diagnosis and clinical features of multiple sclerosis in China[J].Neurosci Bull，2009，25(1)：38-42.

[9]李曉暉，魏世輝.62例視神經(jīng)脊髓炎的臨床特點(diǎn)分析[J].中國(guó)中醫(yī)眼科雜志，2010，20(2)：90-92.

[10]劉艷婷，黃德暉，吳衛(wèi)平，等.兒童視神經(jīng)脊髓炎的臨床特征及預(yù)后[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，20(4)：234-237；45.

[11]張曉君.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病神經(jīng)眼科表現(xiàn)[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014，14(10)：845-848.

[12]KIM N H，KIM H J，PARK C Y，et al.Optical Coherence Tomography versus Visual Evoked Potentials for Detecting Visual Pathway Abnormalities in Patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J].J Clin Neurol，2018，28(2).[Epub ahead of print]

[13]DE SEZE J，BLANC F，JEANJEAN L，et al.Optical coherence tomography in neuromyelitis optica[J].Arch Neurol，2008，65(7)：920-923.

[14]BOUYON M，COLLONGUES N，ZEPHIR H，et al.Longitudinal follow-up of vision in a neuromyelitis optica cohort[J].Mult Scler，2013，19(10)：1 320-1 322.

[15]KRAMPLA W，ABOUL-ENEIN F，JECEL J，et al.Spinal cord lesions in patients with neuromyelitis optica：a retrospective long-term MRI follow-up study[J]European radiology，2009，19(10)：2 535-2 543.

[16]KREMER L，MEALY M，JACOB A，et al.Brainstem manifestations in neuromyelitis optica：a multicenter study of 258 patients[J].Mult Scler，2014，20(7)：843-847.

[17]SUDULAGUNTA S R，SODALAGUNTA M B，KH-ORRAM H，et al.Autoimmune thyroiditis associated with neuromyelitis optica (NMO) [J].German medical science：GMS e-journal，2015，13：Doc22.

[18]FILIPPI M，ROCCA M A.MR imaging of Devic's neuromyelitis optica[J].Neurol Sci，2004，25(Suppl 4)：S371-373.

[19]CABRERA-GOMEZ J A，QUEVEDO-SOTOLONGO L，GONZALEZ-QUEVEDO A，et al.Brain magnetic resonance imaging findings in relapsing neuromyelitis optica[J].Mult Scler，2007，13(2)：186-192.

[20]KLAWITER E C，ALVAREZ E 3rd，XU J，et al.NMO-IgG detected in CSF in seronegative neuromyelitis optica[J].Neurology，2009，72(12)：1 101-1 103.

[21]WINGERCHUK D M，BANWELL B，BENNETT J L，et al.International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J].Neurol-ogy，2015，85(2)：177-189.

[22]KESSLER R A，MEALY M A，JIMENEZ-ARANGO J A，et al.Anti-aquaporin-4 titer is not predictive of disease course in neuromyelitis optica spectrum disorder：A multicenter cohort study[J].Mult Scler Relat Disord，2017，17(10)：198-201.