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·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)論著/研究·

麝香通心滴丸改善心肌梗死小鼠微循環(huán)障礙的作用機(jī)制

張艷達(dá)，施珊嵐，厲娜，賀治青，吳宗貴，梁春

目的分析麝香通心滴丸對(duì)心肌梗死小鼠微循環(huán)障礙的改善作用并探討其相關(guān)機(jī)制。方法選用6周～8周C57雄性小鼠30只，隨機(jī)分為假手術(shù)對(duì)照組、微循環(huán)障礙模型組[心肌梗死手術(shù)合并脂多糖誘導(dǎo)(MI+LPS)組]、模型聯(lián)合麝香通心滴丸干預(yù)(SXTXDW)組。實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)處死動(dòng)物，檢測(cè)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)在提睪肌的表達(dá)。結(jié)果與假手術(shù)對(duì)照組比較，MI+LPS組微循環(huán)血流速度明顯降低(P<0.05)，微循環(huán)中白細(xì)胞黏附數(shù)目明顯增多(P<0.05)。與MI+LPS組比較，SXTXDW組微循環(huán)血流速度明顯增快(P<0.05)，白細(xì)胞黏附數(shù)量明顯減少(P<0.05)，且提睪肌eNOS和nNOS表達(dá)明顯增強(qiáng)(P<0.05)。結(jié)論麝香通心滴丸可改善心肌梗死小鼠微循環(huán)障礙，其機(jī)制可能與內(nèi)源性一氧化氮產(chǎn)生增加、白細(xì)胞黏附減少等有關(guān)。

心肌梗死；微循環(huán)障礙；麝香通心滴丸；脂多糖

冠心病嚴(yán)重威脅人類健康，主要病因?yàn)楣跔顒?dòng)脈狹窄導(dǎo)致心肌供血不足。由于心絞痛行冠狀動(dòng)脈造影檢查病人中，20%～30%病人造影結(jié)果顯示，心外膜冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄或閉塞，有研究認(rèn)為這種胸痛與冠狀動(dòng)脈微血管功能異常有關(guān)，故稱為微血管性心絞痛(microvascularangina，MVA)或心臟X綜合征[1-3]。冠脈微循環(huán)是指心臟中直徑<300μm微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈構(gòu)成的系統(tǒng)。冠脈微循環(huán)系統(tǒng)受到一種或多種不良因素影響出現(xiàn)異常后即發(fā)生冠脈微循環(huán)障礙，也有學(xué)者將后者稱為冠脈微血管功能不全。

根據(jù)合并疾病情況，Crea等[4]將冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙劃分為4種類型：①不伴有心肌病和阻塞性冠心病的冠脈微循環(huán)障礙；②伴心肌病的冠脈微循環(huán)障礙；③冠脈微循環(huán)障礙伴阻塞性冠心病；④醫(yī)源性冠脈微循環(huán)障礙。目前冠脈微循環(huán)障礙機(jī)制多認(rèn)為是內(nèi)皮功能紊亂，但該病發(fā)病是多因素、多通路共同作用的結(jié)果，故微循環(huán)障礙的多種機(jī)制有待進(jìn)一步研究。治療方面，目前尚缺乏有力循證證據(jù)支持某類藥物對(duì)冠脈微循環(huán)的療效。據(jù)報(bào)道，通心絡(luò)膠囊、麝香保心丸、麝香通心滴丸等對(duì)冠脈微循環(huán)有一定的改善作用，但均為小樣本單中心研究[5-6]。Gunes等[7]給予冠脈慢血流病人奈必洛爾(每日5mg)干預(yù)3個(gè)月，與基線比較，病人左心室收縮和舒張功能指標(biāo)均明顯改善，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，奈必洛爾連續(xù)干預(yù)6個(gè)月后，慢血流病人除血流增快外，異常升高的丙二醛、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶及一氧化氮(NO)活性均顯著降低[8]。本研究分析麝香通心滴丸改善冠脈微循環(huán)障礙的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 試劑及儀器 麝香通心滴丸由內(nèi)蒙古康恩貝藥業(yè)有限公司提供(每粒35mg)；脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和羅丹明6G購自Sigma公司(美國)；異氟烷麻醉劑購自深圳瑞沃德公司；引物由上海捷瑞生物工程有限公司提供；PowerLab數(shù)據(jù)采集分析系統(tǒng)購自澳大利亞埃德儀器有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組SPF級(jí)6周～8周雄性C57小鼠30只，體重20g±2g，由中國科學(xué)院上海藥物研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。小鼠隨機(jī)分為3組，每組10只。假手術(shù)對(duì)照組：異氟烷麻醉下行開胸但冠狀動(dòng)脈不結(jié)扎處理。微循環(huán)障礙模型組[心肌梗死手術(shù)合并脂多糖誘導(dǎo)(MI+LPS)組]和模型聯(lián)合麝香通心滴丸干預(yù)(SXTXDW)組：在無呼吸機(jī)支持下小鼠心肌梗死模型制備[9]，使用異氟烷誘導(dǎo)麻醉小鼠，仰面固定后給予連續(xù)純氧負(fù)載異氟烷持續(xù)麻醉，保持氣體流量在0.5mL/min，酒精消毒胸前區(qū)手術(shù)區(qū)域后，沿肋骨方向剪開皮膚及皮下組織暴露肋間隙，蚊式鉗撕開肋間肌肉并順勢(shì)撐開肋間隙，暴露并擠出小鼠心臟至體外，直視下快速結(jié)扎心臟冠脈前降支，可見心前區(qū)運(yùn)動(dòng)消失并膨出，小心止血并回納至胸腔，荷包縫合胸部皮膚封閉手術(shù)破口，結(jié)束手術(shù)，脫離麻醉機(jī)復(fù)蘇小鼠直至其蘇醒，24h后心肌梗死小鼠行標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)碾妶D檢測(cè)，剔除MI+LPS組和SXTXDW組ST段無明顯抬高小鼠。

1.3 提睪肌微循環(huán)血流速度測(cè)定 心肌梗死手術(shù)1周后假手術(shù)對(duì)照組小鼠腹腔注射200μL生理鹽水，而MI+LPS組和SXTXDW組小鼠腹腔注射脂多糖溶液(2mg/kg)。30min后腹腔麻醉各組小鼠，體式顯微鏡下分離右側(cè)提睪肌并展開，在正置顯微鏡下觀察并記錄微血管血流速度。假手術(shù)對(duì)照組和MI+LPS組予以生理鹽水10μL舌下滴注；SXTXDW組予以麝香通心滴丸溶液(18mg/mL)10μL舌下滴注。使用高速攝像系統(tǒng)OLYMPUSDP71記錄圖像及動(dòng)態(tài)視頻，隨后使用ImageProPlus6.0圖像分析軟件，選取直徑20μm～40μm，長(zhǎng)度為200μm微血管分析相關(guān)指標(biāo)。使用高速攝像系統(tǒng)OLYMPUSDP71記錄動(dòng)態(tài)視頻，使用ImageProPlus6.0圖像分析軟件離線測(cè)量并記錄給藥后0min、10min、20min、30min、40min、50min和60min提睪肌微血管血流速度。

1.4 白細(xì)胞黏附 不同干預(yù)前10min，經(jīng)小鼠頸靜脈注射熒光示蹤劑羅丹明6G(5mg/kg)后即在熒光顯微鏡(波長(zhǎng)543nm)下連續(xù)觀察并經(jīng)數(shù)字化記錄。相關(guān)動(dòng)態(tài)視頻經(jīng)ImageProPlus6.0圖像分析軟件離線分析。血管內(nèi)白細(xì)胞附著于血管壁超過30s定義為白細(xì)胞黏附，選擇200μm直徑微血管進(jìn)行計(jì)數(shù)，計(jì)算每毫米黏附的白細(xì)胞數(shù)量。選擇干預(yù)后60min進(jìn)入穩(wěn)態(tài)后分析。

1.5 提睪肌內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)mRNA相對(duì)表達(dá)量 3組小鼠經(jīng)不同干預(yù)60min后，剪去其提睪肌，稱重。使用Trizol提取提睪肌組織總RNA，根據(jù)PrimeScript?RTMasterMix試劑盒說明進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄獲得cDNA，采用SYBR?PremixExTaqTM試劑盒配制10μL反應(yīng)體系進(jìn)行qPCR，檢測(cè)eNOS和nNOSmRNA相對(duì)表達(dá)量，采用肌動(dòng)蛋白(β-actin)作為內(nèi)參。所需檢測(cè)基因eNOS和nNOS的qPCR引物序列見表1。

表1 qPCR引物序列

2 結(jié) 果

2.1 各組小鼠干預(yù)后提睪肌微循環(huán)血流速度比較 與假手術(shù)對(duì)照組比較，MI+LPS組小鼠血流速度明顯減慢，提示微循環(huán)障礙造模成功。而與MI+LPS組比較，SXTXDW組提睪肌微循環(huán)血流速度10min開始明顯增快，至30min增至最高流速，且可穩(wěn)定較長(zhǎng)一段時(shí)間，10min～60min血流速度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明麝香通心滴丸可顯著減輕上述病理刺激因素所誘發(fā)的微循環(huán)障礙。詳見表2。

表2 各組小鼠干預(yù)后提睪肌微循環(huán)血流速度比較(±s) mm/s

2.2 各組小鼠干預(yù)后微循環(huán)白細(xì)胞黏附數(shù)量比較 與假手術(shù)對(duì)照組比較，MI+LPS組提睪肌微血管內(nèi)白細(xì)胞黏附數(shù)目明顯增多；與MI+LPS組小鼠比較，麝香通心滴丸干預(yù)可顯著降低微循環(huán)中白細(xì)胞的黏附，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明麝香通心滴丸可減輕心肌梗死聯(lián)合LPS誘導(dǎo)微循環(huán)障礙的白細(xì)胞黏附。詳見表3。

表3 各組小鼠干預(yù)后微循環(huán)白細(xì)胞黏附數(shù)量比較(±s) 個(gè)/mm

2.3 各組小鼠提睪肌eNOS和nNOSmRNA相對(duì)表達(dá)量 與假手術(shù)對(duì)照組比較，MI+LPS組提睪肌eNOS和nNOSmRNA相對(duì)表達(dá)量明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮心肌梗死手術(shù)合并LPS誘導(dǎo)破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能。與MI+LPS組比較，SXTXDW組提睪肌eNOS和nNOSmRNA相對(duì)表達(dá)量明顯增強(qiáng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明麝香通心滴丸改善小鼠微循環(huán)障礙有可能與NO合成相關(guān)通路有關(guān)。詳見圖1、圖2。

注：與假手術(shù)對(duì)照組比較，*P<0.05；與MI+LPS組比較，#P<0.05。

圖1小鼠提睪肌eNOS基因表達(dá)水平

注：與假手術(shù)對(duì)照組比較，*P<0.05；與MI+LPS組比較，#P<0.05。

圖2小鼠提睪肌nNOS基因表達(dá)水平

3 討 論

麝香通心滴丸由人工麝香、人參莖葉總皂苷、蟾酥、丹參、人工牛黃、熊膽粉和冰片等七味中藥組成。具有芳香益氣通脈，活血化瘀止痛之功效。Lin等[10]對(duì)急性心肌梗死造模大鼠采用麝香通心滴丸干預(yù)，發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸具有心肌保護(hù)、抗細(xì)胞凋亡等作用，并可顯著改善心肌缺血和維持正常心功能。Chen等[11]通過色譜分析法成功從麝香通心滴丸中分離包括三萜皂苷、蟾蜍二烯羥酸內(nèi)酯和膽汁酸等41種組分，為今后研究該復(fù)方中藥內(nèi)化學(xué)組分的作用及其作用機(jī)制奠定基礎(chǔ)，也有利于傳統(tǒng)中藥的發(fā)展。

目前冠脈微循環(huán)障礙發(fā)病機(jī)制尚不明確，無針對(duì)該病的特效藥物。因此，探討冠脈微循環(huán)障礙機(jī)制，并篩選對(duì)該病療效確切的藥物尤為重要。冠脈大血管和冠脈微血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能異?？蓪?dǎo)致心肌缺血。心外膜動(dòng)脈供應(yīng)心肌大部區(qū)域，冠脈微循環(huán)則為心肌提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的末端血管網(wǎng)，可清除心肌代謝產(chǎn)生的廢物，具有控制炎癥、修復(fù)損傷和與心肌進(jìn)行體液交換的功能。不論是靜息狀態(tài)還是氧耗增加狀態(tài)，內(nèi)皮細(xì)胞在冠脈微循環(huán)血流調(diào)控中起重要作用。NO的產(chǎn)生和釋放是內(nèi)皮依賴性血管舒張的重要機(jī)制，內(nèi)皮功能障礙時(shí)首先發(fā)生異常[12-14]。

內(nèi)皮細(xì)胞不僅可產(chǎn)生一氧化氮、前列環(huán)素等，調(diào)節(jié)血管舒張，還具有抗凋亡作用。心臟的內(nèi)皮細(xì)胞可通過自分泌或旁分泌NO或內(nèi)皮素-1調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的收縮，通過調(diào)節(jié)縫隙連接蛋白-43表達(dá)促進(jìn)心肌細(xì)胞同步收縮[15]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，紊亂的內(nèi)皮細(xì)胞釋放超氧化物、血栓素A2和內(nèi)皮素等，發(fā)生一系列病理生理改變。紊亂的內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)及趨化因子和黏附分子表達(dá)。一氧化氮產(chǎn)生減少導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞遷移和成血管能力降低，破壞血管生成與損害平衡，最終導(dǎo)致心肌微血管密度降低[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)：LPS可通過誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)白細(xì)胞黏附、內(nèi)皮功能紊亂[17]，導(dǎo)致提睪肌微循環(huán)血流速度降低。心肌梗死手術(shù)合并LPS誘導(dǎo)可誘發(fā)小鼠機(jī)體出現(xiàn)較單純使用LPS更明顯的微循環(huán)障礙。具體表現(xiàn)為微循環(huán)血流速度明顯減慢和微循環(huán)白細(xì)胞黏附數(shù)目明顯增多，而麝香通心滴丸可明顯改善小鼠微循環(huán)障礙，加快微循環(huán)血流速度，減少黏附至血管內(nèi)皮的白細(xì)胞數(shù)量。

本研究認(rèn)為心肌梗死手術(shù)合并LPS誘發(fā)的急性缺血缺氧和炎癥等病理損害除導(dǎo)致小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、微小血管痙攣外，還引起炎癥細(xì)胞產(chǎn)生增多、炎癥因子大量釋放入血、微血栓形成增多等，導(dǎo)致血液流速減慢。具體病理過程可能涉及MI合并LPS激活白細(xì)胞表面TLR2(Tolllikereceptors-2)和TLR4(Tolllikereceptors-4)受體，進(jìn)而白介素-12(IL-12)、B7-1(又名CD80)釋放入血，最后導(dǎo)致黏附分子如CD11b表達(dá)增多，白細(xì)胞黏附增強(qiáng)及微血栓形成增加[18]。炎癥分子及炎癥細(xì)胞激活后導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，其合成NO能力降低，舒張血管作用下降，最終加重冠脈微循環(huán)障礙。

麝香通心滴丸通過增強(qiáng)提睪肌eNOS和nNOS基因表達(dá)，促進(jìn)NO生成，NO具有抗活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)作用[19]，下調(diào)TLR2和TLR4受體，較少炎癥因子入血，下調(diào)黏附分子如CD11b表達(dá)，最終改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、緩解微血管痙攣、改善炎癥細(xì)胞功能和減少黏附于血管內(nèi)皮的白細(xì)胞數(shù)量，這可能是其改善心肌梗死合并LPS雙重病理因素誘發(fā)微循環(huán)障礙的可能機(jī)制[20-21]。但本研究?jī)H從NO合成關(guān)鍵酶基因表達(dá)和白細(xì)胞黏附方面進(jìn)行探討，有關(guān)藥物作用的具體機(jī)制仍有待深入研究。

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ProtectiveEffectsofShexiangTongxinDroppingPillonMicrocirculationDysfunctioninMyocardialInfarctionMiceInducedbyLPSanditsMechanism

ZhangYanda，ShiShanlan，LiNa，HeZhiqing，WuZonggui，LiangChun

ShanghaiChangzhengHospital，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200003，China.

LiangChun

ObjectiveToexploretheprotectiveeffectsofShexiangTongxindroppingpill(STDP)onmicrocirculationdysfunctioninmiceanditsmechanism.MethodsThirtymaleC57micewereused，ofwhichwererandomlydividedintoshamcontrolgroup，myocardialinfarction(MI)+lipopolysaccharides(LPS)group，andSTDPgroup.Theshamcontrolgroupmiceweregivenshamoperation.Andtheothertwogroupsweregivenmyocardialinfarctoperation.Afteroneweekofoperation，shamcontrolgroupmicewereintraperitoneallyinjectedwithNS，whiletheothertwogroupswereinjectedwithLPS.After30min，themicrocirculationflowvelocityofcremasterwasobserved.Thenthedifferentmeansofinterventionweregiventothethreegroupmice.Themicrocirculationflowvelocityatdifferenttimepointsandwhitebloodcellsadhesionwererecorded.Atlast，therelativeexpressionofendothelialnitricoxidesynthase(eNOS)andneuronalnitricoxidesynthase(nNOS)mRNAweremeasured.ResultsComparedwiththoseofshamcontrolgroup，themicrocirculationflowvelocityofMI+LPSgroupwasdecreasedsignificantly(P<0.05)andthewhitebloodcellsadheredtoendothelialcellsofMI+LPSgroupwasincreased(P<0.05).ComparedwiththoseofMI+LPSgroup，themicrocirculationflowvelocityofSTDPgroupincreasedsignificantly(P<0.05)andthewhitebloodcellsadheredtoendothelialcellsofSTDPgroupdecreased(P<0.05)，therelativeexpressionofeNOSandnNOSmRNAofSTDPgroupincreasedsignificantly(P<0.05).ConclusionSTDPcanimprovethemicrocirculationinmice.ThemoreproducedendogenousNOandthedecreasedwhitebloodcellsadheredtoendothelialcellsmightbethemechanism.

myocardialinfarction;microcirculationdysfunction;ShexiangTongxindroppingpill;lipopolysaccharides

國家自然科學(xué)基金(No.81130065，No.2014ZX09301307-016，No.81473445，No.81400336，No.91539118)；上海市科委中醫(yī)引導(dǎo)性項(xiàng)目(No.15401931500)

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院(上海 200003)

梁春，E-mailchunliang@smmu.edu.cn

信息：張艷達(dá)，施珊嵐，厲娜，等.麝香通心滴丸改善心肌梗死小鼠微循環(huán)障礙的作用機(jī)制J.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(23)：2969-2972.

R542.2 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.23.008

1672-1349(2017)23-2969-04

2017-09-20)

(本文編輯 薛妮)