周婷+梁秀婷++吳潔

[摘要] 目的 探討多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDR-AB）血流感染患者臨床特征和影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。 方法 回顧性分析2012年1月～2015年12月解放軍總醫(yī)院MDR-AB血流感染患者相關(guān)臨床資料，根據(jù)14 d死亡情況分為存活和死亡組，應(yīng)用單因素分析及多因素Logistic回歸分析探討患者死亡的危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 本研究納入157例患者，55.4%來自ICU，14 d總體死亡率為54.8%。單因素分析表明存活組在惡性腫瘤、免疫抑制治療、中性粒細(xì)胞缺乏、機(jī)械通氣、PBS方面低于死亡組（P < 0.05），在接受“適當(dāng)治療”、治療方案包含舒巴坦方面高于死亡組（P < 0.05）。多因素分析表明惡性腫瘤（OR=4.78，95%CI：1.30～15.32，P < 0.05）、中性粒細(xì)胞缺乏（OR=16.01，95%CI：1.64～172.21，P < 0.05），高PBS（OR=0.47，95%CI：0.32～0.63，P < 0.05）是MDR-AB血流感染患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者因常伴有中性粒細(xì)胞缺乏，生存分析示其預(yù)后要明顯劣于實(shí)體腫瘤患者（P < 0.05）；存活組使用含舒巴坦制劑比例顯著高于死亡組（P < 0.05），但多因素分析并未發(fā)現(xiàn)其為死亡保護(hù)因素。 結(jié)論 MDR-AB血流感染人群多為病情較重的ICU患者，病死率較高。惡性腫瘤、中性粒細(xì)胞缺乏，高PBS是MDR-AB血流感染患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。含舒巴坦制劑可作為臨床治療MDR-AB血流感染的一種選擇，但其效果需進(jìn)一步探究。

[關(guān)鍵詞] 血流感染；多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；危險(xiǎn)因素；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R571 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）11（a）-0060-04

A retrospective analysis of clinical features and prognostic of patients with bloodstream infections caused by multi-drug resistant Acinetobacter baumannii

ZHOU Ting* LIANG Xiuting* WU Jie

Department of Respiratory， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical manifestations and risk factors of patients with bloodstream infections （BSI） caused by multi-drug resistant Acinetobacter baumannii （MDR-AB）. Methods Clinical data of patients with BSI caused by MDR-AB hospitalized in Chinese PLA General Hospital from January 2012 to December 2015 were analyzed retrospectively. According to the 14-day survival after diagnosis， the patients were divided into survival group and death group. The risk factors of death were investigated by single-factor analysis and multifactor Logistic regression analysis. Results Among the 157 patients， 55.4% were collected from ICU， and the 14-day mortality was 54.8%. Single-factor analysis showed that the survival group was significantly lower than the death group in malignancy， immunosuppressive therapy， neutropenia，ventilator use and Pitt Bacteremia Score （PBS）， with statistically significant difference （P < 0.05）. And the survival group was significantly higher than the death group in appropriate therapy and treatment with Sulbactam， with statistically significant difference （P < 0.05）. Multifactor Logistic regression analysis showed malignancy （OR=4.78， 95%CI： 1.30-15.32， P < 0.05）， neutropenia （OR=16.01， 95%CI： 1.64-172.21， P < 0.05） and increased PBS （OR=0.47， 95%CI： 0.32-0.63， P < 0.05） were independent risk factors of 14-day mortality. Patients with hematological malignancies were often accompanied with neutropenia， and the survival analysis revealed that mortality in patients with hematological malignancies was higher than that in patients with solid tumors （P < 0.05）.The percentage of patients treated with antibiotics containing Sulbactam in the survival group was significantly higher than that in the death group （P < 0.05）， but it was not revealed as a death protection factor in multivariate analysis. Conclusion The patients with BSI caused by MDR-AB usually have serious sunder lying diseases from ICU， and the mortality is quite high. Malignancy， neutropenia and increased PBS are independent risk factors of early mortality. Antimicrobial regimens containing Sulbactam may be a candidate for the treatment of BSI caused by MDR-AB， but its clinical efficacy deserves further exploration.endprint

[Key words] Bloodstream infection； Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii； Risk factors； Prognosis

鮑曼不動(dòng)桿菌為非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌，是引起院內(nèi)重癥感染的主要要病原菌之一，其中該菌所致的血流感染患者的死亡率高達(dá)29%～63%[1-3]。因近年來多重耐藥（MDR）甚至泛耐藥（XDR）鮑曼不動(dòng)桿菌在我國廣泛流行，而臨床可選擇的有效抗菌藥物又十分有限，故由MDR或XDR菌株所致血流感染死亡率可能會(huì)更高。既往研究分析了鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后危險(xiǎn)因素，如菌株耐藥性，疾病嚴(yán)重程度，抗感染治療是否恰當(dāng)，及是否合并免疫抑制等均可能與預(yù)后相關(guān)[2-4]。但這些研究樣本量較小，有些也并未區(qū)分是定植還是感染或未考慮患者合并癥的嚴(yán)重程度等。因此，為了進(jìn)一步明確多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDR-AB）血流感染患者的臨床特點(diǎn)和影響其預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素，本研究回顧分析了解放軍總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2012年1月～2015年12月MDR-AB血流感染患者的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析我院2012年1月～2015年12月，年齡>18歲，住院期間至少1次血培養(yǎng)為鮑曼不動(dòng)桿菌且有感染癥狀、體征的病例資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[5]：血培養(yǎng)單次或多次培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌，且同時(shí)至少符合下列其中兩項(xiàng)：樣本采集當(dāng)日患者體溫≥38℃，或<36℃伴有寒戰(zhàn)；呼吸頻率>24次/ min；脈搏>90次/min；白細(xì)胞總數(shù) > 12 000/mm3或< 4000/mm3；其他感染部位分離出鮑曼不動(dòng)桿菌。MDR-AB定義參考國際專家共識(shí)[6]：對(duì)三類（比如氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、β內(nèi)酰胺類）或三類以上抗生素同時(shí)耐藥。中性粒細(xì)胞減少定義為絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)< 500/mm3。如果在血培養(yǎng)陽性48 h內(nèi)使用至少一種對(duì)MDR-AB敏感的抗菌藥物，則抗菌治療定義為“適當(dāng)”，若未使用或使用已耐藥抗菌藥物，則定義為“不適當(dāng)”。

1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者均納入，其中≥2次以上均培養(yǎng)出病原菌患者，按第1次血培養(yǎng)陽性時(shí)間開始納入。排除標(biāo)準(zhǔn)為血培養(yǎng)結(jié)果為混合感染、不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)或者臨床資料不完整患者。

1.4臨床資料收集

患者人口學(xué)資料；血培養(yǎng)陽性前住院天數(shù)；基礎(chǔ)疾病；血培養(yǎng)陽性前是否有手術(shù)（第1次血培養(yǎng)陽性前4周內(nèi)）、免疫抑制（6個(gè)月內(nèi)接受過化療、激素治療、HIV陽性等）、侵入性的操作；微生物學(xué)結(jié)果；抗感染方案；繼發(fā)血流感染可能原發(fā)病灶，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，死亡時(shí)間等?？紤]到PBS評(píng)分為血流感染嚴(yán)重程度的有效評(píng)價(jià)指標(biāo)[7]，統(tǒng)計(jì)患者第1次血培養(yǎng)陽性24 h內(nèi)的PBS。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)M，四分位數(shù)間距Q（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic逐步回歸；用Kaplan-Meier法繪制觀察指標(biāo)不同水平下的生存曲線，并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)比較相應(yīng)的生存曲線，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

研究期間共收集235例血培養(yǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌陽性的患者資料，178例為MDR-AB感染，排除混合感染8例，臨床資料不完整13例，最終納入157例。根據(jù)14 d死亡情況分為存活組（71例）和死亡組（86例，死亡率為54.8%）。兩組患者臨床基線資料見表1。死亡組中患有惡性腫瘤、中性粒細(xì)胞缺乏、免疫抑制治療、機(jī)械通氣比例和PBS均高于存活組（P < 0.05）。兩組患者中分離的MDR-AB對(duì)碳青霉烯類的耐藥率均在90%以上。存活組接受“適當(dāng)治療”和使用含舒巴坦制劑治療的比例均高于死亡組（P < 0.05）。

2.2 Logistic回歸分析結(jié)果

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PBS、中性粒細(xì)胞缺乏、惡性腫瘤是MDR-AB血流感染患者14 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

2.3 累計(jì)生存率分析

進(jìn)一步分析惡性腫瘤對(duì)患者預(yù)后的影響，將惡性腫瘤患者分為有血液系統(tǒng)惡性腫瘤（22例）和實(shí)體腫瘤患者（42例）。兩組患者基線資料表明，血液系統(tǒng)腫瘤患者年齡（中位年齡45歲）顯著低于實(shí)體腫瘤組（中位年齡58歲）（P < 0.05），更多接受免疫抑制治療[45.4%（10/22）比7.1%（3/42），P < 0.05]，且90.9%（20/22）血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者伴有中性粒細(xì)胞缺乏，實(shí)體腫瘤患者僅4.8%（2/42）伴有粒細(xì)胞缺乏。Kaplan-Meier生存曲線示有血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者預(yù)后明顯劣于實(shí)體腫瘤患者（P < 0.05）。見圖1。

3 討論

鮑曼不動(dòng)桿菌是引起血流感染常見病原菌，且隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，耐藥率呈逐年上升趨勢，MDR-AB暴發(fā)流行時(shí)有發(fā)生[8]。全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)201l～2012年度血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果表明，鮑曼不動(dòng)桿菌分離率為6.5%，其中74.3%的為MDR-AB[9]。本研究納入的235例患者中，75.7%為MDR-AB，這與耐藥監(jiān)測結(jié)果基本一致。本研究中納入患者主要來自ICU（55.4%），均至少合并一種基礎(chǔ)疾病，因ICU患者病情危重，經(jīng)常長期使用廣譜抗菌藥物，且多有較長時(shí)間行機(jī)械通氣、氣管切開、深靜脈置管、各種引流管等，易造成菌群失調(diào)和耐藥菌定植[10]，繼而發(fā)生MDR細(xì)菌感染。此外，血流感染原發(fā)病灶以肺部感染最常見，這與其他中心報(bào)道相同[11-12]，提示重癥患者M(jìn)DR-AB血流感染與肺部感染關(guān)系密切，有效防治肺部感染可能會(huì)降低血流感染發(fā)生率。endprint

本研究中MDR-AB血流感染14 d總體死亡率為54.8%，多因素分析表明惡性腫瘤、中性粒細(xì)胞缺乏，高PBS是MDR-AB血流感染患者早期死亡的危險(xiǎn)因素。既往研究也表明，患者預(yù)后較差與原發(fā)病危重、APACHEⅡ評(píng)分高、多臟器受累、住院時(shí)間長、長時(shí)間使用廣譜抗生素、各種侵入性操作多等因素有關(guān)[11-13]。此外，本研究結(jié)果提示，粒細(xì)胞缺乏患者幾乎均為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，這些患者死亡率要顯著高于實(shí)體腫瘤患者。張密等[14]也曾報(bào)道了136例鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者，其中中性粒細(xì)胞降低28例，粒細(xì)胞缺乏者達(dá)19例，且多數(shù)為造血干細(xì)胞移植前的預(yù)處理所導(dǎo)致。因此，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受化療或干細(xì)胞移植預(yù)處理后，易造成粒細(xì)胞缺乏，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降和感染耐藥病原菌，且一旦發(fā)生MDR-AB血流感染，病死率較高。

本研究中，分離到的MDR-AB菌株對(duì)二、三代頭孢、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類的耐藥率均在90%以上，僅對(duì)替加環(huán)素和頭胞哌酮舒巴坦較敏感。因此，臨床治療MDR-AB感染可選用的抗菌藥物十分有限。本研究中僅14%的患者在血培養(yǎng)陽性后接受了“適當(dāng)治療”，雖然接受“適當(dāng)治療”患者比例在存活組和死亡組間有明顯差異，但多因素分析并未發(fā)現(xiàn)其為患者死亡的保護(hù)因素，這可能與本研究中此部分患者樣本量較少有關(guān)。我國的專家共識(shí)推薦以舒巴坦、替加環(huán)素或多黏菌素為基礎(chǔ)治療MDR-AB及XDR-AB[15]。張銀維等[16]研究表明頭孢哌酮/舒巴坦治療組病死率低于對(duì)照組。本研究結(jié)果提示，存活組患者使用含舒巴坦制劑比例顯著高于死亡組，但多因素分析并未發(fā)現(xiàn)其為死亡保護(hù)因素。替加環(huán)素雖然對(duì)MDR-AB敏感率高，但常規(guī)劑量替加環(huán)素血清濃度峰濃度較低[17]，且蛋白結(jié)合率較高（80%），故游離血藥濃度偏低，并不推薦用于治療血流感染[18]。加大給藥劑量可提高血藥濃度[15]，既往研究提示劑量加倍可提高治療醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎等感染的效果[19-20]，但治療MDR-AB血流感染療效需進(jìn)一步探索。

總之，本研究提示，MDR-AB血流感染人群中多為病情較重的ICU患者，病死率較高。惡性腫瘤、中性粒細(xì)胞缺乏、高PBS是MDR-AB血流感染患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。含舒巴坦制劑可作為臨床治療MDR-AB血流感染的一種選擇，雖然替加環(huán)素對(duì)MDR-AB體外敏感率較高，但其治療血流感染的效果需進(jìn)一步探究。

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（收稿日期：2017-08-01 本文編輯：李岳澤）endprint