袁夢(mèng)，韓琤波，馬潔韜，黃樂(lè)天，張樹玲，孫麗

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽(yáng) 110022）

不可手術(shù)局部晚期非小細(xì)胞肺癌放化療安全性及療效分析

袁夢(mèng)，韓琤波，馬潔韜，黃樂(lè)天，張樹玲，孫麗

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽(yáng) 110022）

目的回顧性分析不可手術(shù)局部晚期非小細(xì)胞肺癌（LA-NSCLC）的放化療療效和安全性及影響其預(yù)后的因素。方法收集2010年1月至2015年12月于我科治療的不可手術(shù)LA-NSCLC患者98例。其中單純放療組26例、同步放化療組37例、序貫放化療組35例，統(tǒng)計(jì)其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存時(shí)間（OS）。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，并用log-rank/Breslow檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；單因素和COX多因素回歸分析PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)果序貫放化療組的中位PFS優(yōu)于單純放療組，同步及序貫放化療的中位OS均優(yōu)于單純放療組（P ＜ 0.05）。較早的淋巴結(jié)分期、雙藥聯(lián)合化療及聯(lián)合應(yīng)用放化療是PFS獲益的獨(dú)立影響因素；較早的淋巴結(jié)分期是OS獲益的獨(dú)立影響因素；總體治療安全性良好，血液學(xué)毒性與化療方案及患者的KPS評(píng)分相關(guān)（P ＜ 0.05）。結(jié)論對(duì)于LA-NSCLC，較早的淋巴結(jié)分期、雙藥聯(lián)合化療及聯(lián)合應(yīng)用放化療治療是PFS獲益的獨(dú)立影響因素；較早的淋巴結(jié)分期是OS獲益的獨(dú)立影響因素?？傮w治療安全性良好，但聯(lián)合化療和較低的KPS評(píng)分會(huì)增加血液學(xué)毒性。

局部晚期； 非小細(xì)胞肺癌； 生存； 臨床療效； 毒性反應(yīng)

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的首要疾病［1］。肺癌中約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中大約1/3的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展為局部晚期［2］。局部晚期非小細(xì)胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC）一般是指ⅢA/ⅢB期NSCLC患者，目前對(duì)于不可手術(shù)的LA-NSCLC同步放化療是其標(biāo)準(zhǔn)治療［3］，但因同步放化療毒性反應(yīng)較大，或許更適合體力狀態(tài)較好、能夠耐受不良反應(yīng)的患者［4］。一些靶向藥物的臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙采形吹玫礁纳粕娴慕Y(jié)果［5-6］。本研究中收集了2010年1月至2015年12月于我科治療的LA-NSCLC患者98例，采用了單純放療、序貫放化療或同步放化療治療，對(duì)不同的治療模式的療效及安全性進(jìn)行了比較，并分析影響LA-NSCLC患者生存和安全性的預(yù)后因素，為L(zhǎng)A-NSCLC患者的治療及預(yù)后提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織或細(xì)胞學(xué)確診的初診NSCLC患者，既往未接受過(guò)放化療；（2） 經(jīng)多學(xué)科評(píng)估為不可手術(shù)且臨床分期為ⅢA或ⅢB期（AJCC第7版）的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 合并其他腫瘤；（2） 合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.2 方法

記錄患者的基本特征、腫瘤特征、治療相關(guān)因素。治療模式分為單純放療、同步放化療及序貫放化療。

1.3 療效評(píng)價(jià)及毒性反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存時(shí)間（overall survival，OS）及客觀緩解率（objective response rate，ORR）。治療結(jié)束后1～3個(gè)月內(nèi)復(fù)查，并按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版評(píng)價(jià)療效。治療相關(guān)毒性反應(yīng)根據(jù)NCI-CTC 3.0毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪

采用電話、公安戶籍查詢等形式隨訪，結(jié)束時(shí)間為2016年1月10日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用單因素方差分析，生存曲線采用Kaplan-Meier繪制，生存比較采用log rank/Breslow檢驗(yàn)；采用COX多因素回歸分析PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者臨床資料

98例患者中，不同治療模式的基本資料分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞ 0.05），見(jiàn)表1。

2.2 療效評(píng)價(jià)

治療結(jié)束后1～3個(gè)月內(nèi)復(fù)查并評(píng)價(jià)療效，98例患者中，部分緩解患者25例、穩(wěn)定患者64例，進(jìn)展患者7例。ORR為26.04%，疾病控制率92.70%，臨床療效在KPS評(píng)分、性別上分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜ 0.05），男、女患者的疾病控制率分別為97.5%、70.6%。KPS評(píng)分70、80和90分患者疾病控制率分別為50.0%、92.7%和96.1%。

2.3 生存情況

患者的PFS和OS分別為8.9（95%CI：8.30～9.50）個(gè)月及22.2（95%CI：17.43～27.04）個(gè)月，單純放療組、同步放化療組、序貫放化療組的中位PFS分別為5.53個(gè)月、8.60個(gè)月和11.53個(gè)月，其中序貫放化療組的中位PFS明顯優(yōu)于單純放療組（P = 0.015）。單純放療組、同步放化療組、序貫放化療組的中位OS分別為14.5個(gè)月、20.8個(gè)月和30.7個(gè)月，其中同步放化療組中位OS明顯優(yōu)于單純放療組（P = 0.04），序貫放化療組的中位OS明顯優(yōu)于單純放療組（P = 0.04）。見(jiàn)圖1。

2.3.1 單因素分析：將年齡、性別、腫瘤部位、放療劑量等相關(guān)因素分別對(duì)PFS及OS進(jìn)行單因素分析。結(jié)果表明，PFS在淋巴結(jié)分期、化療藥物中的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜ 0.05）；OS在淋巴結(jié)分期的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜ 0.05），見(jiàn)表2。

2.3.2 多因素分析：將單因素分析結(jié)果中P ＜ 0.1的變量納入對(duì)PFS及OS的多因素分析中，另外將治療模式納入。結(jié)果表明，在PFS的多因素分析中，最終進(jìn)入COX回歸方程的變量為放化療模式、化療方案及淋巴結(jié)分期；在OS的多因素分析中，最終進(jìn)入回歸的變量為淋巴結(jié)分期，見(jiàn)表3。

2.4 安全性分析

患者3/4級(jí)放射性肺炎發(fā)生率1.0%，在不同因素中的分布除了性別有差異外（P ＜ 0.05），其他均無(wú)差異；無(wú)3/4級(jí)放射性食管炎發(fā)生；3/4級(jí)血液毒性發(fā)生率為20.4%，血液毒性在化療方案、KPS評(píng)分上分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜ 0.05），含鉑雙藥聯(lián)合方案、單藥化療及未化療患者的3/4級(jí)血液毒性發(fā)生率分別為26.2%、14.3%及8.3%；KPS為70、80、90分 的 患 者3/4級(jí)血液毒性發(fā)生率分別為50.0%、21.4%和17.3%。

3 討論

目前，不可手術(shù)LA-NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療是放療和化療綜合治療，而同步放化療相比序貫放化療能獲得更長(zhǎng)的生存受益［3-4］，但因毒性反應(yīng)較大，同步放化療更適宜體力狀態(tài)耐受良好的患者。 本研究中，放療和化療聯(lián)合治療較單純放療在PFS及OS上均存在一定的優(yōu)勢(shì)，但序貫放化療與同步放化療之間的PFS、OS對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能是由于本研究屬于回顧性研究，不強(qiáng)制分組，醫(yī)生可根據(jù)患者KPS、合并疾病和年齡等因素對(duì)化療方案和治療模式進(jìn)行人為選擇。雖然本研究中序貫放化療和同步放化療在患者OS和PFS上均未看到差異，但結(jié)果顯示，使用以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療的患者生存會(huì)更好。目前誘導(dǎo)化療及鞏固化療均未得到陽(yáng)性結(jié)果，那么若對(duì)誘導(dǎo)化療、鞏固化療及同步化療的方案加以調(diào)整是否可影響患者生存，這些問(wèn)題在本研究中并未進(jìn)一步分析。本研究通過(guò)單因素和多因素分析顯示，放化療聯(lián)合治療較單純放療并未增加毒性反應(yīng)，但在放化療聯(lián)合治療中使用雙藥聯(lián)合化療或患者KPS評(píng)分較低會(huì)增加患者的血液毒性，這與前述不同，分析原因可能是病例數(shù)較少，且本研究中不論是序貫放化療組還是同步放化療組，都未對(duì)化療方案進(jìn)行限制，部分患者采用單藥化療或化療周期數(shù)較少，影響分析結(jié)果。

表1 不同治療模式組患者基本特征比較Tab.1 Comparison of basic characteristics of patients that underwent different treatment modes

表2 單因素分析PFS及OS的影響因素Tab.2 Factors influencing PFS and OS in univariate analysis

圖1 3組患者PFS及OS的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Survival curves of the patients in the three groups

表3 PFS和OS的多因素分析結(jié)果Tab.3 PFS and OS multivariate analysis results

總之，本中心數(shù)據(jù)顯示，LA-NSCLC采用以3DCRT和IMRT先進(jìn)放療技術(shù)為基礎(chǔ)的放化療綜合治療，總體上安全性良好，生存結(jié)果滿意，不論是同步還是序貫放化療都可以取得良好的局部控制，推遲疾病進(jìn)展。當(dāng)前，靶向藥物在LA-NSCLC中是否可同步放化療尚未得到陽(yáng)性結(jié)果，免疫治療藥物PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合立體定向放射治療的初步療效給未來(lái)LA-NSCLC放化療同步免疫治療帶來(lái)了希望，這將是未來(lái)研究的方向。

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Safety and Efficacy of Chemotherapy and Radiotherapy for the Treatment of Unresectable Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer

YUAN Meng，HAN Chengbo，MA Jietao，HUANG Letian，ZHANG Shuling，SUN Li
（Department of Oncology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110022，China）

ObjectiveThe aim of this study was to retrospectively review the efficacy and safety of treatment for unresectable locally advanced non-small cell lung cancer （LA-NSCLC）.MethodsA total of 98 patients treated in our hospital between January 2010 and December 2015 were enrolled in this study. Patients were divided into three groups：the thoracic radiotherapy （TRT） alone，concurrent chemoradiotherapy，and sequential chemoradiotherapy groups. The progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） were analyzed via the Kaplan-Meier method，and compared with the log-rank/Breslow test. The prognostic factors were analyzed using the Kaplan-Meier and Cox multivariate proportional hazards models.ResultsThe median PFS in the concurrent therapy group was longer than that in the TRT alone group （P ＜ 0.05）. The median OS was improved in patients treated with concurrent or sequential therapy than in the TRT alone group （P ＜ 0.05）. N stage， chemotherapy regimens，and radiotherapy modalities were independent prognostic factors of PFS in all patients （P ＜0.05）. Similarly，N stage was an independent prognostic factor of OS in all patients （P ＜ 0.05）. Overall，the treatment was deemed safe. The occurrence of hematotoxicity related to Karnofsky performance score （KPS） and chemotherapy regimens （P ＜ 0.05）.ConclusionPatients with a lower N stage who

cisplatin-based double chemoradiotherapy demonstrated improved survival rates. Survival was significantly improved in LA-NSCLC patients treated with concurrent or sequential therapies compared with TRT alone. Overall，the treatment is safe. KPS and chemotherapy combination regimens may increase the occurrence of hematotoxicity.

locally advanced； non-small cell lung cancer； efficacy； survival； toxicity

R734.2

A

0258-4646（2017）12-1124-05

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20171130.1810.026.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.12.014

袁夢(mèng)（1991-），女，碩士研究生.

韓琤波，E-mail：hancb@126.com

2017-03-16

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2017-11-30 18:10

（編輯 于 溪）