耿婉如 賀航詠 童朝暉

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥科，北京 100032；2.內(nèi)蒙古民族大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，通遼 028000)

·綜述·

Th17細胞在侵襲性煙曲霉病中雙向調(diào)節(jié)作用的研究進展

耿婉如1，2賀航詠1童朝暉1

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥科，北京 100032；2.內(nèi)蒙古民族大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，通遼 028000)

輔助性T細胞17 (Th17)在機體侵襲性肺煙曲霉病中有防御和破壞性作用，一方面經(jīng)?？梢杂^察到曲霉菌感染后Th17細胞數(shù)量的增加，IL-17水平升高、或者Th17細胞促穩(wěn)定因子IL-23的升高，其機制可能為分泌特異的細胞因子、介導自身免疫反應或者趨化效應性T細胞等幾個方面；另一方面體內(nèi)Th17細胞免疫反應可導致免疫損傷，其機制中主要包含直接作用和間接作用兩種，直接作用表現(xiàn)為IL-17在體內(nèi)外均可以促進煙曲霉生長，間接作用表現(xiàn)為IL-17可通過上調(diào)促炎介質(zhì)、抑制Th1免疫反應或促進Th2免疫反應等機制促進炎癥發(fā)生發(fā)展。Th17細胞對侵襲性肺煙曲霉病的這種雙向調(diào)節(jié)作用主要與煙曲霉與感染環(huán)境如宿主免疫狀態(tài)、感染時間、真菌細胞壁的特異成分的相互作用等有關(guān)。

Th17細胞；侵襲性肺煙曲霉??；免疫應答；綜述

侵襲性肺煙曲霉病 (Invasive pulmonary aspergillosis，IPA)是一種由煙曲霉所致的肺部侵襲性感染性疾病，屬機會性感染疾病。隨著近年來接受造血干細胞移植、實體器官移植和其他原因需應用大劑量激素等免疫抑制劑的免疫缺陷宿主的增多，IPA的發(fā)病率也呈增高趨勢[1]。此外，一些免疫功能相對正常的慢性阻塞性肺病、醫(yī)院獲得性肺炎患者，近年來也被發(fā)現(xiàn)合并IPA感染[2]。

關(guān)于IPA的免疫發(fā)病機制，輔助性T細胞Th1/Th2細胞的平衡模式在學術(shù)界占統(tǒng)治地位，這一理論認為，Th1在體內(nèi)通過細胞免疫負責防御反應，而Th2則通過體液免疫負責破壞性反應，二者之間的平衡共同維護身體處于免疫機能正常狀態(tài)，當這種平衡被打破，則可誘發(fā)免疫機能紊亂而出現(xiàn)侵襲性肺部真菌感染。此外，對一些受體 (如Toll樣受體 (Toll-like receptors，TLRs))和C型凝集素受體的研究，也有助于了解IPA免疫發(fā)病機制。

近年來一種新的輔助型T細胞Th17 (T help cell 17，Th17)細胞的出現(xiàn)，更新了人們對IPA免疫機制的認知。本文對Th17細胞在IPA發(fā)病機制中的研究現(xiàn)狀做一綜述，以便更深入地理解IPA的免疫發(fā)病機制和Th17在本病中的重要角色。

1 Th17細胞的發(fā)現(xiàn)

在發(fā)現(xiàn)Th17細胞之前，學術(shù)界一直將Na?ve CD4+T細胞分為包括輔助性T細胞1型 (T help cell 1，Th1)、輔助性T細胞2型 (T help cell 2，Th2)的效應T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞 (regulatory T cell，Treg)三種。傳統(tǒng)上認為Th1通過激活吞噬細胞介導細胞免疫而引起炎癥，它主要分泌的細胞因子是γ-干擾素 (Interferon γ，IFN-γ)和白介素-2 (interleukin-2，IL-2)；Th2通過激活嗜酸性粒細胞介導體液免疫而抑制炎癥，主要產(chǎn)生白介素-4 (interleukin-4，IL-4)、白介素-5 (interleukin-5，IL-5)和白介素-13 (interleukin-13，IL-13)等細胞因子。Treg細胞主要通過產(chǎn)生IL-10、TGF-β等細胞因子的方式參與免疫應答，對Th1和Th2發(fā)揮抑制作用。

2003年，在對實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)鼠模型的實驗研究發(fā)現(xiàn)，雖然Th1細胞是介導炎癥發(fā)生細胞，但IFN-γ因子缺陷并不阻礙炎癥發(fā)生[3]。隨后的研究提示IL-23，而不是IL-12，才是誘發(fā)實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎的必要因素[4]，這引起了人們對Th1細胞誘發(fā)炎癥理論的質(zhì)疑，也提示由IL-23影響分化的T細胞在該疾病中發(fā)揮了更重要的誘導作用。

2 a之后，即2005年，學者Park等在研究鼠的兩種自身免疫病模型即實驗性自身免疫性腦脊髓炎和膠原誘導關(guān)節(jié)炎時發(fā)現(xiàn)了一種新型效應T細胞——它不同于傳統(tǒng)的Th1和Th2輔助性T細胞，它以分泌白介素-17 (interleukin-17，IL-17)而得名，也分泌白介素-22 (interleukin-22，IL-22)、白介素-6 (interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor，TNFα)等細胞因子，有獨立的分化途徑[5]，因而被命名為輔助性T細胞17。

2 煙曲霉真菌感染后Th17細胞的分化過程

真菌孢子在空氣中廣泛存在，其濃度大概是1～100個/m3。當真菌孢子被吸入肺泡后，暴露出細胞壁上多種病原相關(guān)分子模式 (pathogen associated molecular pattern,PAMP)，免疫細胞通過模式識別受體 (pattern recognition receptor,PRR)與真菌表面的相應配體結(jié)合后介導免疫細胞吞噬病原、分泌細胞因子[6]等。這些PRR主要包括:Toll樣受體、樹突狀細胞相關(guān)性C型植物血凝素-1 (Dectin-1)[7]等。免疫細胞識別抗原還需體內(nèi)的抗原呈遞細胞 (APC)相助，主要包括樹突狀細胞，負責抗原監(jiān)視并促進T細胞分泌相應的細胞因子和化學因子，在識別PAMP后，激活其他原始T細胞；并刺激原始T細胞向不同功能的Th細胞分化[8]。

原始T細胞的分化通路有：(1)在IL-12的作用下分化成Th1細胞，使其通過激活巨噬細胞在煙曲霉感染后發(fā)揮重要的抗感染免疫作用；(2)在IL-4、IL-10作用下分化成Th2細胞，在真菌感染中發(fā)揮自己獨特的作用；(3)在IL-4和轉(zhuǎn)化生長因子β (Transforming Growth factor β,TGF-β)作用下分化成后來發(fā)現(xiàn)的Th9細胞；(4)向Th17細胞分化[9](如圖1所示)。

Th17的分化途徑與其他T細胞不同。在Th17細胞的完整分化過程需要3個階段：誘導、擴增、穩(wěn)定/維持階段。最初，其分化通過IL-6和TGF-β兩個具有相反作用的細胞因子啟動[10]。天然免疫系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，在有特定模式識別受體發(fā)揮作用的細胞中，IL-6呈高表達，在感染部位可聚集大量IL-6發(fā)揮促炎作用；而TGF-β可通過誘導叉頭框蛋白3 (forkhead box protein 3，F(xiàn)OXP3)表達，促進產(chǎn)生Treg而抑制自身免疫病，在炎癥繼發(fā)組織損傷中起保護作用[10]。關(guān)于Th17細胞誘導分化階段的研究，大多來自于EAE疾病動物模型。Bettelli[11]使用一種免疫TGFβ轉(zhuǎn)基因小鼠，證實IL-6的大量產(chǎn)生伴隨有Th17細胞的相應增多。Li[12]給予外在條件性抑制TGF-β基因，使得T細胞TGF-β基因失活，則無法產(chǎn)生Th17細胞，而小鼠的EAE也相應減輕。這些研究都提示了TGF-β和IL-6共同參與了Th17細胞的分化起始階段，而且也分別提示Th17細胞及其分泌的IL-17在自身免疫病中發(fā)揮重要作用。

圖1真菌感染后原始CD4+T細胞分化為不同效應T細胞模式圖

Fig.1Model chart for the Naive CD4+T cells differentiate into effector T cells after fungal infection

關(guān)于Th17細胞擴增階段的研究：新分化的Th17細胞通過分泌白介素21 (interleukin-21，IL-21)來完成自身擴增。IL-21是IL-2家族的成員，在Th17細胞中也可分泌。Korn等[13]研究發(fā)現(xiàn)，如果IL-6缺失，IL-21也可以代替它與TGF-β一起引起Th17細胞的分化。無論是體內(nèi)試驗還是體外實驗，當IL-6存在的時候，IL-21受體缺失的小鼠表現(xiàn)為Th17細胞應答明顯減少。研究提示，IL-21可以以自分泌的方式促進Th17細胞的分化。

世界各國對于稅收優(yōu)惠的主要三種方式有：稅率式優(yōu)惠、稅基式優(yōu)惠、稅額式優(yōu)惠，以上三種稅收優(yōu)惠政策不僅在影響范圍有大小之分，影響深遠度也有遠近之分。由于發(fā)達國家稅收優(yōu)惠政策更加豐富，因此小微企業(yè)可選擇的稅收優(yōu)惠政策更加多元化，同時也可以選擇多種稅收優(yōu)惠政策將其自由組合，增加了小微企業(yè)對于稅收優(yōu)惠的自主選擇性，對于促進小微企業(yè)快速發(fā)展十分有利。我國稅收優(yōu)惠政策以稅率式優(yōu)惠與稅額式優(yōu)惠作為重點，尚沒有針對融資等方面的稅收優(yōu)惠政策，相較于發(fā)達國家的稅收優(yōu)惠政策則略顯單一，對于小微企業(yè)稅收優(yōu)惠起到的作用不大，很難進一步提高小微企業(yè)的自主創(chuàng)新及其核心競爭力，難以維持這些企業(yè)的持續(xù)發(fā)展。

關(guān)于Th17細胞穩(wěn)定/維持階段的研究：IL-23完成Th17細胞的穩(wěn)定和維持階段。然而，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β和IL-6共同誘導產(chǎn)生的Th17細胞并不產(chǎn)生組織炎癥，而只有在IL-23的作用下，使白介素10 (interleukin-10，IL-10)表達由高降低，才可以引起組織炎癥，這提示IL-23主要是穩(wěn)定和維持Th17細胞特性[14]。

3 Th17細胞在IPA感染免疫中的作用

Th17細胞作為一類新發(fā)現(xiàn)的T細胞亞群，在曲霉菌感染的免疫病理機制方面逐漸受到關(guān)注。既往的研究出現(xiàn)了有爭議的結(jié)論。IL-23在Th17細胞的誘導分化中起了很重要的強化和穩(wěn)固作用，Th17細胞通過分泌包括IL-17A在內(nèi)的多種細胞因子參與炎癥反應，部分學者提出曲霉菌感染性炎癥的IL-23/IL-17A軸的重要作用理論[15]?；诖死碚?，一些學者認為：IL-23/IL-17軸在對肺孢子菌的免疫反應中發(fā)揮防御作用，在這些研究中，經(jīng)?？梢杂^察到曲霉菌感染后Th17細胞數(shù)量的增加，IL-17水平升高或者Th17細胞促穩(wěn)定因子IL-23的升高，其機制可能是IL-12依賴的促進Th1免疫反應機制、促進中性粒細胞募集和限制Th2型免疫反應而發(fā)揮抗真菌作用[16]。另一些學者認為，體內(nèi)Th17細胞免疫反應可導致免疫損傷，其列舉的實驗中往往觀察到，IL-17妨礙中性粒細胞介導的曲霉孢子的清除和殺滅，較高的IL-23/IL-17依賴的炎癥應答與煙曲霉的易感性相關(guān)，Th17免疫應答通路下調(diào)Th1細胞介導的抗菌作用等[17]。

3.1 Th17細胞在IPA中的防御作用

恰如T細胞在艾滋病中發(fā)揮重要抗感染作用，多數(shù)學者認為高功能的T細胞反應尤其是Th17細胞是真菌感染強有力的免疫保護因素[18-19]。諸多基因敲除動物方面的研究，均證實Th17/IL-17在煙曲霉感染中的防御作用。2007年，學者Rudner等進行一系列基因敲除小鼠動物模型實驗，發(fā)現(xiàn)IL-23p19-/-的小鼠在感染肺孢子菌后，感染清除能力暫時下降。IL-23p19-/-小鼠，肺部的淋巴細胞趨化因子IP-10、MIG、巨噬細胞炎性蛋白MIP-1α、MIP-1β和正常T細胞活化調(diào)節(jié)因子均下降，肺組織中效應CD4+T細胞減少。而抗IL-17中和抗體和抗IL-23p19抗體則可以使野生型小鼠的真菌負荷增加。研究結(jié)果表明IL-23/IL-17軸在宿主對肺孢子菌的免疫反應中發(fā)揮防御作用[20]。有研究報道缺乏IL-17或抗體中和IL-17可使小鼠對曲霉菌高度易感[21]；人類中涉及Th17分化的蛋白質(zhì)遺傳變異可影響對煙曲霉的易感性，例如IL-1β啟動子域多態(tài)性[22]、IL-23受體基因多態(tài)性[23]、信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3)基因突變[24](如Job綜合征、先天產(chǎn)IL-17T細胞缺陷、中性粒細胞趨化功能降低、IgE升高、對煙曲霉易感)。對真菌抗原識別和激活Th17通路十分關(guān)鍵的模式識別受體Dectin-1基因缺陷也顯示了對煙曲霉易感：如Dectin-1缺陷鼠顯示在接種真菌后死亡率增加[21]；人類編碼Dectin-1的基因Y238x多態(tài)性顯示，一種表達短縮Dectin-1蛋白的基因型患者無論是移植的供者還是受者均與真菌易感性增高相關(guān)[25]。這些研究是Th17/IL-17相關(guān)通路在抗真菌感染免疫保護方面承擔不可或缺角色的有力證明。

Th17細胞在IPA抗感染免疫中發(fā)揮防御反應的機制為：分泌特異的細胞因子、介導自身免疫反應或者趨化效應性T細胞等幾個方面。Zelante等[15]發(fā)現(xiàn)，在IFN-γ缺乏時，IL-23能夠通過IL-12p35依賴的機制發(fā)揮保護性抗真菌作用。在對真菌的反應中，IL-23是由骨髓來源的DC細胞亞群產(chǎn)生的，通過Toll 樣受體/髓樣分化因子88 (myeloid differentiation factor 88，MyD88)依賴的炎癥途徑產(chǎn)生。Kaya等[26]學者發(fā)現(xiàn)，IL-17A受體信號缺陷可見于Th2細胞反應增強和真菌過敏反應。這些結(jié)果表明Th17信號途徑主要通過促進Th1型免疫反應和限制Th2型免疫反應中有調(diào)節(jié)作用。對IL-17A的免疫效應功能研究發(fā)現(xiàn)：IL-17A可動員中性粒細胞[27]，誘導防御素的產(chǎn)生而對感染發(fā)揮有效的控制作用，但在感染期間，IL-17A-IL-17RA途徑的作用尚不確定[28]。

有學者發(fā)現(xiàn)肺部產(chǎn)生IL-17是Dectin-1依賴性的，Dectin-1通過減少lL-12和IFN-γ在天然細胞中的產(chǎn)生，改變曲霉感染時CD4+T細胞應答，使煙曲霉特異性CD4+T細胞中Th17細胞分泌IL-17數(shù)量增加，從而使煙曲霉的清除率增加[29]。

除了那些免疫功能正常的侵襲性煙曲霉感染動物模型，也有學者對于粒細胞缺乏的IPA患者感染中Th17細胞的作用機制進行了研究。結(jié)果顯示：在粒細胞缺乏IPA宿主中，Th17細胞型免疫反應起保護作用[30]。經(jīng)環(huán)磷酰胺或氫化可的松腹腔注射，建立免疫缺陷的小鼠動物模型，發(fā)現(xiàn)IL-17A和腫瘤壞死因子a水平升高，而IFN-γ并不增加，提示了IL-17A在免疫缺陷鼠炎癥過程中的重要角色。國外有研究發(fā)現(xiàn)粒細胞缺乏IPA患者經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗液和血清中IL-17水平很低，認為煙曲霉并不刺激IL-17的產(chǎn)生，宿主對煙曲霉的防御不依賴于Th17應答，反而煙曲霉調(diào)節(jié)色氨酸代謝和釋放犬尿氨酸，阻止了IL-17的產(chǎn)生和炎癥介質(zhì)的釋放[31]。

3.2 Th17細胞在IPA中促進感染作用

然而，與此同時也有大量的研究表明，Th17細胞在煙曲霉感染的發(fā)生發(fā)展過程中起到促進作用。其機制中主要包含直接作用和間接作用兩種，直接作用表現(xiàn)為IL-17在體內(nèi)外均可以促進煙曲霉生長，間接作用表現(xiàn)為IL-17可通過上調(diào)促炎介質(zhì)、抑制Th1免疫反應或促進Th2免疫反應等機制促進炎癥發(fā)生發(fā)展。

一項研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A在體內(nèi)外均可以促進煙曲霉生長，為Th17細胞發(fā)揮促感染作用提供了最強有力的理論基礎[32]。

此外，Zelante[15]發(fā)現(xiàn)在鼠感染曲霉菌或白色念珠菌的實驗中，Th17通路細胞因子IL-23、IL-17可能扮演了非保護性角色，增高的Th17應答使小鼠對煙曲霉易感增加。Zelante的研究發(fā)現(xiàn)IL-23、IL-17表現(xiàn)了針對Th1應答的負性調(diào)節(jié)能力，使體外中性粒細胞介導的殺傷作用及體內(nèi)真菌清除作用受損，考慮其機制可能是IL-23、IL-17抑制了IFN-γ對一種可促進免疫耐受的色氨酸降解酶 (吲哚胺-2，3-加雙氧酶)的誘導，加重了真菌感染過程中與Th17細胞活化相關(guān)的組織炎癥病理損傷[15]。而另一學者在得出相同研究結(jié)論后，認為Th17細胞發(fā)揮促感染作用的機制在于抑制IFN-γ對吲哚胺2,3-雙加氧酶 (Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)的誘導，使中性粒細胞基質(zhì)金屬蛋白酶9 (Neutrophils matrix metalloproteinases 9，MMP9)和髓過氧化物酶 (Myeloperoxidase，MPO)的產(chǎn)生顯著增加，從而加重真菌感染過程中和Th17細胞活化相關(guān)的組織炎癥病理損傷，對中性粒細胞的炎癥程序發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用[33]。此外，IL-23/IL-17還可損傷IDO依賴性中性粒細胞抗炎及抗菌功能。具有免疫活性的IPA小鼠病原菌清除主要是通過巨噬細胞的天然免疫反應，其中凋亡機制可限制宿主炎癥損害[30]。另一項慢性真菌感染的實驗模型中，發(fā)現(xiàn)炎癥反應的特點是以嗜酸性粒細胞和Th2細胞相關(guān)的細胞因子為主，其水平與IL-17正相關(guān)，提示Th17可能在宿主感染曲霉菌的過程中因偏向Th2的應答而變得有害[34]。

國內(nèi)2014年北京大學第一醫(yī)院王潤超等[35]檢測了人21例肺曲霉病患者和19例正常健康人的外周血單個核細胞，結(jié)果顯示IPA患者CD4+T細胞的比例較之健康對照組明顯降低。IPA患者Th1和Treg占CD4+T細胞的比例較之健康人對照組均明顯降低，Th17占CD4+T細胞的比例較之健康人對照組均有所升高，Th2占CD4+T細胞的比例較之健康人對照組均無明顯變化。IPA患者血清中的IFN-γ、IL-17A以及TGF-β的表達量較之健康人對照組明顯降低，而IL-4的表達則在兩組之間無明顯差異。IL-17A表達未見增強，考慮到Th17型細胞絕對數(shù)量較少所致。

綜上，考慮IL-17A作為Th17細胞分泌的重要促炎細胞因子，通過上調(diào)炎性介質(zhì)，抑制Th1免疫反應或者促進Th2免疫反應等介質(zhì)促進炎癥的發(fā)生發(fā)展，在IPA的發(fā)病過程中起到促炎作用。

3.3 Th17在IPA中的雙向調(diào)節(jié)作用

綜上所述，Th17在煙曲霉的感染中表現(xiàn)出了促感染和抗感染的雙向調(diào)節(jié)作用。那么，究其原因，目前研究傾向于與煙曲霉與感染環(huán)境如宿主免疫狀態(tài)、感染時間、真菌細胞壁的特異成分的相互作用等有關(guān)。與真菌清除相關(guān)的過度組織免疫損傷需要調(diào)節(jié)性T細胞對免疫效應的完美調(diào)節(jié)來避免[36]。

Th17細胞在不同的宿主中，同一宿主的不同時期，甚至在同一宿主同一時期的不同部位中，均面對不同的免疫環(huán)境。當Th17細胞在其中識別不同的煙曲霉抗原時，則會表現(xiàn)出不同的免疫表型。從而，這些不同的Th17細胞表型會調(diào)控Th17細胞下游的不同信號通路，引起不同的免疫反應。有學者[37]研究發(fā)現(xiàn)，自然來源的Th17細胞主要由絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt途徑調(diào)控，而腫瘤誘導的Th17細胞發(fā)育過程由哺乳動物雷帕霉素靶蛋白2 (mammalian target of rapamycin 2，mTOR2)和人交叉框蛋白 (Forkhead box O1,FOXO)途徑調(diào)控。因此，不同亞型的Akt對不同來源的Th17細胞起到調(diào)控作用，如果刪除mTOR2，而不是Akt，可以導致腫瘤誘導的Th17細胞產(chǎn)生障礙。這些結(jié)果顯示，Th17細胞的發(fā)育過程中其調(diào)節(jié)機制非常精細。因此，當機體內(nèi)的Th17細胞接觸到不同的煙曲霉抗原時，其發(fā)育過程由不同的調(diào)節(jié)途徑所調(diào)控，因此表現(xiàn)出不同的免疫表型，由此，調(diào)控其下游的不同信號通路，引起機體不同的免疫反應。這也可以解釋機體感染煙曲霉后的多種臨床表現(xiàn)如侵襲性煙曲霉病、過敏性支氣管肺曲霉病 (allergic broncho pulmonary aspergillosis,ABPA)或者肺曲霉球病。然而，究竟是何種特異性的煙曲霉抗原會引起何種Th17細胞的免疫表型尚未可知，仍需進一步探索。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，由于目前我們有兩個相反方向的證據(jù)，因此Th17在肺部侵襲性煙曲霉感染中究竟起到何種作用，尚不能對其進行精準預測。但可以肯定的是，Th17在侵襲性曲霉菌病中的表現(xiàn)，與患者的免疫狀態(tài)、免疫反應細胞、模式受體的不同而出現(xiàn)差異。但是煙曲霉與宿主之間錯綜復雜的免疫反應尚不完全清楚。因此我們有必要對其機制進行進一步的深入研究，如果能從中發(fā)現(xiàn)生物學標記物如IL-17，就像在HIV患者中檢測CD4+細胞技術(shù)一樣，將能夠有利于對侵襲性肺曲霉病患者進行分層，制定更佳的醫(yī)療決策，對明確這類患者的預后將起到重要作用。如果能更深入地研究Th17與其他免疫細胞之間的活動規(guī)律；了解與之相關(guān)的各種細胞因子、趨化因子、轉(zhuǎn)錄因子在免疫應答中的交互影響，并觀察它們對炎癥發(fā)展的意義，從而找到趨利避害的方法，將有希望開發(fā)靶向Th17的免疫治療路徑，有助于建立個體化治療方案，為侵襲性曲霉感染的防治提供新思路。

[1] Walsh TJ,Anaissie EJ,Denning DW,et al.Treatment of aspergilosis:clinical practice guideline of the Infection of the Infeciouts Diseases Society of America[J].Clin Infect DIs,2008,46(3):327-360.

[2] Gibbons JG,Rokas A.The function and evolution of the Aspergillus genome[J].Trends Mocrobiol,2013,21(1):14-22.

[3] Kastelein RA，Hunter CA，Cua DJ.Discovery and biology of IL-23 and IL-27:related but functionally distinct regulators of inflammation[J].Annu Rev Immunol,2007,25(25):221-242.

[4] Cua DJ,Sherlock J,Chen Y,et al.Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for antouinnune inflammation of the brain[J].Nature,2003,421(6924):744.

[5] Park H，Li Z，Yang XO，et al.A distinct line age of CD4T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J].Nat Immunol，2005，6(11):1133-1141.

[6] van de Veerdonk FL,Joosten LA,Netea MG.The interplay between inflammasome activation and antifungal host defense[J].Immunol Rev,2015,265(1):172-180.

[7] Wang R,Wan Z,Li R.Th and Treg response induced by Aspergillus fumigates pulsed dendritic cellsinvitro[J].Chin Med J (Engl),2014,127:3616-3622.

[8] Camargo JF,Husain S.Immune correlates of protection in human invasive aspergillosis[J].Clin Infect Dis,2014,59(4):569-577.

[9] Thakur R,Anand R,Tiwari S,et al.Cytokines induce effector T-helper cells during invasive aspergillosis;what we have learned aboutT-helper cells[J]? Front Microbiol,2015,5(429):429-431.

[10] VeldhoenM,Hocking RJ,Ackins CJ,et al.TGF-β in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells[J].Immunity,2006,24(2):179-189.

[11] Betteli E,Carrier Y,Gao W,et al.Reciprocal debelopmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells[J].Nature,2006,441(7090):235-238.

[12] Li MO,Wan YY,Flavell RA.T cell-produced transforming growth factorb1 controls T cell tolerance and regulates Th1 and Th17-cell differentiation[J].Immunity,2007,26(5):579-591.

[13] Korn T,Bettelli E,Gao W,et al.IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory TH17 cells[J].Nature,2007,448(7152):484-487.

[14] Stumhofer JS,Sliver Js,Laurece A,et al.Interleukins27 and 6 induce STAT3-mediated T cell production of interleukin10[J].Nature Immunol,2007,8(12):1363-1371.

[15] Zelante T,AD Luca,P Bonifazi,et al.IL-23 and the Th17 pathway promote inflammation and impair antifungal immune resistance[J].Eur J Immunol,2007,37(10):2695-2706.

[16] Deep GS,Gibbons RS.Interleukins 17 and 23 influence the host response toHistoplamacapsulatum[J].J Infect Dis,2009,200(1):142-151.

[17] Zelante T,Bozza S,De Luca A,et al.Th17 cells in the setting ofAspergillusinfection and pathology[J].Med Mycol,2009,47 (sup 1):S162-169.

[18] Jolink H,de Boer R,Hombrink P,et al.Pulmonary immune responses againstAspergillusfumigatusare characterized by high frequencies of IL-17 producing T-cells[J].J Infect,2017,74(1):81-88.

[19] Delsing CE,Becker KL,Simon A,et al.Th17 cytokine deficiency in patients withAspergillusskull base osteomyelitis[J].BMC Infect Dis,2015,15(1):140.

[20] Rudner XL,Happel KI,Young EA,et al.Interleukin-23 (IL-23)-IL-17 cytokine axis in murinePneumocystiscarinniiinfection[J].Infect Immun,2007,75(6):3055-3061.

[21] Werner JL,Metz AE,Horn D,et al.Requisite role for the dectin-1 beta-glucan receptor in pulmonary defense against Aspergillus fumigatus[J].J Immunol,2009,182(8):4938-4946.

[22] Sainz J,Pérez E,Gómez-Lopera S,et al.IL1 gene cluster polymorphisms and its haplotypes may predict the risk to develop invasive pulmonary aspergillosis and modulate C-reactive protein level[J].J Clin Immunol,2008,28(5):473-485.

[23] Carvalho A,Cunha C,Di Ianni M,et al.Prognostic significance of genetic variants in the IL-23/Th17 pathway for the outcome of T cell-depleted allogeneic stem cell transplantation[J].Bone Marrow Transplant,2010,45(11):1645-1652.

[24] Milner JD,Brenchley JM,Laurence A,et al.Impaired T(H)17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome[J].Nature,2008,452(7188):773-776.

[25] Sainz J,Lupiáez CB,Segura-Catena J,et al.Dectin-1 and DC-SIGN polymorphisms associated with invasive pulmonary Aspergillosis infection[J].PLoS One,2012,7(2):322-373.

[26] Kaya TI,Eskandari G,Guvenc U,et al.CD4+CD25+ Treg cells in patients with toenail onychomycosis[J].Arch Dermatol Res,2009,301(10):725-729.

[27] Taylor PR,Leal SM Jr,Sun Y,et al.Aspergillus and Fusarium corneal infections are regulated by Th17 cells and IL-17-producing neutrophils[J].J Immunol,2014,192(7):3319-3327.

[28] Conti HR,Shen F,Nayyar N,et al.Th17 cells and IL-17 receptor signaling are essential for mucosal host defense against oral candidiasis[J].J Exp Med,2009,206(2):299-311.

[29] Rivera,A.TM Hohl,N Collins,et al.Dectin-1 diversifies Aspergillus fumigatus-specific T cell responses by inhibiting T helper type 1 CD4T cell differentiation[J].J Exp Med,2011,208(2):369-381.

[30] Armstrong-Jamed DP,Turnbull SA,Teo I,et al.Impaired interferon-gamma responses,increased interleukin-17 expression,and a tumor necrosis factor -alpha transcriptional program in invasive aspergillosis[J].J Infect Dis,2009,200(8):1341-1351.

[31] Chai LY,Van de Veerdonk F，Marijnissen RJ,et al.Anti-Aspergillus human host defence relies on type 1 T helper(Th1),rather than type 17 T helper(Th17),cellular immunity[J].Immunology,2010,130(1):46-54.

[32] Zelante T,Iannitti RG,De Luca A,et al.Sensing of mammalian IL-17A regulates fungal adaptation and virulence[J].Nat Commun,2012,3(2):683-688.

[33] Bozza S,Clavaud C,Giovannini G,et al.Immune sensing ofAspergillusfumigatusproteins,glycolipids,and polysaccharides and the impact on Th immunity and vaccination[J].J Immunol,2009,183(4):2407-2414.

[34] Murdock BJ,Falkowski NR,Shreiner AB,et al.Interleukin-17 drives pulmonary eosinophilia following repeated exposure toAspergillusfumigatusconidia[J].Infect Immun,2012,80(4):1424-1436.

[35] 王潤超,萬喆,李若瑜.21例侵襲性肺曲霉病患者Th及Treg細胞的檢測[J].中國真菌學雜志,2014,9(5):287-292.

[36] Salescampos H,Tonani L,Cardoso C R B,et al.The immune interplay between the host and the pathogen inAspergillusfumigatuslung infection[J].Biomed Res Int,2013,2013 (4):69302-69303.

[37] Kim JS,Sklarz T,Banks LB，et al.Natural and inducible TH17 cells are regulated differently by Akt and mTOR pathways[J].Nat Immunol,2013,14(6):611-618.

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耿婉如，女 (蒙古族)，博士研究生在讀.E-mail:geng-wanru@163.com

童朝暉,E-mail:tongzhh@hotmail.com；賀航詠,E-mail:yonghang2004@sina.com

2017-04-13

[本文編輯] 王 飛