楊文博 蘭 軻 張曉威 王興興 彭 雪 耿 沖 李 清 徐 濤 白文俊*

1. 北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科（北京 100044）；2. 北京大學(xué)人民醫(yī)院病理科；3. 北京大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤科；4. 北京市大興區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科

表現(xiàn)為無精子癥的睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷與治療（1例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)）

楊文博1蘭 軻1張曉威1王興興2彭 雪3耿 沖4李 清1徐 濤1白文俊1*

1. 北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科（北京 100044）；2. 北京大學(xué)人民醫(yī)院病理科；3. 北京大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤科；4. 北京市大興區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科

目的探討睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤導(dǎo)致的無精子癥診斷和治療經(jīng)驗。方法報告1例睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤導(dǎo)致的無精子癥患者的臨床資料并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。患者男，24歲，已婚，因“婚后規(guī)律性生活1年未育”就診，行精液檢測示正常精液容量的無精子癥。結(jié)果患者血漿促卵泡生成素（FSH）和黃體生成素（LH）水平明顯被抑制，而雄烯二酮水平則明顯升高，脫氫表雄酮水平正常，睪丸CT與盆腔核磁檢查提示左側(cè)睪丸占位性病變。行保留睪丸的病灶切除術(shù)。術(shù)后病理診斷為睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤。術(shù)后隨訪6個月未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移?；颊咝约に厮酵耆謴?fù)正常，生精功能部分恢復(fù)。術(shù)后隨訪第7個月，性伴侶已孕2周。結(jié)論睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的主要治療措施是睪丸切除術(shù)。對于腫瘤體積較小、青春期前和雙側(cè)睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的患者，保留睪丸的病灶切除術(shù)也許是安全可行的。

萊迪希細(xì)胞瘤/診斷, 治療; 無精子癥

睪丸腫瘤在男性所有腫瘤中占1%～1.5%，而睪丸間質(zhì)細(xì)胞腫瘤更少見，只占睪丸腫瘤總數(shù)的1%，而具有激素分泌功能的睪丸間質(zhì)細(xì)胞腫瘤則更少見。對于未成年男性，這種腫瘤會導(dǎo)致性早熟[1]，而對于成年男性，臨床特點(diǎn)和激素水平差異很大[2-7]。

本文報告1例臨床表現(xiàn)為無精子癥并且伴隨血液循環(huán)中睪酮水平升高的睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤，探討其診斷和治療經(jīng)驗。

資料與方法

患者男，24歲，已婚，因“婚后規(guī)律性生活1年未育”于2016年10月就診于外院，行精液檢測（見表1）示正常精液容量的無精子癥。促卵泡生成素（FSH）＜0.10mIU/mL；黃體生成素（LH）＜0.10mIU/mL；總睪酮41.00nmol/L；雄烯二酮＞10.0ng/mL。染色體核型：46，XY，G顯帶未見異常。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白：2.94ng/mL，β-hCG＜0.10mIU/mL。未作精液細(xì)菌培養(yǎng)。睪丸超聲顯示：右側(cè)睪丸：正常大小，回聲質(zhì)地正常，未發(fā)現(xiàn)局灶病變，附睪正常，無精索靜脈曲張；多普勒超聲檢查血管正常。左側(cè)睪丸：內(nèi)見低回聲團(tuán)塊，大小21mm×19mm，形態(tài)規(guī)則，邊界清晰，內(nèi)部回聲均勻，多普勒超聲檢查示周圍見豐富血流信號。

后該病人轉(zhuǎn)至我院，體格檢查示正常成年男性發(fā)育，睪丸位于陰囊內(nèi)。雙側(cè)睪丸未觸及異常腫物。右側(cè)睪丸略萎縮，輸精管可觸及。無男性乳房發(fā)育，無皮質(zhì)醇增多癥表現(xiàn)。甲狀腺功能5項、脫氫表雄酮、8am促腎上腺皮質(zhì)激素、8am皮質(zhì)醇檢驗均未見明顯異常?；颊邔?shí)驗室檢查示促性腺激素被顯著抑制和雄烯二酮顯著升高（見表2），這可能是精子生成衰竭的原因。脫氫表雄酮水平正常，這說明不是腎上腺型雄激素過多癥。腹部超聲未見明顯異常（無腎上腺異常，無繼發(fā)性病變）。進(jìn)一步行睪丸CT與盆腔核磁檢查。睪丸CT：左側(cè)睪丸略顯增大，密度稍欠均勻，左側(cè)精索增粗，左側(cè)陰囊內(nèi)可見水樣密度影，右側(cè)睪丸及附睪大小如常，形態(tài)規(guī)整，密度無改變，鞘膜腔未見擴(kuò)大，陰囊未見腫脹和增厚，右側(cè)精索粗細(xì)正常，腹股溝管未見擴(kuò)大，其內(nèi)未見異常密度影。盆腔核磁顯示：右側(cè)睪丸大小約3.2cm×2.2cm，左側(cè)睪丸大小約2.9cm×2.6cm，左側(cè)睪丸內(nèi)見類圓形稍短T1、稍短T2信號影（相對于正常睪丸組織），DWI呈高信號，大小約2.2cm×1.9cm。所示尿道、雙側(cè)附睪未見明確異常。提示：左側(cè)睪丸占位性病變（見圖1）。

表1 精液分析

圖1 睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤盆腔MRI T2WI圖像所見

結(jié) 果

術(shù)前診斷睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤明確，采用保留睪丸的病灶切除術(shù)。

手術(shù)完整切除腫瘤35mm×25mm×15mm。腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，細(xì)胞呈多角形，實(shí)性巢片狀生長，細(xì)胞胞漿豐富嗜酸性，細(xì)胞輕度異型，免疫組化染色結(jié)果：inhibin-a（+），calretinin（+），CK（-），EMA（-），S-100（-），Vimentin（+），CD99（灶+），PLAP（-），CD117（-），Ki-67（＜5%+），符合睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤（見圖2）。（左側(cè)睪丸鞘膜）纖維囊壁組織，未見上皮被覆。

腫瘤切除后，術(shù)后6個月隨訪發(fā)現(xiàn)促性腺激素、睪酮、雌激素和雄烯二酮水平恢復(fù)正常（見表2），未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，精液分析示精子生成功能部分恢復(fù)。術(shù)后隨訪第7個月，性伴侶已孕2周。

圖2 睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤

表2 術(shù)前術(shù)后性激素值的比較

討 論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織分類，睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤屬于性索間質(zhì)腫瘤，來源于間質(zhì)細(xì)胞（Leydig cell），在生精小管之間的間質(zhì)組織中形成。在此之前國內(nèi)外報道的臨床表現(xiàn)為無精子癥的睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤只有3例。Boulanger等[3]報告的病例中，血清睪酮、脫氫表雄酮、5α-雄甾烷-3α,17β-二醇水平都是正常的，雌二醇在正常范圍內(nèi)高值，而雄烯二酮則明顯升高。精索靜脈中的睪酮水平降低，提示腫瘤組織中17β-羥基類固醇脫氫酶部分缺乏。術(shù)后28個月，所有性激素均正常。還有日本學(xué)者[8]在2003年報道了一例，患者血漿LH和雌二醇水平正常，而FSH和睪酮明顯降低，術(shù)后140d，F(xiàn)SH和LH較術(shù)前明顯升高并且FSH恢復(fù)正常水平，精液分析結(jié)果示生精功能部分恢復(fù)，未見腫瘤復(fù)發(fā)。Prasivoravong等[9]在2016年報告的病例中，血清睪酮、脫氫表雄酮水平正常，雄烯二酮則明顯升高。腫瘤分泌雄烯二酮，LH和FSH水平被完全抑制，臨床表現(xiàn)為無精子癥，在精索靜脈取得血液樣品檢測到睪酮水平下降，說明腫瘤組織17β羥類固醇脫氫酶部分缺失。但是在腫瘤切除后3個月內(nèi)，睪丸生精功能和所有性激素水平恢復(fù)正常，其后生育1子。

一、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤表現(xiàn)為無精子癥的原因

本病例中，腫瘤具有雄激素分泌功能，此外血液循環(huán)中雌二醇水平也明顯增高，促性腺激素水平明顯被抑制，臨床表現(xiàn)為不育和無精子癥，在術(shù)后6個月，激素水平完全恢復(fù)正常，生精功能部分恢復(fù)。這說明促性腺激素的正常分泌對于維持生精功能具有重要作用。這和其他的睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的病例報告結(jié)果相一致。睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤分泌的雄激素雖然可以引起促性腺激素明顯降低，但并不足以維持生精。精子生成是個非常復(fù)雜的生理過程，有多種因素參與并影響男性的生育能力[10-12]。有證據(jù)表明，在生精過程中，F(xiàn)SH、LH和睪酮必須有條不紊正常發(fā)揮作用[13,14]。而睪丸內(nèi)高水平的睪酮對于精子的生成必不可少。這一點(diǎn)經(jīng)常被誤認(rèn)為，通過補(bǔ)充睪酮提高血液循環(huán)的睪酮的水平對于精子生成有作用。下丘腦節(jié)律性分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），刺激垂體腺體分泌FSH和LH[15]。LH可以促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮，而FSH協(xié)同睪丸內(nèi)睪酮一起作用于睪丸支持細(xì)胞促進(jìn)精子生成。而睪酮、雌激素、二氫睪酮和支持細(xì)胞分泌的抑制素B可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦的GnRH分泌和垂體的FSH和LH的分泌活動[16-20]（見圖3）。本病例中，睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤分泌雄烯二酮，進(jìn)一步導(dǎo)致睪酮升高，外周脂肪細(xì)胞通過芳香化酶的作用，將從血液循環(huán)中攝取的睪酮進(jìn)行芳香化生成雌二醇[21]。升高的睪酮、雌激素通過負(fù)反饋抑制下丘腦的GnRH分泌和垂體FSH和LH的分泌活動。因此本病例中，F(xiàn)SH和LH血清水平被完全抑制，進(jìn)一步導(dǎo)致生精障礙。

圖3 體內(nèi)促性腺激素和睪酮、雌二醇的關(guān)系[43]

二、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的其他臨床表現(xiàn)

正常生理情況下，間質(zhì)細(xì)胞在LH的作用下產(chǎn)生睪酮[22]。睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤常常是散發(fā)病例，并且只有少數(shù)情況才會伴有臨床癥狀。睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的主要臨床表現(xiàn)是睪丸占位、睪丸疼痛和激素水平改變引起的癥狀，例如性早熟、男子女性型乳房、勃起功能障礙等[8, 23-27]。

三、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的術(shù)前精確診斷

睪丸實(shí)質(zhì)性腫瘤幾乎均為惡性[28]。睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤又稱 Leydig細(xì)胞瘤，是來源于睪丸間質(zhì)細(xì)胞的一種罕見腫瘤，多為良性，只有10%～20%可能出現(xiàn)惡變，且多為成人型。因此，術(shù)前良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤與其他惡性睪丸腫瘤的鑒別對于指導(dǎo)下一步臨床工作有重要意義[29]。一般來說，睪丸內(nèi)實(shí)性腫物或結(jié)節(jié)首先考慮為睪丸腫瘤，少數(shù)睪丸腫瘤生長迅速，類似睪丸附睪炎的表現(xiàn)，容易誤診為附睪睪丸炎[30]。睪丸間質(zhì)腫瘤的術(shù)前診斷主要依靠大體檢查、性激素檢測、腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)檢查來確定[31]。

（一）實(shí)驗室檢查

1. 性激素檢測：部分睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤具有激素活性，分泌睪酮或者雌激素。在本病例中，患者的雄烯二酮明顯升高，這提示睪丸占位組織學(xué)來源于睪丸間質(zhì)細(xì)胞。然而，在我國雄烯二酮并不作為不育男性患者的常規(guī)檢查。

2. 腫瘤標(biāo)志物：間質(zhì)細(xì)胞瘤患者的AFP、β-HCG、胎盤堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶一般在正常范圍內(nèi)[32]。

本文中，術(shù)后6個月隨訪發(fā)現(xiàn)促性腺激素、睪酮、雄烯二酮和雌激素水平恢復(fù)正常，這說明腫瘤分泌了雄烯二酮。有學(xué)者推測，雄烯二酮水平增高導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部的17β羥類固醇脫氫酶被雄烯二酮完全負(fù)荷。這導(dǎo)致雄烯二酮過量逸散到血液中。也有可能是腫瘤細(xì)胞內(nèi)的17β羥類固醇脫氫酶和正常的睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的酶并不完全相同。

（二）影像學(xué)檢查

1. 彩色多普勒超聲：檢查經(jīng)濟(jì)方便，是睪丸腫瘤的常規(guī)檢查方法，可以鑒別腫瘤是否來自睪丸，根據(jù)其腫瘤內(nèi)部血流信號強(qiáng)弱初步鑒別良惡性[33]。對于不育男性患者，彩色多普勒超聲應(yīng)該作為常規(guī)檢查，可以發(fā)現(xiàn)未觸及的睪丸病變[34]。睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤一般表現(xiàn)為均質(zhì)性團(tuán)塊，腫瘤周圍血流豐富，內(nèi)部血流信號較弱。但其病理的分型特異性低[35]。

2. 對比增強(qiáng)MRI掃描：MRI對軟組織分辨率明顯優(yōu)于 CT。一個大型前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)MRI檢查可以明確診斷睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤，T2-WI圖像上明顯的低信號與良性病變顯著相關(guān)，而邊界清楚、T2-WI圖像上明顯的低信號以及腫瘤強(qiáng)化過程為“快進(jìn)慢出”則可以診斷為良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤[36]。其缺點(diǎn)是檢查費(fèi)用昂貴，檢查時間過長。

四、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的精準(zhǔn)治療

睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的主要治療措施是睪丸切除術(shù)[26]。歐洲泌尿外科協(xié)會指南聲明，不推薦對于單側(cè)睪丸腫瘤行保留睪丸的腫瘤切除術(shù)，但是對于某些特殊病例(如青春期前患者)可以嘗試行保留睪丸的病灶切除術(shù)，但是即使術(shù)后病理診斷為良性病變，也要定期隨訪[37]。一些學(xué)者[24,38]建議，對于青春期前患者可采用保留睪丸的病灶切除術(shù)治療策略，然后定期做激素檢測和陰囊超聲檢查隨訪。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，睪丸腫物直徑小于2cm主要為良性病變，而腫瘤直徑小于5mm則組織學(xué)為良性腫瘤的比例高達(dá)80%[39,40]。大多數(shù)睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤患者有一個很好的預(yù)后，而對于腫瘤體積較小的患者，保留睪丸的病灶切除術(shù)是安全有效的[24,38,41]。Carmignani等[26]隨訪了24例良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤患者根治性睪丸切除術(shù)后117個月（11～241個月不等），均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。Suardi等[24]在2009年報道了37例睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤患者的單中心的診療數(shù)據(jù)，腫瘤的平均直徑為16.5（6～68）mm，有29例患者采用了保留睪丸的病灶切除術(shù)，平均隨訪了4.6（0.6～16.2）年，均無腫瘤復(fù)發(fā)，6例術(shù)前表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育癥的患者中有2例仍然伴有男性乳房發(fā)育癥，4例患者睪酮水平低下。這些結(jié)果提示對于青春期前患者或者是腫瘤體積較小的睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤，保留睪丸的病灶切除術(shù)是安全可行的。術(shù)中的冰凍病理診斷可以進(jìn)一步幫助確認(rèn)睪丸腫瘤的生物學(xué)行為[40]。但是在睪丸間質(zhì)腫瘤出現(xiàn)惡性病理特征時，尤其是老年患者，推薦行根治性睪丸切除術(shù)和腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)以防止腫瘤轉(zhuǎn)移[30]。

五、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的精準(zhǔn)預(yù)后分析

睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤有10%～20%可能出現(xiàn)惡變，且多為成人型。部分成人睪丸間質(zhì)細(xì)胞腫瘤源于延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）基因突變，而FH基因突變是目前發(fā)現(xiàn)的少有的可以引起睪丸腫瘤的遺傳因素[42]。對于這類患者，生育的男性后代是否應(yīng)該建議定期行睪丸自查，還有待進(jìn)一步研究。切除腫瘤后，其臨床癥狀和化驗值并不一定會恢復(fù)正常。良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤患者的預(yù)后較好。而以無精子癥就診的睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤隨訪期內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[3,8,9]。這些需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。對于以無精子癥就診的患者來說，采用激進(jìn)的治療措施如睪丸切除術(shù)，并不能達(dá)到患者滿意。截止目前，報道的3例以無精子癥就診的睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤病例中，患者術(shù)后均未經(jīng)任何藥物治療，激素水平均完全恢復(fù)正常，生精功能部分或者完全恢復(fù)，可通過自然方式生育[3, 8, 9]。

結(jié) 論

分泌激素的睪丸間質(zhì)細(xì)胞腫瘤有多種臨床表現(xiàn)。而以無精子癥為臨床表現(xiàn)、診斷為睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的情況目前世界范圍內(nèi)僅報道3例。本文中，患者因正常性生活1年不育就診診斷為無精子癥，在診治過程中彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸腫物，保留睪丸的病灶切除術(shù)后6個月，性激素水平完全恢復(fù)正常，生精功能部分恢復(fù)正常。在最終的病理診斷前，通過檢測血漿性激素水平、對比增強(qiáng)MRI掃描，有助于睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤與其他睪丸惡性腫瘤的鑒別診斷，這對睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤患者的手術(shù)方式的選擇有指導(dǎo)意義。睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的主要治療措施是睪丸切除術(shù)。對于青春期前的患者、腫瘤體積較小和雙側(cè)的良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤，保留睪丸的病灶切除術(shù)也許是安全可行的，當(dāng)然這還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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（2017-07-10收稿）

Leydig cell tumor with azoospermia: A case report and literatures review

Yang Wenbo1, Lan Ke1, Zhang Xiaowei1, Wang Xingxing2,Peng Xue3, Geng Chong4, Li Qing1, XuTao1, Bai Wenjun1*
1. Department of Urology, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China;2. Department of Pathology, Peking University People's Hospital; 3: Department of Oncology, Peking University People's Hospital; 4: Department of Urology, Daxing District of Beijing People's Hospital Corresponding author: Bai Wenjun, E-mail: bai-wj@163.com

ObjectiveTo summarize and analyze the diagnosis and treatment of Leydig cell tumor with azoospermia.MethodsOne case of Leydig cell tumor of testis with azoospermia was reported and the related literatures were reviewed. A 24-year-old man was referred to our hospital for infertility. Semen analyses showed strict azoospermia with normal volume.Leydig cell tumor with azoospermia are rare and to date only 3 cases were reported at home and abroad.ResultsLuteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) levels were significantly suppressed, whereas androstenedione was extremely elevated. Pelvic MRI and testis CT showed a focal lesion in the left testicle. The patient was diagnosed as Leydig cell tumor with azoospermia based on clinical characteristics and examination. The patient underwent testicular tumor enucleation.Leydig cell tumor of testis was con fi rmed by pathological analysis after the operation. No local recurrence or distant metastasis was detected during 6 months follow-up. In the 7 months follow-up, the sexual partners had been pregnant for 2 weeks.ConclusionTesticular Leydig cell tumors associated with azoospermia are rare. Azoospermia proved to be partly reversible within less than 6 months after tumor removal and normalization of hormone levels. The therapy of LCTs is surgical, and the standard therapy is orchidectomy. Testis-sparing surgery may be feasible and effective in case of pre-mature patients, bilateral and small tumors.

Leydig cell tumor/diagnosis, therapy; azoospermia

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.05.009

R 737.21

*通訊作者，E-mail: bai-wj@163.com