王伊鵬 李上智 張彩君 劉延青Δ

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院1疼痛科；2臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室，北京 100050；3哈爾濱市第五醫(yī)院骨科，哈爾濱150040）

舍曲林治療缺血性腦卒中后中樞性疼痛的對照研究

王伊鵬1李上智2張彩君3劉延青1Δ

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院1疼痛科；2臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室，北京 100050；3哈爾濱市第五醫(yī)院骨科，哈爾濱150040）

目的：探討舍曲林(sertraline)治療缺血性腦卒中后中樞性疼痛的療效和安全性。方法：將180例缺血性腦卒中后中樞性疼痛患者隨機(jī)分為舍曲林治療組和對照組，其中治療組90例，對照組90例。治療組給予舍曲林每次50 mg，每日1次。對照組給予復(fù)合維生素片，1片/次，3次/日，共治療4周。分別于治療第1周、2周、4周使用視覺模擬評分法 (visual analogue scale，VAS) 評價臨床療效，同時測定疼痛緩解度(pain anesis rate，PAR)，并比較兩組患者治療前和治療后各觀察時點(diǎn)的VAS 評分和疼痛緩解率。結(jié)果：本研究治療組患者治療前VAS評分為8.2±1.7分，4周后降到4.0±1.3分，而對照組治療前VAS評分為8.0±1.5分，4周后為6.3±1.6分，治療前兩組VAS評分無明顯差異，治療后第1、2、4周時治療組VAS評分較對照組明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：舍曲林用于治療缺血性腦卒中后中樞性疼痛效果好，可作為缺血性腦卒中后中樞性疼痛患者的藥物治療選擇之一。

舍曲林；中樞痛；腦卒中；安全性；有效性

根據(jù)2010和2013年全球疾病負(fù)擔(dān)的系列研究結(jié)果，腦卒中(Stroke)已成為全世界人群排名為第三位的死亡原因和致殘?jiān)騕1]。從全球范圍來看，我國是世界卒中的高危地區(qū)[2～4]。近年來，腦卒中已經(jīng)取代心臟病及腫瘤類疾病成為我國成年人群死亡和殘疾的第一位原因[5,6]。腦卒中后中樞性疼痛(central post-stroke pain, CPSP)是指與急性缺血性卒中或出血性卒中病灶相關(guān)的偏身軀體疼痛或感覺異常，是一種發(fā)生于腦卒中后的慢性中樞性神經(jīng)病理性疼痛綜合征[7]，可表現(xiàn)為肌肉、骨骼疼痛，肩痛、痛性痙攣等[8]。對于CPSP病人的治療，不論給予其正?；虍惓囟然虼碳?，病人對其均有不正常反應(yīng)，表現(xiàn)出反應(yīng)過度或反應(yīng)遲鈍[9]。既往研究表明CPSP在腦卒中后的發(fā)病率為 1%～12%[10]，而且CPSP可以潛伏一段時間，最晚可在腦卒中發(fā)作的18個月后發(fā)生[11]。雖然該病在臨床上已受重視，但該病的發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，因此目前對CPSP診療均存在認(rèn)識不足的問題，所以對CPSP治療依然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的研究。

對于神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NP)疼痛，臨床以及研究主要使用普瑞巴林、加巴噴丁、卡馬西平等抗癲癇類藥物進(jìn)行治療，但是較少對該類患者進(jìn)行治療抗抑郁藥類藥物進(jìn)行治療。既往研究表明抗抑郁藥用于治療NP有較好的療效，目前該類藥物是治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥。研究顯示，舍曲林可減輕CPSP患者的疼痛程度[12]。但是舍曲林在NP患者中的應(yīng)用目前較少。從藥理及生理學(xué)上看，舍曲林(asenapine)可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞對去甲腎上腺素和5-HT2的再攝取，還能阻斷多巴胺受體對多巴胺的反應(yīng)，對毒蕈堿受體沒有親和力[13]。從臨床治療學(xué)的角度看，對慢性疼痛患者有選擇性的應(yīng)用抗抑郁藥進(jìn)行治療則可顯著改善患者癥狀，部分患者用抗抑郁治療甚至可完全消除疼痛。從藥物理化性質(zhì)及病理生理機(jī)制方面進(jìn)行分析，使用抗抑郁和精神病類藥物治療缺血性腦卒中后中樞性疼痛是存在分子生物學(xué)依據(jù)的。因?yàn)閺牟±砩硌芯勘砻鳎钟艉吞弁吹陌l(fā)病機(jī)制比較類似。在腦組織中，引起中樞性疼痛的一個原因是5-羥色胺（5-HT）分泌活動紊亂，而這一原因也是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的主要機(jī)制。5-HT是中腦-基底核區(qū)內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，可直接作用于脊髓而緩解慢性疼痛，這可能也與丘腦卒中后發(fā)生中樞性疼痛比例最高有關(guān)[14]。通常情況下，疼痛患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT分泌及吸收異常。因此，本研究著重于腦卒中后中樞性疼痛的患者，觀察舍曲林對于這類患者疼痛的緩解程度，并觀察其治療效果及安全性。

方 法

1.一般資料

2015年1月至2016年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及疼痛科符合缺血性腦卒中后中樞性疼痛標(biāo)準(zhǔn)的住院病人。

納人標(biāo)準(zhǔn)：①基礎(chǔ)疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS) ＞ 3分；②疼痛持續(xù)時間超過3個月；③神經(jīng)系統(tǒng)體檢溫度覺、觸覺檢查有異常改變，與疼痛密切相關(guān)的明確的腦卒中病史并經(jīng)CT或MRI證實(shí)；④病灶對側(cè)的深或淺表性的疼痛，可為縮性、撕裂性、難以忍受、燒灼性、酸脹性、呈發(fā)作性，并伴有情緒及性格改變；⑤住院前2周未使用過任何抗抑郁藥、抗精神病藥治療；⑥服藥前完善血、尿常規(guī)、肝、腎功能、心電圖且無嚴(yán)重異常；⑦簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①痙攣性疼痛、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)根炎、頸椎病、腰椎病、帶狀皰疹等引起的疼痛；②有藥物濫用史；③具有心、肝、腎等其他重大軀體化疾?。虎苡蓄愃扑幬镞^敏史；⑤妊娠或哺乳期的婦女；⑥有嚴(yán)重自殺、自傷意念或行為。最后共納入180例符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病人。使用隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為對照組（C組）和舍曲林治療組（S組）。

本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組病人均通過病人本人或病人指定親屬簽署了知情同意書。

2.治療方法

兩組病人均按照常規(guī)治療原則給予處理，簽署知情同意書入組后，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表，將病人隨機(jī)分為兩組，其中治療組給予舍曲林（由輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：左洛復(fù)，國藥準(zhǔn)字：H10980141）治療，每次50 mg，1次/日，每日晨起后服用，共計(jì)治療4周。對照組給予復(fù)合維生素片，1片/次，3次/日，兩組觀察窗均為4周。

3. 療效評定方法

（1）治療疼痛效果評定

本研究對所有入組病人采用視覺模擬尺進(jìn)行疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)[15]進(jìn)行評估，分別采集病人的主觀感覺及治療前后VAS的變化。治療后療效評估標(biāo)準(zhǔn)為：① 痊愈：為疼痛消失。VAS ＜ 3分；② 顯效：疼痛癥狀較治療前減輕和/或疼痛時間縮短；疼痛不再明顯影響其工作、生活，VAS減少≥3分；③ 有效：疼痛對其影響減少，VAS減少1～2分；④ 無效：癥狀無改變或惡化，VAS減少＜ 1分。

（2）使用疼痛緩解度評價療效[16]

采用疼痛緩解度(pain anesis rate, PAR)對兩組進(jìn)行療效評價，共有4個緩解度標(biāo)準(zhǔn)。具體定義如下：①4度：疼痛完全緩解；②3度：疼痛明顯緩解，比用藥前的基線值減輕了大約3/4以上；③2度：疼痛中度緩解，疼痛比用藥前的基線；④1度：輕微緩解，疼痛比用藥前的基線值減輕了大約1/4；⑤0度：疼痛未緩解。疼痛緩解總有效率=（4度+3度+2度）病例數(shù)/本組總例數(shù)×100%。

4.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

兩組性別、腦受損部位等分類基線變量間比較采用卡方檢驗(yàn)，年齡、病程等變量先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，如符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，如不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。各時間點(diǎn)兩組間的VAS評分間比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。在觀察組與對照組內(nèi)，治療后各時間點(diǎn)與治療前VAS評分比較采用配對t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。各時間點(diǎn)兩組病人疼痛緩解率比較采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。

結(jié) 果

本研究共入組180例病人，隨機(jī)分組后，對照組及舍曲林治療組分別入組90例缺血性腦卒中伴中樞性疼痛病人。舍曲林治療組中男性為56例，女性為34例，平均年齡為64.5±8.3歲。對照組中男性53例，女性為37例，平均年齡為66.3±9.8，兩組病人在性別、年齡、病程等方面均無顯著差異。舍曲林治療組腦部受損部位分別為丘腦（58例）、延髓（21例）、內(nèi)囊（6 例）、皮質(zhì)（5例）；對照組腦部受損部位分別為丘腦（54例）、延髓（26例）、內(nèi)囊（3例）、皮質(zhì)（7例），見表1。

表1 兩組基線特征比較（n=90）Table 1 the basic character of all patients (n = 90)

1.兩組治療前后VAS比較

治療前兩組病人的基線VAS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.40)。治療2周后及4周后治療組病人的VAS較治療前明顯下降，對照組僅在治療后4周時VAS有所下降。但治療組在治療后1、2、4周VAS與對照組比較均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表2 兩組治療前后VAS比較Table 2 Comparison of VAS score between the two groups before and after treatment

2.兩組疼痛緩解度比較

兩組病人治療后療效比較，治療組病人治療后第1、2、4 周疼痛緩解度顯著高于對照組，提示舍曲林治療卒中后中樞性疼痛具有顯著療效（見表3）。

表3 兩組患者疼痛緩解度比較(n = 90)Table 3 Comparison of pain anesis rate between the two groups (n = 90)

討 論

腦卒中后中樞性痛(CPSP)，曾經(jīng)被稱為“丘腦痛”，丘腦痛是具有代表性的中樞性神經(jīng)病理性疼痛。Dejerine (1906)首先描述丘腦卒中后出現(xiàn)的疼痛，稱之為丘腦疼痛綜合征。目前是指腦卒中后與病灶相關(guān)、在癱瘓軀體的全部或一部分，持續(xù)或間斷的且同時伴有感覺異常為特點(diǎn)的疼痛，屬于神經(jīng)病理性疼痛的范疇。而目前對于腦卒中急性期治療中，很少重視腦卒中后疼痛這一并發(fā)癥，這部分感覺異常或不適病人在院外長期隨訪中仍處于疼痛狀態(tài)，極大地影響了病人肢體功能、語言功能等的康復(fù)，部分病人甚至出現(xiàn)情緒障礙，嚴(yán)重降低病人的生存質(zhì)量，增加社會負(fù)擔(dān)[11]。但實(shí)際上丘腦疼痛綜合征僅占CPSP的12%～33%。有研究發(fā)現(xiàn)丘腦以外的病灶也可以引起疼痛，只要是脊髓丘腦通路的任何部位和皮質(zhì)的投射纖維上出現(xiàn)病灶，中樞抑制功能減弱，這種慢性疼痛綜合征就可能發(fā)生，觸覺和振動覺也可以受累，但并不是所有脊髓丘腦功能受損的腦卒中病例都會出現(xiàn)疼痛[17,18]，其病理生理機(jī)制復(fù)雜且尚未明確。

本研究著重于缺血性腦卒中所致中樞性痛，主要是由于缺血性腦卒中所致腦組織壞死與出血性卒中所致腦組織損傷機(jī)制不同，其導(dǎo)致中樞性疼痛的機(jī)制也可能不同。本研究發(fā)現(xiàn)舍曲林在治療缺血性腦卒中后所發(fā)生的中樞性疼痛具有良好效果，使用舍曲林治療組在治療4周后VAS評分明顯低于安慰劑組，且疼痛緩解度顯著高于對照組。這表明舍曲林對于治療缺血性腦卒中后伴有中樞性疼痛的患者效果良好，耐受性也較好。本研究還發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中伴有中樞性疼痛患者中，丘腦痛仍是最具代表性和最典型的中樞性疼痛，這與丘腦的功能解剖是密切相關(guān)的。而在其他部位如基底節(jié)、外囊、皮質(zhì)也可引起中樞性疼痛，提示CPSP機(jī)制和病因上的復(fù)雜性。本研究通過觀察舍曲林治療腦卒中后中樞痛的效果和不良反應(yīng)耐受情況，結(jié)果顯示舍曲林治療組患者4周后 VAS 評分與治療前和對照組比較均顯著降低，疼痛總緩解率高達(dá)84.4%，明顯優(yōu)于對照組，提示舍曲林治療腦卒中后中樞痛療效顯著。本研究所使用的舍曲林可以抑制突觸前膜對于5-HT的再攝取，從而進(jìn)一步提高突觸間隙5-HT的濃度，達(dá)到控制抑郁和疼痛癥狀的療效[19]。

在慢性疼痛的病人中，腦卒中后中樞性疼痛在疼痛科及神經(jīng)內(nèi)科門診中占到了相當(dāng)?shù)谋壤@與我國人口老齡化有一定關(guān)系。在缺血性腦卒中后中樞性疼痛中，老齡化特征明顯，這在本研究中也有所體現(xiàn)。而疼痛不僅可以導(dǎo)致病人產(chǎn)生軀體化癥狀的加重，更會導(dǎo)致病人社會功能下降，進(jìn)一步增加社會負(fù)擔(dān)。因此重視該病的治療，將會明顯改善病人的生活質(zhì)量，提高滿意度，進(jìn)一步減輕社會負(fù)擔(dān)。

本研究提示，使用舍曲林治療腦卒中后中樞性疼痛療效較好。舍曲林可作為缺血性腦卒中后中樞性疼痛的藥物治療選擇之一，同時也期待進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對照研究。

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A CLINICAL CONTROL STUDY OF SERTRALINE IN TREATMENT OF THE PATIENTS WITH CENTRAL PAIN AFTER STROKE

WANG Yi-Peng1, LI Shang-Zhi2, ZHANG Cai-Jun3, LIU Yan-Qing1Δ
(1Department of Pain Management，Beijing Tiantan Hospital Af fi liated to Capital Medical University, Beijing 100050, China;2Core Laboratory for Clinical Medical Research, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China;3Department of orthopaedics, The fi fth hospital in Harbin 150040, China)

Objective: To estimate the efficiency and safety of sertraline in treating patients with central pain after ischemic stroke. Methods: 180 patients with central pain after ischemic stroke were randomized into sertraline group (90 patients) and control group (90 patients). The patients in sertraline group were given sertraline 50 mg three times per day and control group with placebo one piece three times per day. We assessed ef fi cacy according visual analogue scale (VAS) and pain anesis rate (PAR) at the fi rst week, second week and forth week after treatment. Results: The VAS score in sertraline group was 8.2±1.7 before taking drugs, and the score declined to 4.0±1.3 after 4 weeks. And the VAS score in control group was 8.0±1.5,and the score was slightly descended to 6.3±1.6 after 4 weeks. Conclusion: Sertraline is effective and could be a signi fi cant choice in treatment of patients with central pain after ischemic stroke.

Sertraline; Central Pain; Stroke; Safety; Ef fi cacy

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.04.006

△通訊作者 lyqttyy@126.com