杜敏東+易生輝++秦剛++何凱毅+黃肖華++曾平++陳勁

[摘要] 目的 探討新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤的臨床效果。 方法 選取2012年5月～2014年4月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的實(shí)施保肢手術(shù)的26例四肢骨肉瘤患者，并分別于術(shù)前、術(shù)后進(jìn)行輔助化療?；颊叱鲈汉蠹訌?qiáng)隨訪，并對(duì)恢復(fù)情況進(jìn)行功能評(píng)定。 結(jié)果 隨訪期內(nèi)根據(jù)患者術(shù)后功能評(píng)定優(yōu)11例（42.31%）、良7例（26.92%），優(yōu)良率為69.23%（18/26），總有效率為88.46%。根據(jù)生存曲線圖得出：患者治療后1年無(wú)瘤生存率為92.3%（24/26）；治療后2年無(wú)瘤生存率為74.1%（19/26）；治療后3年無(wú)瘤生存率為50.0%（13/26）。 結(jié)論 新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤患者效果較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 骨肉瘤；新輔助化療；保肢手術(shù)

[中圖分類號(hào)] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）10（b）-0007-04

Neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery in treating 26 cases of osteosarcoma

DU Mindong1 YI Shenghui2 QIN Gang1 HE Kaiyi1 HUANG Xiaohua1 ZENG Ping1 CHEN Jin1

1.The Third Department of Orthopedic， the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530023， China； 2.The Second Department of Orthopedic， Yueyang Chinese Medicine Hospital， Hunan Province， Yueyang 414000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery in the treatment of osteosarcoma. Methods From May 2012 to April 2014， 26 patients with limb osteosarcoma with limb salvage surgery in the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine were selected， and they were treated with preoperative and postoperative adjuvant chemotherapy. All the patients were followed up after discharge， and functional assessment of recovery was performed. Results During the follow-up period， 11 cases （42.31%） were evaluated to be excellent， while 7 cases （26.92%） were good according to the patient postoperative function， the excellent and good rate was 69.23% （18/26）， the total effective rate was 88.46%. According to the survival curve， the 1，2，3 year disease-free survival rate after treatment were 92.3% （24/26）， 74.1% （19/26） and 50.0% （13/26）. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery is good for patients with osteosarcoma， which is worthy of clinical application.

[Key words] Osteosarcoma； Neoadjuvant chemotherapy； Limb-salvage surgery

骨肉瘤是在兒童和青少年中發(fā)生的最常見(jiàn)的原發(fā)性骨腫瘤[1-2]，它的特征是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，最常見(jiàn)于長(zhǎng)骨的干骺端[3-5]。骨肉瘤作為一種全身性疾病，它需要一個(gè)聯(lián)合治療，包括新輔助化療、廣泛的腫瘤切除術(shù)、輔助化療，如果必要的話，還需切除轉(zhuǎn)移。骨肉瘤對(duì)放療相對(duì)不敏感，幾十年來(lái)，骨肉瘤患者存活率本質(zhì)上較平穩(wěn)無(wú)變化[6]。多學(xué)科綜合治療明顯提高了50%～70%的骨肉瘤患者的預(yù)后，使其生存率提高10年[7]。在多學(xué)科綜合治療中，新輔助化療效果日益顯現(xiàn)。術(shù)前和術(shù)后采用新輔助化療被認(rèn)為是可以消滅腫瘤患者中的微轉(zhuǎn)移病灶，也是治療局部骨肉瘤的一個(gè)行之有效的方法[4]。在保留肢體功能的同時(shí)，有效的降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率是臨床工作者近20年來(lái)對(duì)骨肉瘤治療不斷的追求，而新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)治療能有效地實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)[8]。新輔助化療在縮小骨肉瘤的外科邊界的同時(shí)，也能找出最佳邊界，這就達(dá)到了既對(duì)患者局部骨肉瘤的清除與根治，又保留患者的肢體功能的目的。從2012年5月～2014年4月選出在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）采用新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療的四肢骨肉瘤患者26例，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年5月～2014年4月在我院治療的26例骨肉瘤患者資料。其中，男16例，女10例；年齡為14～46歲；根據(jù)Enneking分期原則[9]，Ⅱa期9例，Ⅱb期17例；發(fā)病部位為上肢1例，下肢25例，具體為：肱骨近端1例，股骨近端5例，股骨遠(yuǎn)端16例，脛骨近端4例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)穿刺活檢檢查后，確診為四肢骨肉瘤患者。②Enneking分期為Ⅱa～Ⅱb期的患者，無(wú)主要的神經(jīng)血管受累。③跟患者說(shuō)明情況，署知情書(shū)并自愿參加本項(xiàng)研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者。②生存資料不完整。③經(jīng)影像學(xué)檢查后，證實(shí)患者發(fā)生胸部和骨骼等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。④患有嚴(yán)重精神疾病的患者。⑤合并多種內(nèi)科系統(tǒng)疾病且對(duì)該研究結(jié)果產(chǎn)生影響的患者。

1.2 治療方法

1.2.1 新輔助化療 根據(jù)多聯(lián)合用藥原則、新輔助化療原則以及劑量強(qiáng)度原則，給予26例骨肉瘤患者均行手術(shù)治療，在此基礎(chǔ)上，在手術(shù)前采用新輔助化療，并在術(shù)后對(duì)患者采用輔助化療。化療時(shí)大劑量聯(lián)合應(yīng)用異環(huán)磷酰胺（IFO）8 g/m2、阿霉素（ADM）30 mg/m2、甲氨蝶呤（MTX）8～12 g/m2、順鉑（DDP）100 mg/m2。具體化療情況：術(shù)前16例患者給予1周期的新輔助化療，10例患者采用2周期的新輔助化療；在術(shù)后15例患者采用3周期的輔助化療，11例患者采用4周期的輔助化療。

1.2.2 保肢手術(shù) 參照Enneking分期標(biāo)準(zhǔn)，骨的截除水平部位應(yīng)距腫瘤至少5 cm以上。26例患者中行骨肉瘤廣泛切除術(shù)或因毗鄰重要血管神經(jīng)束而僅興邊緣切除術(shù)?；颊咝袕V泛性切除術(shù)后，取標(biāo)本（肢體殘端骨髓及殘腔可疑物）進(jìn)行病理活檢，有利于術(shù)后化療以及療效的觀察。保肢重建術(shù)采用人工假體置換、離體滅活再植及同種異體骨再植三種術(shù)式，離體滅活再植采用60Co照射法，滅活后使用鋼板固定或髓針，缺損處用骨水泥或植骨填充，假體置換者則使用骨水泥填充固定術(shù)前備好的關(guān)節(jié)。本組骨肉瘤廣泛切除后行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)8例，滅活再植術(shù)16例，同種異體再植術(shù)2例。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 參考肢體功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[10] ①局部疼痛與否，②假體的穩(wěn)定性，③患肢是否發(fā)生畸形④，患肢相應(yīng)的肌力，⑤患者的自主生活能力，⑥個(gè)人對(duì)手術(shù)療效的主觀滿意度。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)分為四個(gè)等級(jí)：優(yōu)、良、可、差。優(yōu)：當(dāng)6項(xiàng)當(dāng)中有5項(xiàng)為優(yōu)，其余一項(xiàng)為良、中或差。良：6項(xiàng)中5項(xiàng)為良，其余一項(xiàng)為可或差?？桑?項(xiàng)為可，其余一項(xiàng)為差。差：2以上為差。患者治療出院后，對(duì)其進(jìn)行定期隨訪，觀察患者無(wú)瘤生存率、復(fù)發(fā)率及有無(wú)并發(fā)癥等情況。

1.3.2 化療毒副作用判定[11] 以美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）2006年制訂的藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC-3.0版）進(jìn)行判定。

1.3.3 隨訪 根據(jù)對(duì)患者的隨訪結(jié)果用Kaplan-Meier生存曲線來(lái)評(píng)估患者生存率，以及根據(jù)不同保肢手術(shù)方式來(lái)比較患者的復(fù)發(fā)率和無(wú)瘤生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

根據(jù)肢體功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后經(jīng)過(guò)臨床復(fù)診和結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果，患者恢復(fù)情況為優(yōu)11例（42.31%）、良7例（26.92%）、尚可5例（19.23%）及差3例（11.54%），優(yōu)良率為69.23%（18/26），總有效率為88.46%。

2.2 隨訪結(jié)果

26例骨肉瘤患者均被隨訪，隨訪時(shí)間11～39個(gè)月，平均25.88個(gè)月，無(wú)失訪病例。根據(jù)隨訪結(jié)果顯示，有3例患者在隨訪期間死于肺及多器官轉(zhuǎn)移，3例患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，2例患者在手術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，另外還有5例患者也有不同程度的并發(fā)癥（切口感染等）出現(xiàn)。26例1年無(wú)瘤生存期24例，2年無(wú)瘤生存期19例，3年無(wú)瘤生存期13例。

2.3 不良反應(yīng)

26例患者均順利完成術(shù)前與術(shù)后化療，化療期間肝功能損害（19.23%）、腎功能損害（11.54%）、胃腸道反應(yīng)（57.69%）、白細(xì)胞下降（46.15%）、血小板減少（53.85%）、脫發(fā)（61.54%）。不良反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ級(jí)為主，Ⅲ級(jí)少見(jiàn)，無(wú)Ⅳ級(jí)反應(yīng)。見(jiàn)表1。

2.4 生存曲線圖

以“不良”（肢體功能評(píng)定等級(jí)為差）與“良”（肢體功能評(píng)定等級(jí)為可、良、優(yōu)）為肢體功能恢復(fù)預(yù)后情況作生存曲線（圖1）。橫軸代表生存時(shí)間，縱軸代表生存率，由圖1可知，治療后1年，患者無(wú)瘤生存率為92.3%（24/26）；治療后2年，患者無(wú)瘤生存率為74.1%（19/26）；治療后3年，患者無(wú)瘤生存率為50.0%（13/26）。

2.5 不同保肢手術(shù)患者復(fù)發(fā)率和無(wú)瘤生存率

在隨訪期間，26例患者選擇不同的手術(shù)方式，其復(fù)發(fā)率和無(wú)瘤生存率各有差異。離體滅活再植的患者復(fù)發(fā)率為31.2%，人工假體置換的患者復(fù)發(fā)率為12.5%，同種異體骨再植的患者為0。無(wú)瘤生存率分別為37.5%、62.5%、50.0%。見(jiàn)表2。

3 討論

骨肉瘤是臨床上較為常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤，它依賴于新輔助和輔助化療同時(shí)配合手術(shù)治療[12]。近年來(lái)，骨肉瘤的研究不斷深入，在技術(shù)提高的同時(shí)，截肢手術(shù)逐漸被取代。隨著新技術(shù)的出現(xiàn)（瘤端骨滅活再植、腫瘤型假體置換術(shù)、異體骨移植、復(fù)合型假體置換術(shù)等），保肢手術(shù)成為了臨床上替代截肢手術(shù)最常見(jiàn)的骨肉瘤治療方法?？傮w上來(lái)講，保肢手術(shù)表現(xiàn)出更好的功能，其缺點(diǎn)是存在較多的手術(shù)并發(fā)癥[13]。但隨著假肢技術(shù)的進(jìn)步，這兩種治療術(shù)后的功能差別將越來(lái)越小。由于大多數(shù)患者就診時(shí)，腫瘤微小病灶就已經(jīng)存在，即使對(duì)患者腫瘤進(jìn)行廣泛性切除，但是長(zhǎng)期療效欠佳，而在保肢手術(shù)基礎(chǔ)上采用新輔助化療方案，卻能夠很好地解決這一難題。endprint

隨著人們生活水平的日益提高，骨肉瘤患者大多希望通過(guò)保留肢體來(lái)達(dá)到提高自己的生活質(zhì)量。在術(shù)后對(duì)患者采用輔助化療雖然能在一定程度上夠降低患者的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，但是療效比預(yù)期較差。新輔助化療的出現(xiàn)，讓骨肉瘤患者手術(shù)療效、遠(yuǎn)期生存率及生活質(zhì)量大大改善[14]。新輔助化療采用新的化療方式，在術(shù)前即對(duì)患者病情進(jìn)行干預(yù)，術(shù)前縮小腫瘤體積，消滅微小病灶，使骨肉瘤的轉(zhuǎn)移性大大降低，患者的保肢率也有明顯的提高，該治療方法目前已成為骨肉瘤患者規(guī)范化的治療方法[15]。新輔助化療治療周期一般為8～10周，在術(shù)前進(jìn)行新輔助化療可以使腫瘤的體積縮小，腫瘤內(nèi)的微小衛(wèi)星灶也會(huì)被消除。在腫瘤外科邊界被化療縮小的同時(shí)，也就證明了對(duì)腫瘤實(shí)施廣泛切除，根治局部的目的是可以達(dá)到的。治療骨肉瘤的手段中，手術(shù)切除腫瘤病灶仍是最主要的，它所遵循的原則是充分切除腫瘤即能達(dá)到安全、有效的邊界切除[16]。在正常的組織中對(duì)腫瘤進(jìn)行完整的切除，切除的范圍應(yīng)該包括腫瘤的實(shí)體、包膜、反應(yīng)區(qū)及其周圍正常組織。臨床上，化療不敏感的或者未進(jìn)行化療的高度侵襲性腫瘤患者，應(yīng)在腫瘤邊緣以外6 cm截骨，在腫瘤以外2～3 cm處切除軟組織，對(duì)化療敏感者截骨平面應(yīng)在腫瘤邊緣以外3 cm，軟組織可在病灶外1 cm。在涉及到神經(jīng)組織時(shí)，更傾向于保留該重要組織，來(lái)達(dá)到最大程度上保留肢體功能的目的，廣泛切除理念可以提高95%的患者的生存率并改善預(yù)后[18]。

目前，臨床上標(biāo)準(zhǔn)化療包括ADM、DDP、IFO、大劑量MTX[19]。ADM是一種抗腫瘤抗生素，作為一種周期非特異性藥物，抗瘤譜較廣，對(duì)RNA和DNA的合成有著抑制作用，尤其是對(duì)RNA的抑制作用較強(qiáng)，作用于多種腫瘤，能殺滅生長(zhǎng)期的腫瘤細(xì)胞。DDP作為廣譜抗癌化療藥，它之所以能夠非常有效地抑制腫瘤細(xì)胞中的DNA進(jìn)行復(fù)制，主要是他能夠非特異性地作用于細(xì)胞分裂周期；有著相同作用的IFO，不僅能針對(duì)細(xì)胞分裂周期起作用，最主要的是能和腫瘤細(xì)胞DNA交叉結(jié)合，來(lái)達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的； MTX之所以能夠阻止癌細(xì)胞S期DNA的合成，是因?yàn)橛兄鴮?duì)二氫葉酸還原酶的活性的限制作用，在此基礎(chǔ)上，癌細(xì)胞的分裂擴(kuò)增作用被阻止[19]。因此，該幾種藥物的聯(lián)合使用，不僅發(fā)揮了各自的功效，使腫瘤微小病灶消除，縮小原發(fā)灶，在控制患者病情發(fā)展的同時(shí)，進(jìn)一步的提高了患者的生存率。

本次臨床觀察中，根據(jù)肢體功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，患者恢復(fù)情況優(yōu)良率為69.23%，總有效率為88.46%；不良反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ級(jí)為主，Ⅲ級(jí)少見(jiàn)，無(wú)Ⅳ級(jí)反應(yīng)；根據(jù)生存曲線圖可知，治療后1年，患者無(wú)瘤生存率為92.3%（24/26）；治療后2年，患者無(wú)瘤生存率為74.1%（19/26）；治療后3年，患者無(wú)瘤生存率為50%（13/26）。另外，本研究中發(fā)現(xiàn)不同的保肢手術(shù)患者其復(fù)發(fā)和無(wú)瘤生存率也有著差異：采用離體滅活再植的患者復(fù)發(fā)率為31.2%，人工假體置換的患者復(fù)發(fā)率為12.5%，同種異體骨再植的患者為0，其無(wú)瘤生存率分別為37.5%、62.5%、50.0%。總之，該研究表明采用新輔助化療能夠提高骨肉瘤治療生存率。

綜上所述，新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤患者，不僅能夠保留患者肢體，而且還能控制復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，這就進(jìn)一步提高了患者的生活質(zhì)量，具有較高的臨床價(jià)值，臨床上值得推廣。

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（收稿日期：2017-05-15 本文編輯：李岳澤）endprint