劉桂萍+張國領

[摘要] 失眠是一種臨床常見的睡眠障礙性疾病。目前，鎮(zhèn)靜催眠類藥物仍然是治療失眠的主要措施。唑吡坦是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥物，為苯二氮■類受體激動劑，屬于非苯二氮■類。相比苯二氮■類，唑吡坦具有治療失眠安全、有效且長期使用不良反應少的優(yōu)點，臨床應用日益廣泛。為了確保合理用藥和用藥安全，臨床醫(yī)師和藥師應基于相關指南，正確選擇適應證，嚴密監(jiān)測藥物不良反應，加強精神藥品應用管理，防止鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用。

[關鍵詞] 睡眠障礙；失眠；唑吡坦；臨床應用；合理用藥

[中圖分類號] R971.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0041-04

Research progress in clinical applications of Zolpidem

LIU Guiping ZHANG Guoling▲

Department of Outpatient， 309th Hospital of PLA， Beijing 100082， China

[Abstract] Insomnia is a common sleep disorder， at present， sedative and hypnotic drugs are still the main measures in the treatment of insomnia. Zolpidem is benzodiazepine receptor agonists， which is a new type of sedative and hypnotic drugs， belonging to the nonbenzodiazepine drugs. Compared to benzodiazepine drugs in the treatment of insomnia， Zolpidem has the advantages of safe and effective， less adverse reactions， widely clinical application. In order to ensure the rational use of drugs and medication safety， clinicians and pharmacists should base on the relevant guidelines， correctly select indications， closely monitor adverse drug reactions， strengthen the management of psychotropic drugs， and prevent the abuse of sedative and hypnotic drugs.

[Key words] Sleep disorders； Insomnia； Zolpidem； Clinical application； Rational drug use

世界衛(wèi)生組織調查顯示，27%的人有睡眠問題。中國睡眠指數顯示，中國成年人失眠率達38.2%，且上升趨勢明顯，其中老年人失眠率高達74.1%。以上統(tǒng)計數據充分說明，睡眠障礙已困擾全球將近1/3的人，中國約有3億多人患有睡眠障礙疾病[1]。失眠是臨床最為常見的睡眠障礙性疾病，長期失眠可導致人體免疫力下降、內分泌失調和生物鐘紊亂，使人體加速衰老過程，誘發(fā)和加重多種軀體疾病。同時，失眠可引起明顯的焦慮和抑郁情緒，造成嚴重的心理痛苦，導致工作效率下降、情感問題等社會問題，甚至可能引發(fā)車禍[2]。

國內外對失眠的診療進行了大量循證醫(yī)學研究，失眠的干預措施主要包括非藥物治療和藥物治療，其中藥物治療是失眠治療的主要方案[3-4]。目前，臨床治療失眠的藥物主要包括苯二氮■類受體激動劑（BZRAs）、褪黑素受體激動劑和具有催眠效果的抗抑郁藥物。其中，BZRAs分為傳統(tǒng)的苯二氮■類藥物（BZDs）和新型非苯二氮■類藥物（non-BZDs）。有關非苯二氮■類藥物的臨床研究較多[5-8]，尤其是唑吡坦，國內常用的唑吡坦包括思諾思、樂坦、諾賓等。本文基于失眠的診斷和治療相關指南，參考近年的國內外文獻資料，對唑吡坦的臨床應用研究進行綜述，以期為臨床醫(yī)師和藥師提供有益參考，確保合理用藥和用藥安全，加強精神藥品應用管理，防止鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用。

1 失眠的診斷和鑒別診斷

失眠通常指患者對睡眠時間和/或質量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗[9]?；谶@一定義，失眠的診斷、臨床評估以及療效評價包括以下幾個方面：失眠是一種主觀體驗；患者對睡眠時間和/或睡眠質量不滿意；影響日間功能[10]。

失眠的鑒別診斷要點在于明確病因。原發(fā)性失眠通常缺少明確病因，主要是一種排除性診斷。繼發(fā)性失眠的病因包括軀體疾病、精神障礙、藥物濫用、睡眠呼吸紊亂、睡眠運動障礙等。應強調的是，失眠常與其他疾病同時發(fā)生，有時可能難分因果，在臨床工作中需注意進行鑒別。

2 唑吡坦的作用機制研究

γ-氨基丁酸（GABA）受體是一種配體門控型離子通道，激活后增加氯離子的傳導從而抑制神經系統(tǒng)。GABA受體以五聚體復合物的形式存在，含有5個亞單位，其中的α亞單位上有苯二氮■受體。唑吡坦特異性作用于α亞單位，能部分激活中樞GABA受體，產生鎮(zhèn)靜催眠作用[11-12]。

3 唑吡坦的適應證和禁忌證

唑吡坦的適應證包括：偶發(fā)性失眠癥、暫時性失眠癥，但在臨床上常作為慢性失眠長期治療的首選用藥，也常用于其他疾病合并失眠的治療。禁忌證包括對唑吡坦成分過敏，嚴重呼吸功能不全，睡眠呼吸暫停綜合征，嚴重、急性或慢性肝功能不全，肌無力，先天性半乳糖血癥、葡萄糖或半乳糖吸收不良綜合征或乳糖酶缺乏癥。endprint

4 唑吡坦的不良反應

有關唑吡坦不良反應的報道涉及神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、骨骼肌肉和結締組織、皮膚及附件等多個方面。根據對國內近幾年的部分文獻檢索整理，唑吡坦的不良反應可綜述如下[13-18]，其中，常見不良反應：嗜睡、頭痛、頭昏、失眠加劇、順行性遺忘、幻覺、興奮、噩夢、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等。不常見不良反應：意識錯亂狀態(tài)、易激惹、復視、尿失禁等。未知不良反應：過敏性休克（嚴重過敏反應）和血管性水腫（嚴重面部浮腫）、不安、攻擊性、妄想、憤怒、行為異常、夢游癥、意識水平下降、肝酶增高、肌肉無力、步態(tài)障礙、藥物耐受、跌倒、皮疹、搔癢、蕁麻疹、多汗癥等。藥物依賴：唑吡坦可以導致發(fā)生身體和精神依賴，依賴的風險隨著劑量和治療時間的增加而提高，在有精神異常和/或酒精或藥物依賴史的患者中風險可能更高。撤藥癥狀：突然停止唑吡坦治療有可能引起撤藥癥狀，這些癥狀可能包括頭痛或肌肉疼痛、極度焦慮和緊張、不安、意識錯亂和易激惹。在嚴重的情況下可能發(fā)生以下癥狀：現(xiàn)實感喪失，人格解體，聽覺過敏，麻木和肢體麻刺感，對光、聲音和身體接觸過敏，幻覺或癲癇發(fā)作等。反跳性失眠癥：是一種一過性癥狀，在唑吡坦治療停藥時可能以更強的形式復發(fā)，可能發(fā)生其他伴隨的反應，如情緒改變、焦慮和不安。有證據表明，唑吡坦不良反應與劑量具有相關性，尤其是對于某些中樞神經系統(tǒng)（CNS）事件。這類事件在老年患者中最為常見，其發(fā)生依賴于藥物劑量和患者個體的敏感性。

5 唑吡坦的藥物相互作用

唑吡坦的藥物相互作用研究主要包括以下幾方面，酒精：唑吡坦與酒精同時使用可能增強鎮(zhèn)靜作用。CNS抑制劑：唑吡坦具有CNS抑制作用，與其他CNS抑制劑，如抗精神病藥物、安眠藥、抗焦慮/鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇劑、麻醉劑和鎮(zhèn)靜抗組胺藥合并應用時可能發(fā)生中樞抑制作用的加重，在使用麻醉性鎮(zhèn)靜劑時可能發(fā)生欣快感增強，導致精神依賴增強。CYP450抑制劑和誘導劑：抑制細胞色素P450的化合物可能增強唑吡坦的活性。唑吡坦通過一些肝臟細胞色素P450酶代謝，主要是CYP3A4和CYP1A2的促進作用。與利福平（一種CYP3A4誘導劑）同時給藥時，唑吡坦的藥效學作用降低。與依曲康唑（一種CYP3A4抑制劑）同時給藥時，唑吡坦的藥代動力學和藥效學沒有明顯改變。其他藥物：唑吡坦與華法林、地高辛、雷尼替丁或西米替丁同時給藥時，沒有觀察到明顯的藥代動力學相互作用。

6 唑吡坦的治療方案

治療目標：治療失眠的基本目標是改善睡眠質量，增加有效睡眠時間，消除由失眠帶來的日間功能損害。治療的最終目標是去除失眠帶來的不良體驗，恢復社會功能，提高生活質量。

治療原則：治療失眠需要重視病因的尋查和治療，標本兼治，同時盡量減少干預方式帶來的負面影響。在失眠診斷明確后，臨床醫(yī)師應了解失眠患者的睡眠衛(wèi)生習慣，藥物治療的同時應進行睡眠衛(wèi)生教育和認知行為治療。針對失眠的認知行為療法具有較好的循證醫(yī)學證據支持，所有患者均適用認知行為療法，在臨床實踐中應優(yōu)先考慮[19]。

給藥方式：對于急性、亞急性失眠患者，一般推薦在夜間睡前用藥。對于慢性失眠患者，宜采取間歇用藥和按需用藥，間歇用藥的頻率為每周3～5次，至于具體合適的用藥時間，應由患者根據睡眠需求而定。

治療療程：一般建議，偶發(fā)性失眠治療2～5 d，暫時性失眠治療2～3周，慢性失眠可能超過4周。治療小于4周可選擇連續(xù)用藥，治療超過4周宜采取間歇用藥，但需進行詳細認真的臨床評估。

7 繼發(fā)性失眠的治療

一組頻數統(tǒng)計研究分析顯示，失眠患者常見合并疾病的前10位包括高血壓病、腦供血不足、腦梗死、血脂蛋白紊亂血癥、冠心病、頭痛、慢性胃炎、2型糖尿病、抑郁障礙和焦慮障礙，其中以合并心腦血管疾病、代謝疾病及焦慮抑郁障礙為主，合并疾病的種類隨年齡增長出現(xiàn)增多趨勢，尤其以心腦血管疾病最為突出，提示在治療原發(fā)疾病的同時治療失眠有重要的臨床意義[20]。

腦卒中合并失眠的治療：失眠對腦卒中患者的預后有明顯影響，能升高血壓，增加卒中再發(fā)生率，引起心理障礙，認知功能損害更加嚴重，加重軀體癥狀，影響康復過程、日常生活能力。陳亮[21]觀察了一組64例急性腦卒中后失眠患者，隨機分為對照組（常規(guī)治療）和觀察組（唑吡坦治療），治療后采用阿森斯失眠量表、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表和Barthel指數評定，結果顯示，觀察組與對照組相比評分差異有統(tǒng)計學意義，提示對急性腦卒中后失眠患者，唑吡坦治療的效果顯著，能明顯改善患者的預后質量，值得臨床推廣。

木僵癥的治療：木僵癥是一種高度的精神運動性抑制狀態(tài)，一般無意識障礙，各種反射保存。有文獻報道唑吡坦對木僵癥有一定的緩解作用[22]。劉小兵等[23]觀察治療28例木僵癥患者，結果顯示效果滿意。但限于樣本小，尚不具有廣泛意義且作用機制有待進一步研究論證。

高原性失眠的治療：高原性失眠是發(fā)生于海拔升高至某種高度時引起的急性失眠，常伴有頭痛、疲倦、食欲減退等高原反應癥狀，與高海拔缺氧導致的睡眠期間呼吸紊亂有直接關系。黃永濤等[24]將40例患者隨機分為唑吡坦治療組和安慰劑組，各20例，連續(xù)治療后觀察指脈氧飽和度、匹茲堡睡眠質量指數，結果顯示，唑吡坦治療組療效顯著優(yōu)于安慰劑組，提示唑吡坦能安全有效改善高原性失眠，但其作用機制尚有待進一步研究。

抑郁癥合并失眠的治療：抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩，缺乏主動性，自責自罪，飲食、睡眠差，嚴重者可出現(xiàn)自殺傾向和行為。抑郁癥患者常存在失眠癥狀，應首先治療和控制原發(fā)病，同時治療失眠癥狀。李巖[25]、伏晶瓊等[26]、邢靜華等[27]均將抑郁合并失眠的患者隨機分為對照組（帕羅西汀治療）和觀察組（帕羅西汀+唑吡坦治療）；皇甫留杰[28]將86例抑郁癥合并睡眠障礙的患者隨機分為對照組（阿普唑侖治療）和觀察組（唑吡坦治療）。治療后觀察漢密爾頓評分、匹茲堡睡眠質量指數、治療效果、血生化指標以及不良反應發(fā)生率，結果顯示觀察組療效均顯著優(yōu)于對照組。以上多項臨床研究提示，帕羅西汀聯(lián)合唑吡坦是治療抑郁癥合并失眠最常用的治療組合；唑吡坦輔助治療抑郁癥失眠障礙相比阿普唑侖效果更好，緩解失眠癥狀療效確切，能有效改善患者的生活質量，并且不良反應少，值得臨床推廣和應用。endprint

老年人群失眠的治療：老年失眠癥是由年老帶來的全身和大腦皮質生理變化所導致的失眠，長期的失眠很容易引起老年人其他身體及心理上的疾病。王雪芹等[29]采用開放性、前瞻性、固定劑量、多中心、自身對照的研究方法，觀察了115例老年門診失眠患者，每日固定劑量服用唑吡坦，連續(xù)治療后，結果顯示患者睡眠潛伏期縮短、睡眠時間延長、日間功能提高，主觀睡眠參數均有明顯改善，不良反應發(fā)生率低，程度輕，提示唑吡坦治療老年原發(fā)性失眠安全有效。岳玲等[30]選擇60例老年原發(fā)性失眠住院患者，隨機分為對照組（艾司唑侖治療）和觀察組（唑吡坦治療），治療后觀察總有效率，結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，提示唑吡坦治療老年原發(fā)性失眠療效優(yōu)于艾司唑侖。需要強調的是，老年失眠患者使用唑吡坦治療時應特別慎重，因為唑吡坦具有鎮(zhèn)靜和/或肌肉松弛作用，可能有導致老年人發(fā)生跌倒、認知功能障礙加重的風險。由于老年人群具有肝腎功能減退的生理病理特點，而唑吡坦經肝臟代謝途徑，因此治療劑量應從最小有效劑量開始，短期應用或間歇給藥，用藥過程中需密切觀察藥物不良反應，并應連續(xù)評估安全性和客觀測量藥物療效。

總之，唑吡坦作為新型非苯二氮■類藥物，具有半衰期短、不產生活性代謝產物的特點，起效快，鎮(zhèn)靜催眠效應強，治療劑量下無體內蓄積及殘余作用，產生藥物依賴的風險低，臨床應用日益廣泛。盡管唑吡坦不良反應發(fā)生率低，但不應忽視。臨床醫(yī)師和藥師在遵循治療原則的同時還需兼顧個體化原則，綜合考慮患者的病情、當前用藥情況、藥物相互作用、藥物不良反應，同時必須積極針對引起失眠的病因進行治療，提高藥物治療的依從性，減少藥物不良反應，以確保用藥安全。在選擇唑吡坦治療時，要重視睡眠衛(wèi)生教育和認知行為治療的作用，以期達到更好的治療效果。

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（收稿日期：2017-07-01 本文編輯：程 銘）endprint