段文麗+王峰+張燕++周航

[摘要] 目的 探討細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）聯(lián)合化療對卵巢癌的療效。 方法 以“細胞因子誘導的殺傷細胞”“CIK”“DC-CIK”“化療”“卵巢癌”為檢索詞，計算機檢索PubMed、The Embase、Cochrane Library、Medline、中國知網(wǎng)，維普和萬方數(shù)據(jù)庫，收集建庫以來至2017年6月發(fā)表的符合要求的隨機對照試驗（RCT）或非隨機同期對照試驗（NRCCT），應(yīng)用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結(jié)果 共納入10項研究包括788例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與單純化療相比，聯(lián)合治療組可以顯著提高卵巢癌治療的總有效率（OR=1.93，95%CI： 1.36～2.74，P=0.0002）、疾病控制率（OR=2.42，95%CI：1.46～4.02，P=0.0007）、1年生存率（OR=2.71，95%CI：1.46～5.03，P=0.002）、2年生存率（OR=2.30，95%CI：1.31～4.04，P=0.004）和無進展生存期（MD=3.66，95%CI：1.31～6.01，P=0.002），但兩組的總生存期（MD=4.75， 95%CI：-3.58～13.07，P=0.26）比較差異無統(tǒng)計學意義。 結(jié)論 CIK能提高卵巢癌患者的化療效果，延緩腫瘤進展，但對總的生存期無影響。

[關(guān)鍵詞] 細胞因子誘導的殺傷細胞；化療；卵巢癌；Meta分析

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0080-05

Meta-analysis of chemotherapy combined with cytokine-induced killer cells in the treatment of ovarian cancer

DUAN Wenli1 WANG Feng2 ZHANG Yan1 ZHOU Hang1

1.Department of Abdominal Oncology， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000，China； 2.School of Public Health， Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness of chemotherapy combined with cytokine-Induced killer cells （CIK） in the treatment of ovarian cancer. Methods "Cytokine-induced killer cells" "CIK" "DC-CIK" "chemotherapy" "ovarian cance" as the retrieval words， the databases such as PubMed， Embase， the Cochrane Library， Medline， CNKI， VIP and WanFang Date were retrieved from the time of the database established to June 2017. Satisfactory randomized controlled clinical trial （RCT） or non-randomized concurrent control trial （NRCCT） were included. Meta-analysis was conducted by RevMan 5.3 software. Results Overall， 10 studies involving 788 patients with ovarian cancer were included. The results of Meta-analysis showed that， compared with chemotherapy alone group， the response rate （OR=1.93， 95%CI： 1.36-2.74， P=0.0002）， disease control rate （OR=2.42， 95%CI： 1.46-4.02， P=0.0007）， 1-year survival rate （OR=2.71， 95%CI：1.46-5.03， P=0.002）， 2-year survival rate （OR=2.30， 95%CI： 1.31-4.04， P=0.004） and progression-free survival （MD=3.66， 95%CI： 1.31-6.01， P=0.002） in the chemotherapy combined with adoptive transfer of CIK group were improved. However， there were no significant differences between two groups in overall survival （MD=4.75， 95%CI： -3.58 -13.07， P=0.26）. Conclusion For patients with ovarian cancer， the adoptive transfer of CIK can improve the efficacy of chemotherapy and delay progression， but it has no significant effect on the overall survival.endprint

[Key words] Cytokine-induced killer cells； Chemotherapy； Ovarian cancer； Meta analysis.

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中發(fā)病率第二，死亡率第一的惡性腫瘤，通常采用手術(shù)、放化療為主的綜合治療，但75%的患者18個月內(nèi)復發(fā)，5年生存率低于50%[1-2]。因此迫切需要尋找新的治療方法，細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）是將人外周血單個核細胞在體外用多種細胞因子共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細胞，具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣等優(yōu)點，適合治療各種腫瘤，效果確切，副作用小[2-5]。鑒于CIK治療卵巢癌臨床研究逐漸增多但缺乏大規(guī)模的臨床循證醫(yī)學證據(jù)，本研究通過Meta分析的方法，評價CIK聯(lián)合化療對卵巢癌的治療效果。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）或非隨機同期對照試驗（NRCCT）；（2）研究對象：經(jīng)病理確診為卵巢癌；（3）干預措施：實驗組為聯(lián)合治療組（CIK聯(lián)合化療），對照組為單純化療組。（4）結(jié)局指標：①近期療效，包括總有效率（RR），疾病控制率（DCR），②遠期療效，包括1、2年生存率，無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。

1.1.2 排除標準 ①非中、英文文獻，②無研究指標文獻，③重復文獻及樣本量小于20的文獻，④無對照組文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索Pubmed、Embase、The、Cochrane Library、Medline、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫以來至2017年6月，以“ovarian cancer”“ovarian neoplasms”“cytokine-induced killer cell”“dentritic cell”“chemotherapy”“clinic trial”“RCT”“DC-CIK”為英文關(guān)鍵詞，“卵巢癌”“細胞因子誘導殺傷細胞”“化療”為中文關(guān)鍵詞。使用Endnote X7管理文獻。

1.3 文獻的質(zhì)量評價

由2名研究者獨立進行文獻篩選、納入，質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3推薦的相關(guān)標準，對于非隨機同期對照試驗，采用《中國循證醫(yī)學雜志》的《非隨機對照臨床試驗質(zhì)量評價標準和記分表》[6]進行評分，如遇分歧，討論解決或由第3名研究者判決。

1.4 資料提取

資料提取內(nèi)容：①納入研究的基本信息：題目、作者、發(fā)表時間等。②研究對象情況和干預措施：樣本量、治療方案、結(jié)局指標等。③偏倚風險評估相關(guān)指標：隨機方法、分配隱藏方法、盲法等。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗（檢驗水準設(shè)為α=0.1）結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大?。篜≥0.10，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；P < 0.10，I2>50%，排除明顯臨床異質(zhì)性影響后，采用隨機效應(yīng)模型，以O(shè)R和95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標，P < 0.05且95 %CI不包括1時認為OR差異有統(tǒng)計學意義。利用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，如漏斗圖完整度和對稱度較好說明偏倚較小。

2. 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)納入標準，最終納入10項研究[2，7-15]，檢索過程見圖1。其中8項RCT，2項NRCCT，共788例患者，聯(lián)合治療組387例，單純化療組401例，兩組基線資料具有可比性，納入文獻的基本特征見表1。其中小部分研究隨機分配方案產(chǎn)生、分配方案隱藏及選擇性報告項為高風險，2篇非隨機對照試驗研究存在中等偏倚，文獻質(zhì)量總體評價較高，予以納入分析（圖2）。

注：①總有效率；②疾病控制率；③1年生存率；④2年生存率；⑤無進展生存期；⑥總生存期；TP：紫杉醇+順鉑，TC：紫杉醇+卡鉑/多西他賽+卡鉑，PT：奈達鉑+多西他賽；T：聯(lián)合治療組；C：單純化療組

2.2 近期療效

8項研究[2，7-13]比較了RR和DCR，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組RR（OR=1.93，95%CI：1.36～2.74，P=0.0002）、DCR（OR=2.42，95%CI：1.46～4.02，P=0.0007）比較差異有統(tǒng)計學意義，較單純化療組，聯(lián)合治療組卵巢癌患者近期療效有所提高。見圖3。

2.3 遠期療效

2.3.1 總生存率 3項研究[9-10，15]比較了1年總生存率，2項研究[9-10]比較的2年總生存率，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組1年總生存率（OR=2.71，95% CI：1.46～5.03，P=0.002）、2年總生存率（OR=2.30，95% CI：1.31～4.04，P=0.004）比較差異有統(tǒng)計學意義。較單純化療組，聯(lián)合治療組提高卵巢癌患者總生存率。見圖4。

2.3.2 PFS 2項研究[2，11]比較了PFS，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組PFS（MD=3.66，95% CI：1.31～6.01，P=0.002）比較差異具有統(tǒng)計學意義。較單純化療組，聯(lián)合治療組提高卵巢癌患者無進展生存時間。見圖5。

2.3.3 OS 2項研究[2，14]比較了OS，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組（MD=4.75，95% CI：-3.58～13.07，P =0.26）比較差異無統(tǒng)計學意義。較單純化療組，聯(lián)合治療組不能提高卵巢癌患者總生存時間。見圖6。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以DCR為指標繪制漏斗圖（圖7），漏斗圖圖形基本對稱，提示發(fā)表偏倚可能性小。endprint

3 討論

卵巢癌起病隱匿，復發(fā)率高，一般認為，復發(fā)的卵巢癌已無治愈可能，且目前尚無更好的治療方法[16]。從而需要多種治療方案延緩腫瘤進展復發(fā)。有研究表明，多藥耐藥是腫瘤復發(fā)的重要因素[17-19]，卵巢癌在復發(fā)后會表現(xiàn)出對化療藥物的耐藥性，從而影響化療的敏感性[20]，CIK為新型過繼免疫療法，已有實驗證實其明確的殺瘤活性，毒性小，對耐藥腫瘤細胞亦有效果，且其生物活性不受患者的病情分期及轉(zhuǎn)移的影響[4，16，21]。

本研究共納入10項研究，累計病例788例，CIK聯(lián)合治療組共計387例，單純化療組共計401例。結(jié)果顯示：與單純化療相比，聯(lián)合治療組提高了患者RR、DCR、生存率及PFS，但對OS影響不大，提示CIK能提高卵巢癌患者化療的近期療效和遠期生存率，延長PFS，但其能否延長OS還需要更多臨床試驗研究驗證。

本系統(tǒng)評價的局限性包括：①因國外CIK臨床研究較少，本次采用的均為中文文獻，國內(nèi)研究樣本量較小，文獻內(nèi)部分資料獲取不全，存在偏倚，可能會影響研究結(jié)果的適用性；②納入研究中缺少對RCT的正確描述，僅4個研究描述了隨機方法，所有研究均未提及使用分配隱藏及盲法，可能導致選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚，但是考慮到CIK治療的特殊性，往往難以采用分配隱藏和盲法，且其對評價指標影響不大，故本文納入的研究認可認為是高質(zhì)量的RCT。

綜上所述，CIK能提高卵巢癌患者化療效果，延緩腫瘤進展，有望成為卵巢癌患者治療的重要輔助手段。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT進行驗證。

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（收稿日期：2017-07-05 本文編輯：李岳澤）endprint