董奇觀　張玉揚(yáng)　楊玉超　陳玉　朱瑞武

[摘要] 目的 探討替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效及不良反應(yīng)。 方法 回顧性分析我院收治的64例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的資料，將64例患者按治療方案分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組采用替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療，對(duì)照組僅采用全腦放療，分析兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果 試驗(yàn)組和對(duì)照組在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能毒性等不良反應(yīng)方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.802、0.800、0.614、0.794）；兩組患者的治療有效率、疾病控制率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048、0.039）；兩組患者6個(gè)月及1年的生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020、0.035）。 結(jié)論 替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移有較好的療效和安全性。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸癌；腦轉(zhuǎn)移；全腦放療；替莫唑胺

[中圖分類號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）26-0062-03

Analysis on the clinical efficacy of temozolomide combined with whole brain radiotherapy in the treatment of colorectal cancer complicated with brain metastases

DONG Qiguan ZHANG Yuyang YANG Yuchao CHEN Yu ZHU Ruiwu

Department of Oncology， Fushun Mining Bureau General Hospital， Seventh Clinical School of China Medical University， Fushun 113008， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and side effects of temozolomide combined with whole brain radiotherapy in the treatment of colorectal cancer complicated with brain metastases. Methods The data of 64 patients with colorectal cancer complicated with brain metastases who were admitted to our hospital were retrospectively analyzed. 64 patients were divided into the experimental group and the control group according to the treatment plan. The experimental group was given temozolomide combined with whole brain radiotherapy， and the control group was given whole brain radiotherapy alone. The clinical efficacy and side effects were analyzed in both groups. Results There were no statistically significant differences in adverse reactions such as gastrointestinal reactions， myelosuppression and liver and kidney toxicities between the experimental group and the control group（P=0.802， 0.800， 0.614， 0.794）； there was statistically significant difference in the treatment efficiency and disease control rate between the two groups （P=0.048， 0.039）； there was statistically significant difference in the survival rates at 6 months and 1 year between the two groups （P=0.020， 0.035）. Conclusion Temozolomide combined with whole brain radiotherapy has a good curative effect and safety in the treatment of colorectal cancer complicated with brain metastases.

[Key words] Colorectal cancer； Brain metastasis； Whole brain radiotherapy； Temozolomide

結(jié)直腸發(fā)病率位居世界惡性腫瘤第3位，多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，預(yù)后較差，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者的主要死因[1]。隨著結(jié)直腸癌治療效果及診斷技術(shù)的提高，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率逐漸增加。由于常規(guī)化療藥物無(wú)法通過(guò)血腦屏障，放療一直是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段，但復(fù)發(fā)率較高。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種新型口服烷化劑，能有效通過(guò)血腦屏障，且其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)血藥濃度高，能發(fā)揮治療腦轉(zhuǎn)移瘤的作用。本研究通過(guò)分析我院收治的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者在聯(lián)合應(yīng)用替莫唑胺及全腦放療治療后的療效及安全性，旨在探討結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移更有效的治療手段。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2013年6月～2015年6月經(jīng)病理證實(shí)的64例結(jié)直腸癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，男34例，女30例，年齡41～8l歲，平均（55.6±5.7）歲；其中結(jié)腸癌24例，直腸癌40例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～2分；（2）無(wú)嚴(yán)重心肺疾病，血常規(guī)、肝腎功能無(wú)明顯異常；（3）腫瘤可測(cè)量，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。將所有患者按治療方案分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組32例患者采用替莫唑胺聯(lián)合全腦放療，對(duì)照組32例患者僅采用全腦放療。兩組患者臨床資料基線水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療措施

對(duì)照組患者給予直線加速器6MV-X線三維適形放療，2 Gy/次，每周5次，共4周，總量40 Gy。試驗(yàn)組患者在放療基礎(chǔ)上口服替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，每片50 mg，批號(hào)H20040637）：替莫唑胺75 mg/m2，分兩次口服，放療當(dāng)天同時(shí)服用，直至放療結(jié)束。放療結(jié)束后4周，繼續(xù)口服替莫唑胺150 mg/m2，連用5 d，28 d為1個(gè)周期，替莫唑胺最多應(yīng)用6個(gè)周期。治療期間如出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等情況應(yīng)給予對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

治療開(kāi)始前行頭顱增強(qiáng)核磁共振、血常規(guī)、肝腎功能等檢查作為基線標(biāo)準(zhǔn)，治療期間每周復(fù)查血常規(guī)，每2周復(fù)查肝腎功能；放療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查頭顱增強(qiáng)核磁共振。每2個(gè)周期化療后復(fù)查頭顱增強(qiáng)核磁共振1次，完成治療后每3個(gè)月復(fù)查頭顱增強(qiáng)磁共振1次。計(jì)算治療有效率、疾病控制率及生存率，觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)

采用RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]將療效分為：完全緩解（complete remission，CR）：所有目標(biāo)病灶消失，至少維持4周；部分緩解（partial remission，PR）：基線病灶最大徑之和至少減少30%，至少維持4周；穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶最大徑之和有減少但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；進(jìn)展（progressive disease，PD）：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總病例數(shù)×100%，有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數(shù)/總病例數(shù)×100%。按美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所（NCI）通用不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)[3]，共分0～Ⅳ級(jí)。所有患者均有完整的隨訪資料，隨訪截止日期為2016年6月。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與所有患者簽署化、放療知情同意書。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能毒性方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.802、0.800、0.614、0.794）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者近期療效比較

試驗(yàn)組患者治療有效率、疾病控制率均高于對(duì)照組患者，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048、0.039）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

兩組患者6個(gè)月及1年生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020、0.035）。見(jiàn)表3。

3 討論

結(jié)直腸癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例較低，通常發(fā)生于疾病晚期，且大多伴有肝和（或）肺轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后較差[4，5]。近年來(lái)，隨著結(jié)直腸癌綜合治療水平的提高以及放射影像技術(shù)的發(fā)展，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也在增加[6]。目前腦轉(zhuǎn)移瘤的治療主要采取以手術(shù)、放療、化療及靶向治療等多學(xué)科綜合治療為主的個(gè)體化治療[7-10]。

全腦放療是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要手段，但正常腦組織受放射劑量的限制，很難徹底殺滅所有腫瘤細(xì)胞，因此復(fù)發(fā)率較高[11]，有必要結(jié)合其他手段加強(qiáng)腫瘤局部控制率、延長(zhǎng)患者的生存期。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，只有脂溶性小分子化療藥可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織。事實(shí)上腦轉(zhuǎn)移組織中不存在完整的血腦屏障，且放療可增加血腦屏障的通透性，有助于化療藥物進(jìn)入腦組織[12]。因此，除了傳統(tǒng)意義上的亞硝脲類高脂溶性藥物，越來(lái)越多的藥物開(kāi)始嘗試用于實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移的治療。

替莫唑胺作為一種新型烷化劑，具有脂溶性高、分子量小的特點(diǎn)，口服后生物利用度較高，且具有較強(qiáng)血腦屏障穿透性[13-15]，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞維持在G2/M期，促使細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時(shí)G2/M期為放療最敏感期，因此該藥具有放療增敏作用[16]，最初被用于惡性腦膠質(zhì)瘤的治療。近期研究顯示，替莫唑胺聯(lián)合全腦放療能提高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期，且替莫唑胺還具有放療增敏作用，放療期間聯(lián)合替莫唑胺比單純放療對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者有更好的局部控制率[17-20]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的治療有效率、疾病控制率均高于對(duì)照組（P=0.048、0.039），并且試驗(yàn)組6個(gè)月及1年的生存率均明顯高于對(duì)照組（P=0.020，0.035），說(shuō)明替莫唑胺與全腦放療聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用，可明顯提高患者的近期及遠(yuǎn)期療效，延長(zhǎng)生存時(shí)間。兩組患者在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能毒性方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.802、0.800、0.614、0.794），提示聯(lián)合治療并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的安全性。

綜上所述，采取替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移可提高患者的局部控制率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量有限，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]endprint

[1] Siegel RL，Miller KD，F(xiàn)edewa SA，et al. Colorectal cancer statistics，2017[J].CA Cancer J Clin，2017，67（3）：177-193.

[2] Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

[3] Basch E，Reeve BB，Mitchell SA，et al. Development of the national cancer institute's patient-reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events（PRO-CTCAE）[J]. J Natl Cancer Inst，2014，106（9）：1-11.

[4] Christensen TD，Spindler KL，Palshof JA，et al. Systematic review：Brain metastases from colorectal cancer-Incidence and patient characteristics[J]. BMC Cancer，2016， 16（1）：1-14.

[5] Michl M，Thurmaier J，Schubert-Fritschle G，et al. Brain metastasis in colorectal cancer patients：Survival and analysis of prognostic factors[J]. Clin Colorectal Cancer，2015，14（4）：281-290.

[6] Li M，Gu J.Changing patterns of colorectal cancer in China over a period of 20 years[J].World J Gastroenterol，2005，11（30）：4685-4688.

[7] 李俊，陳飛.放射治療與分子靶向藥物在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的聯(lián)合應(yīng)用效果分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2017，32（1）：150-152.

[8] 路長(zhǎng)紅，馬莉，孫增峰，等.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移手術(shù)治療預(yù)后相關(guān)因素分析[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23（10）：677-681.

[9] 柳影，王瑩，劉顯紅，等.不同化療方案治療放療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者效果及安全性比較[J].腫瘤研究與臨床，2017，29（3）：172-175，179.

[10] Finkelmeier F，You SJ，Waidmann O，et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy for colorectal brain metastasis[J].J Gastrointest Cancer，2016，47（1）：82-88.

[11] 李亞輝，邢月明，吳偉，等. 腦轉(zhuǎn)移瘤的治療現(xiàn)狀[J]. 臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2015，24（9）：685-688.

[12] 楊杉，閻英，孫穎，等.放射對(duì)血腦屏障的影響及臨床意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（10）：1645-1648.

[13] 任愛(ài)軍.全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效及安全性[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，（3）：85-86.

[14] 員建中. 全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效及安全性分析[J].中外醫(yī)療，2016，35（28）：115-117.

[15] 宋文玲.替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者的療效及安全性[J].醫(yī)學(xué)信息，2016，29（7）：375-376.

[16] 吳劍，劉卓星.替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效[J].北方藥學(xué)，2016，13（7）：58-59.

[17] 韋燕，趙善琳，易海振，等.放射治療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，（15）：2114-2116.

[18] 徐靖.替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（20）：150-151.

[19] 蒲廷，靳雨，李光明，等.全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的Meta分析[J].西部醫(yī)學(xué)，2017，29（1）：70-77.

[20] 張明，冉俊濤，王小虎，等.全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療肺癌腦轉(zhuǎn)移療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（3）：371-374.

（收稿日期：2017-07-25）endprint