曾端,于文娟,李華芳

·綜述·

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及相關(guān)通路在抗抑郁藥中的研究進(jìn)展

曾端,于文娟,李華芳

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子( brain-derived neurophic factor,BDNF)是一類在腦內(nèi)合成的蛋白質(zhì),能調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化及突觸功能。大量研究證明BDNF及介導(dǎo)的上下游通路在神經(jīng)可塑性及抗抑郁治療中具有重要作用。本文就BDNF及相關(guān)通路在抗抑郁藥物中的作用進(jìn)行綜述。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子； 抗抑郁藥； 抑郁癥； 神經(jīng)可塑性； 信號通路

抑郁癥是一類普遍存在的、慢性、致殘性疾病,目前已成為世界第四大疾患。遺憾的是,到目前為止臨床常用藥具有一定的局限性,如起效慢,痊愈率相對低,不良反應(yīng)多見,約有 1/3 的患者療效不佳等[1]。近年來,基礎(chǔ)及臨床研究表明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)可塑性,如神經(jīng)元功能、突觸可塑性,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因表達(dá)等來發(fā)揮抗抑郁作用；但其潛在的分子機(jī)制尚不清楚。探究BDNF在調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性過程中的潛在分子通路可能為新型抗抑郁藥研發(fā)提供思路。而BDNF相關(guān)通路復(fù)雜多樣,本文主要就關(guān)鍵的幾條通路進(jìn)行綜述。

1 BDNF調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性及在抑郁癥病理機(jī)制中的作用

BDNF屬神經(jīng)營養(yǎng)家族,廣泛分布于大腦,其中海馬和皮質(zhì)的含量最高。BDNF不僅可以促進(jìn)和改變神經(jīng)的生長、發(fā)育和生存,而且也是腦功能成熟、突觸可塑性及軸突生長的重要調(diào)控因子。首先,BDNF作為一種活動依賴的神經(jīng)營養(yǎng)因子,可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長發(fā)育及分化。BDNF升高對整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是海馬的神經(jīng)元及信號通路的興奮性及可塑性產(chǎn)生持久的影響,其中對多巴胺神經(jīng)元的存活尤其重要[2]。神經(jīng)系統(tǒng)缺乏BDNF的支持可致神經(jīng)元程序性死亡,因此BDNF的減少被認(rèn)為是衰老及神經(jīng)變性障礙中突觸可塑性改變的原因之一。其次,BDNF長期調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性。一方面,BDNF能快速增加CA1、CA3樹突棘中的Ras同源基因家族成員A(Ras homolog gene family member A,RhoA)蛋白水平,后者促進(jìn)樹突蛋白的合成及肌動蛋白細(xì)胞骨架的重組,進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸可塑性[3]。另一方面,BDNF通過下調(diào)海馬神經(jīng)元及海馬突觸中的蛋白酶體活性,維持突觸內(nèi)蛋白質(zhì)平衡,最終調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸遞質(zhì)的釋放及突觸可塑性[4]。近年來,BDNF調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性的研究也逐漸延伸到至分子水平。Mariga等[5]發(fā)現(xiàn)降低BDNF活性后,海馬神經(jīng)元中與突觸功能及膜泡運(yùn)輸有關(guān)的編碼基因明顯減少。Mizui等[6]的研究也指出BDNF前體肽可易化海馬的長時程抑制(long-term depression,LTD),而攜有Val66Met基因突變的前體不僅易化作用消失,而且可完全抑制海馬LTD。

神經(jīng)可塑性受損是抑郁癥發(fā)生的重要機(jī)制之一,鑒于BDNF對突觸可塑性的重要作用,可以推測BDNF在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中也存在著重要的作用,目前已有許多報道證實(shí)了這一點(diǎn)。 Sahin等[7]發(fā)現(xiàn)在動物抑郁模型中小鼠受到慢性輕度刺激后,其海馬CA1、CA3區(qū)的BDNF水平下降,而且空間記憶及情感記憶獲得與保留功能會受損,經(jīng)抗抑郁治療后可維持海馬區(qū)BDNF水平,阻止認(rèn)知減退。一些臨床研究也報道了BDNF與抑郁癥患者的關(guān)系。Kreinin等[8]發(fā)現(xiàn)重性抑郁患者的BDNF水平較對照組顯著降低,而且未治療的女性患者的血清BDNF水平與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度成正相關(guān),而抗抑郁治療后抑郁患者血清BDNF明顯上升。此外,Januar[9]在一項臨床縱向研究中發(fā)現(xiàn),慢性老年抑郁患者BDNF啟動子I及IV的甲基化水平較對照組高,且啟動子I的單核苷酸多態(tài)性可改變BDNF甲基化水平與抑郁的聯(lián)系。同時,神經(jīng)影像學(xué)也提示攜有BDNF突變基因Val66Met的急性晚發(fā)型抑郁患者,其雙側(cè)海馬至小腦及顳葉皮質(zhì)的通路活性較正常人低,而這些通路與抑郁患者的認(rèn)知減退密切相關(guān)[10]。 以上均表明BDNF在抑郁發(fā)病機(jī)制及抗抑郁治療中具有重要作用。

2 BDNF及相關(guān)通路在抗抑郁藥中的作用

2.1 BDNF與酪氨酸激酶受體B(TrkB) 許多證據(jù)表明BDNF主要通過結(jié)合其受體TrkB來發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控作用。BDNF-TrkB不僅影響神經(jīng)元生存/發(fā)育及功能,而且還能促進(jìn)樹突棘形成、提高突觸的傳遞效率、為突觸形成提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。目前為止,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物可能通過上調(diào)大腦BDNF水平或激活TrkB受體發(fā)揮其抗抑郁作用。Terada等[11]發(fā)現(xiàn)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)氟伏沙明能通過BDNF信號通路的級聯(lián)反應(yīng)來改善抑郁動物模型小鼠的自發(fā)活動。同時,Casarotto PC等[12]也指出用不同抗抑郁藥物如氟西汀,丙米嗪及地昔帕明等進(jìn)行慢性長期的抗抑郁治療可使海馬的BDNF表達(dá)增加,后者激活TrkB受體發(fā)揮抗抑郁作用。另外,有研究發(fā)現(xiàn)TrkB激動劑具有明顯的抗抑郁效應(yīng),可顯著扭轉(zhuǎn)因脂多糖誘發(fā)的CA3,齒狀回及前額皮質(zhì) p-TrkB及樹突密度的下調(diào)趨勢[13]。這些研究均表明BDNF及介導(dǎo)的TrkB信號通路可能為抑郁治療提供新途徑。

TrkB主要通過2條途徑發(fā)揮抗抑郁作用。一方面,BDNF與TrkB結(jié)合后可使環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)磷酸化,后者亦可反過來調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)。另一方面,TrkB可激活下游多條信號通道,包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路,磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Serine/threonine protein kinase,Akt)通路以及蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)-Ca2+通路等。這些通路具有調(diào)節(jié)突觸可塑性,神經(jīng)元的生長分化和生存的作用。下面將詳細(xì)介紹這幾種通路。

2.1.1 CREB轉(zhuǎn)錄因子及其磷酸化信號通路 CREB是一種真核生物細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控因子,能提高BDNF轉(zhuǎn)錄和合成,在神經(jīng)元再生、突觸形成及學(xué)習(xí)記憶等方面具有重要的調(diào)節(jié)作用。CREB磷酸化是實(shí)現(xiàn)BDNF轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的重要途徑,胞外多條信號途徑如環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate,cAMP)-蛋白激酶A (protein kinase A,PKA)-CREB、BDNF-TrkB-CREB及ERK-CREB等都能促進(jìn)CREB磷酸化,后者可激活BDNF mRNA表達(dá)轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)神經(jīng)增殖,緩解認(rèn)知功能減退[14]。CREB磷酸化還能調(diào)節(jié)其他部分基因的轉(zhuǎn)錄,而這些基因能編碼與神經(jīng)可塑性有關(guān)的分子如酪氨酸激酶以及與應(yīng)激反應(yīng)及抑郁有關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞黏附因子等。Takano等[15]發(fā)現(xiàn)丙米嗪能通過ERK及PKA途徑增加大腦CREB的蛋白含量并提高形膠質(zhì)細(xì)胞胞核區(qū)域的CREB的結(jié)合能力,進(jìn)而促進(jìn)BDNF mRNA的表達(dá),且呈劑量依賴關(guān)系。除傳統(tǒng)經(jīng)典抗抑郁藥外,一些中草藥及部分非典型抗抑郁藥也逐漸引起人們的關(guān)注,它們具有確切的抗抑郁效應(yīng),且通過BDNF/TrkB/CREB信號通路起作用[16]。這可能為抗抑郁新藥的研發(fā)提供新的思路。

2.1.2 ERK通路 ERK是一種細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián),主要參與學(xué)習(xí),記憶過程與神經(jīng)發(fā)生。它是最重要也是研究得最多的細(xì)胞內(nèi)信號通路之一,對應(yīng)激高度敏感,與認(rèn)知及情感的加工密切相關(guān),ERK通路的負(fù)性調(diào)控可產(chǎn)生抑郁癥狀。ERK通路可通過下面3條途徑發(fā)揮抗抑郁作用：①)磷酸化的ERK1/2能直接激活蛋白信號級聯(lián)進(jìn)而調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞過程,如神經(jīng)生長,生存及神經(jīng)可塑性[17]；②ERK能使CREB磷酸化并使其轉(zhuǎn)錄活性改變,而后者被認(rèn)為是細(xì)胞生存及認(rèn)知功能的關(guān)鍵調(diào)質(zhì)[18]；③直接激活雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target Of Rapamycin,mTOR)途徑[19],進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白合成的突觸可塑性。最近,Mitic等[20]發(fā)現(xiàn)對應(yīng)激小鼠進(jìn)行慢性長期的氟西汀治療后,雌性小鼠的抑郁樣行為隨著ERK水平變化逐漸消失,雄性小鼠卻無明顯改變,由此推斷ERK1/2磷酸化可作為潛在的抗抑郁靶點(diǎn),尤其對女性抑郁患者而言。Peng等[21]發(fā)現(xiàn)在抑郁動物模型中,經(jīng)典抗抑郁藥丙咪嗪可激活ERK信號通路,而增加B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,bcl-2)基因轉(zhuǎn)錄,最終促使海馬神經(jīng)元存活。

2.1.3 PI3K-Akt通路 基礎(chǔ)及臨床研究證明,BDNF相關(guān)的PI3K-Akt通路不僅能調(diào)節(jié)海馬區(qū)神經(jīng)元的生長增殖及生存,而且還能調(diào)節(jié)由應(yīng)激誘發(fā)的抑郁及藥物抗抑郁反應(yīng)。最近的幾項研究發(fā)現(xiàn)部分藥物發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)可能與以下幾條PI3K通路有關(guān)：分別是PI3K-Akt-mTOR、PI3K-AKT-糖原合成酶3β(Glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)通路等。

①PI3K-Akt-mTOR通路：這是PI3K發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的主要途徑。mTOR與翻譯蛋白及突觸可塑性直接相關(guān)。mTOR途徑可作用于樹突和細(xì)胞體,調(diào)節(jié)翻譯過程,促進(jìn)突觸蛋白的合成,進(jìn)而調(diào)控突觸的發(fā)生并影響抑郁癥狀[22]。而且,mTOR通路介導(dǎo)的突觸蛋白或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)常變化迅速,這可能是作用于該通路抗抑郁藥迅速發(fā)揮作用的機(jī)制。大量研究證明氯胺酮在臨床試驗(yàn)及動物模型中都有確切的抗抑郁效果,其最終發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)是由p-mTOR的上調(diào)及mTOR通路的激活來介導(dǎo)的[23]。近來,Park 等[24],以氯胺酮做陽性對照藥物,發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭、帕羅西汀以及反苯環(huán)丙胺等經(jīng)典抗抑郁藥能明顯增加AKT、mTOR及其下游調(diào)節(jié)物的磷酸化水平,進(jìn)而促進(jìn)海馬樹突分支及突觸蛋白的合成,而mTOR 阻滯劑雷帕霉素能阻斷這些抗抑郁藥物的效應(yīng)由此推斷mTOR的激活可能與抗抑郁作用有關(guān)。

②PI3K-AKT-GSK-3β通路：GSK-3β是一類調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能,如基因表達(dá),神經(jīng)生成,突觸可塑性以及神經(jīng)元存活及凋亡的信號分子,在大腦內(nèi)廣泛表達(dá)。Akt能通過磷酸化抑制GSK-3β活性,增加糖原合成酶的活性,阻止細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞生存,這可能是 Akt/GSK-3β信號通路作為潛在抗抑郁藥靶點(diǎn)的機(jī)制。另外,在病理條件下,GSK-3通過激活結(jié)節(jié)性硬化癥2(tuberous sclerosis complex 2,TSC-2)來抑制mTOR及下游蛋白分子的磷酸化。Wei等發(fā)現(xiàn)氯胺酮能迅速增加小鼠前額皮質(zhì)的GSK-3β磷酸化水平,后者激活mTOR及下游通路,產(chǎn)生快速抗抑郁作用[25]。阿戈美拉汀作為一種新型抗抑郁藥物,其發(fā)揮抗抑郁機(jī)制可能與時間依賴的Akt/GSK-3 信號通路有關(guān)[26]。

2.2 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)/AMPA受體 NMDA受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑-丙酸(α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionic acid,AMPA)受體為谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的兩種受體。病理條件下,谷氨酸過度激活NMDA受體將導(dǎo)致一系列的不良反應(yīng),如鈣超載,氧化應(yīng)激損傷及凋亡等。而突觸外的NMDA受體的過度激活被認(rèn)為是BDNF降低的關(guān)鍵機(jī)制之一。與NMDA相反,AMPA受體的下調(diào)將導(dǎo)致與谷氨酸相關(guān)的細(xì)胞生存及突觸生成的級聯(lián)受損。

大量研究表明作用于谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物可以作為一種潛在抗抑郁藥。NMDA 受體拮抗具有顯著抗抑郁的作用,一方面,通過抑制NMDA受體來發(fā)揮其抗抑郁作用,不僅可以促進(jìn)建立新的突觸連接,而且還能恢復(fù)因應(yīng)激損傷的突觸連接；另一方面,拮抗NMDA受體還可激活A(yù)MPA受體,而后者可通過其信號通路來發(fā)揮快速抗抑郁作用。AMPA 受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞,其在突觸后膜的動態(tài)表達(dá)與長時程增強(qiáng)、長時程抑制的誘發(fā)和維持有關(guān),參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶活動。AMPA受體有以下3個特點(diǎn)：①AMPA受體功能同BDNF水平及神經(jīng)可塑性的改變相關(guān)聯(lián),AMPA受體激動劑可通過BDNF介導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用；②在動物抑郁模型中AMPA具有抗抑郁作用,且呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。在各自均無效的劑量下,AMPA與氯胺酮聯(lián)用可產(chǎn)生顯著的抗抑郁效應(yīng)[27]；③AMPA受體激活mTORC1通路需要L-電壓依賴性鈣通道(L-VDCC)的介導(dǎo)[28]。

氯胺酮是一種非選擇性NMDA受體拮抗劑,其抗抑郁作用能夠在數(shù)小時內(nèi)起效,對難治性抑郁患者也有效。其抗抑郁機(jī)制如下：氯胺酮通過阻斷NMDA受體功能,降低y-氨基丁酸能中間神經(jīng)元功能,使錐體神經(jīng)元去抑制釋放大量谷氨酸,進(jìn)而代償性地激活A(yù)MPA受體,而后者通過L-VDCC的介導(dǎo)促進(jìn)BDNF釋放增加[28]。增加的BDNF可直接作用于胞膜上的TrkB受體,進(jìn)而刺激細(xì)胞內(nèi)的信號通路如CREB、ERK及PI3K等,最終激活mTORC1信號[23],后者促進(jìn)突觸發(fā)生,增強(qiáng)突觸可塑性。

2.3 其他機(jī)制 BDNF可能與抗氧化機(jī)制有關(guān)。慢性應(yīng)激會導(dǎo)致氧化還原系統(tǒng)相關(guān)基因表達(dá)的改變,如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等的失衡,BDNF能誘導(dǎo)增加抗氧化酶,清除氧自由基,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[29]。BDNF可能還與σ1受體(σ1R)通路有關(guān)。σ1R是參與BDNF前體成熟加工過程的重要分子伴侶,主要分布于齒狀回,丘腦及下丘腦。σ1R發(fā)揮抗抑郁作用機(jī)制有三條途徑[30]。其一,上調(diào)σ1R可增加BDNF的表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)生成及分化及抗凋亡。其二,σ1R可上調(diào)大鼠前額多巴胺(dopamine,DA)水平,刺激中縫背核5-羥色胺(5-hydroxy tryp-tamine,5-HT)能神經(jīng)元放電,增加5-HT的釋放。其三,σ1R能協(xié)同NMDA受體拮抗劑以及其他抗抑郁藥物如氟西汀,文拉法辛及丁螺環(huán)酮提高抗抑郁效應(yīng)。

綜上所述,BDNF主要通過TrkB受體及下游通路如CREB、ERK、PI3K等發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),同時也可能與上游NMDA受體、AMPA 受體及其他通路有關(guān)(見圖1)。近年來,這些通路引起人們越來越多的關(guān)注,它們在快速抗抑郁藥如氯胺酮及一些中草藥中介導(dǎo)抗抑郁效應(yīng),而且還參與了部分傳統(tǒng)抗抑郁藥物的抗抑郁機(jī)制。BDNF通過上述通路促進(jìn)神經(jīng)突觸形成,調(diào)節(jié)突觸功能,促進(jìn)神經(jīng)元生長分化,進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性,最終達(dá)到治療抑郁的效果。因此,BDNF及介導(dǎo)的上下游通路極有可能是新型抗抑郁藥研發(fā)的靶點(diǎn)。但是,BDNF在抗抑郁藥中的作用機(jī)制復(fù)雜且通路眾多,還需進(jìn)一步的探索與研究。

圖1BDNF相關(guān)通路

注：TrkB通路：BDNF與TrkB受體結(jié)合，一方面促進(jìn)CREB 磷酸化，CREB反過來調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)，另一方面， 能激活下游多條信號通道如PLC、ERK、PI3K等通路。CREB通路：CREB接受來自TrkB、ERK等的信號后使自身磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)突出可塑性。ERK通路：一方面，抗抑郁藥物能使BDNF及ERK磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)CREB磷酸化，后者促進(jìn)BDNF表達(dá)。另一方面，作用于mTOR途徑發(fā)揮抗抑郁作用。另外，ERK可直接參與突觸可塑性的調(diào)節(jié)。PI3K-Akt通路：該通路接受來自PKB、TrkB、ERK等的信號激活mTOR通路、上調(diào)p-mTOR，最終發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。NMDA/ AMPA 受體：一些抗抑郁藥(如氯胺酮)拮抗NMDA受體，增高的谷氨酸通過激活A(yù)MPA受體使BDNF升高，后者一方面作用于胞膜上的TrkB受體，刺激細(xì)胞內(nèi)的信號通路，最終激活mTORC1信號通路。另一方面，通過ERK通路激活下游的mTOR信號通路。PI3K-AKT-GSK-3β通路：Akt通過磷酸化抑制GSK-3β活性。在病理條件下，GSK-3通過激活TSC-2來抑制mTOR及下游磷酸化。

3 展望

到目前為止,抗抑郁藥仍有起效慢,不良反應(yīng)發(fā)生率高的局限。因此,新藥研發(fā)勢在必行,尤其需要研發(fā)那些快速起效,療效持久,不良反應(yīng)少的抗抑郁藥。進(jìn)一步明確BDNF在抑郁及神經(jīng)可塑性中的作用,闡明抗抑郁藥物及BDNF上下游信號通路之間的關(guān)系,不僅有利于揭示抑郁癥的病理生理機(jī)制,同時也將大大增加對抗抑郁藥物作用機(jī)制的理解,并由此找到抗抑郁藥物研發(fā)的新型靶點(diǎn)。

[1] Trivedi MH,Rush AJ,Wisniewski SR,et al.Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D:implications for clinical practice[J].Am J Psychiatry,2006,163(1):28-40.

[2] Novkovic T,Mittmann T,Manahan-Vaughan D.BDNF contributes to the facilitation of hippocampal synaptic plasticity and learning enabled by environmental enrichment[J].Hippocampus,2015,25(1):1-15.

[3] Briz V,Zhu G,Wang Y,et al.Activity-dependent rapid local RhoA synthesis is required for hippocampal synaptic plasticity[J].J Neurosci,2015,35(5):2269-2282.

[4] Santos AR,Mele M,Vaz SH,et al.Differential role of the proteasome in the early and late phases of BDNF-induced facilitation of LTP[J].J Neurosci,2015,35(8):3319-3329.

[5] Mariga A,Zavadil J,Ginsberg SD,et al.Withdrawal of BDNF from hippocampal cultures leads to changes in genes involved in synaptic function[J].Dev Neurobiol,2015,75(2):173-192.

[6] Mizui T,Ishikawa Y,Kumanogoh H,et al.BDNF pro-peptide actions facilitate hippocampal Ltd and are altered by the common BDNF polymorphism Val66Met[J].Proc Natl Acad Sci USA,2015,112(23):E3067-E3074.

[7] Sahin TD.TNF-alpha inhibition prevents cognitive decline and maintainshippocampal BDNF levels in the unpredictable chronic mild stress rat model of depression[J].Behav Brain Res,2015,292:233-240.

[8] Kreinin A,Lisson S,Nesher E,et al.Blood BDNF level is gender specific in severe depression[J].PLoS One,2015,10(5):e0127643.

[9] Januar V,Ancelin ML,Ritchie K,et al.BDNF promoter methylation and genetic variation in late-life depression[J].Transl Psychiatry,2015,5:e619.

[10] Yin Y,Hou Z,Wang X,et al.The BDNF Val66Met polymorphism,resting-state hippocampal functional connectivity and cognitive deficits in acute late-onset depression[J].J Affect Disord,2015,183:22-30.

[11] Terada K,Izumo N,Suzuki B,et al.Fluvoxamine moderates reduced voluntary activity following chronic dexamethasone infusion in mice via recovery of BDNF signal cascades[J].Neurochem Int,2014,69:9-13.

[12] Casarotto PC,Santos PC,Lucas GA,et al.BDNF-TRKB signaling system of the dorsal periaqueductal gray matter is implicated in the panicolytic-like effect of antidepressant drugs[J].Eur Neuropsychopharmacol,2015,25(6):913-922.

[13] Zhang JC,Wu J,Fujita Y,et al.Antidepressant effects of TrkB ligands on depression-like behavior and dendritic changes in mice after inflammation[J].Int J Neuropsychopharmacol,2014,18(4):1-12.

[14] Jiang B,Xiong Z,Yang J,et al.Antidepressant-like effects of ginsenoside Rg1 are due to activation of the BDNF signalling pathway and neurogenesis in the hippocampus[J].Br J Pharmacol,2012,166(6):1872-1887.

[15] Takano K,Yamasaki H,Kawabe K,et al.Imipramine induces brain-derived neurotrophic factor mRNA expression in cultured astrocytes[J].J Pharmacol Sci,2012,120(3):176-186.

[16] Mizuki D,Matsumoto K,Tanaka K,et al.Antidepressant-like effect of Butea superba in mice exposed to chronic mild stress and its possible mechanism of action[J].J Ethnopharmacol,2014,156:16-25.

[17] Patterson M,Yasuda R.Signalling pathways underlying structural plasticity of dendritic spines[J].Br J Pharmacol，2011,163(8):1626-1638.

[18] Liu BB,Luo L,Liu XL,et al.Essential oil of Syzygium aromaticum reverses the deficits of stress-induced behaviors and hippocampal p-ERK/p-CREB/brain-derived neurotrophic factor expression[J].Planta Med,2015,81(3):185-192.

[19] Muscella A,Vetrugno C,Calabriso N,et al.Pt(O,O'-acac)(γ-acac)(DMS)] alters SH-SY5Y cell migration and invasion by the inhibition of Na+/H+exchanger isoform 1 occurring through a PKC-ε/ERK/mTOR Pathway[J].PLoS One,2014,9(11):e112186.

[20] Mitic M,Lukic I,Bozovic N,et al.Fluoxetine signature on hippocampal MAPK signalling in sex-dependent manner[J].J Mol Neurosci,2015,55(2):335-346.

[21] Peng CH,Chiou SH,Chen SJ,et al.Neuroprotection by imipramine against lipopolysaccharide-induced apoptosis in hippocampus-derived neural stem cells mediated by activation of BDNF and the MAPK pathway[J].Eur Neuropsychopharmacol,2008,18(2):128-140.

[22] Duric V,Duman RS.Depression and treatment response:dynamic interplay of signaling pathways and altered neural processes[J].Cell Mol Life Sci,2013,70(1):39-53.

[23] Zunszain PA,Horowitz MA,Cattaneo A,et al.Ketamine:synaptogenesis,immunomodulation and glycogen synthase kinase-3 as underlying mechanisms of its antidepressant properties[J].Mol Psychiatry,2013,18(12):1236-1241.

[24] Park SW,Lee JG,Seo MK,et al.Differential effects of antidepressant drugs on mTOR signalling in rat hippocampal neurons[J].Int J Neuropsychopharmacol,2014,17(11):1831-1846.

[25] Zhou W,Dong L,Wang N,et al.Akt mediates GSK-3β phosphorylation in the rat prefrontal cortex during the process of ketamine exerting rapid antidepressant actions[J].Neuroimmunomodulation,2014,21(4):183-188.

[26] Musazzi L,Seguini M,Mallei A,et al.Time-dependent activation of MAPK/Erk1/2 and Akt/GSK3 cascades: modulation by agomelatine[J].BMC Neurosci,2014,15:119.

[27] Akinfiresoye L,Tizabi Y.Antidepressant effects of AMPA and ketamine combination: role of hippocampal BDNF,synapsin,and mTOR[J].Psychopharmacology(Berl),2013,230(2):291-298.

[28] Lepack AE,Fuchikami M,Dwyer JM,et al.BDNF release is required for the behavioral actions of ketamine[J].Int J Neuropsychopharmacol,2015,18(1):1-6.

[29] Kwon DH,Kim BS,Chang H,et al.Exercise ameliorates cognition impairment due to restraint stress-induced oxidative insult and reduced BDNF level[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,434(2):245-251.

[30] Cai S,Huang S,Hao W.New hypothesis and treatment targets of depression: an integrated view of key findings[J].Neurosci Bull,2015,31(1):61-74.

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