朱云程,王芳,劉麗,曽婷

·學(xué)術(shù)交流·

女性精神分裂癥患者垂體-甲狀腺軸和垂體-腎上腺軸功能研究

朱云程,王芳,劉麗,曽婷

目的探討女性精神分裂癥患者神經(jīng)內(nèi)分泌的病理生理及其與臨床癥狀的相關(guān)性。方法采用病例-對(duì)照研究方法將106例女性精神分裂癥急性期發(fā)作患者(精神分裂癥組)及40名性別、年齡相匹配的健康對(duì)照者(健康對(duì)照組)進(jìn)行血液促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺激素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、甲狀腺激素(TT4)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及皮質(zhì)醇(COR)水平檢測(cè)和比較；分析患者神經(jīng)內(nèi)分泌與年齡、病程、陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分的關(guān)系。結(jié)果精神分裂癥組TSH[(2.71±1.98)mIU/L]、COR[(478.03±225.26)nmol/L]較健康對(duì)照組[(1.83±0.94)mIU/L、(365.83±92.52)nmol/L]顯著升高(t=3.613,3.816；P均<0.05)；患者的病程與甲狀腺激素水平呈正相關(guān)(r=0.211～0.305,P均<0.05)；PANSS的陰性癥狀分與TT3水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.389,P<0.05),與FT4水平呈正相關(guān)(r=0.363,P<0.05)；一般精神病理分與TT3、FT3水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.542，r=-0.426,P均<0.05),與COR水平呈正相關(guān)(r=0.477,P<0.05)。結(jié)論女性精神分裂癥急性期發(fā)作患者的甲狀腺激素水平降低,腎上腺激素水平升高；神經(jīng)內(nèi)分泌改變可能與疾病病程、精神癥狀相關(guān)。

精神分裂癥； 甲狀腺功能測(cè)驗(yàn)； 腎上腺功能測(cè)驗(yàn)； 神經(jīng)內(nèi)分泌

Abstract：Objective： To investigate the neuroendocrinal pathophysiology in female patients with schizophrenia and the correlation with clinical symptoms.Method：The present case-control study was processed to test the haemoconcentrations of thyroid stimulating hormone(TSH),triiodothyronine(TT3),thyroxin(TT4),free triiodothyronine(FT3),free thyroxin(FT4),adrenocoticotropic hormone( ACTH) and cortisol(COR) in a total of 106 female schizophrenia patients(study group) and 40 age,gender matched healthy controls(HC).The relationship between neuroendocrine and age,course,positive and negative symptoms scale(PANSS) were analyzed by Pearson's correlation analysis.Results：TSH[(2.71±1.98)mIU/Lvs.(1.83±0.94)mIU/L,t=3.613]and COR[(478.03±225.26)nmol/Lvs.(365.83±92.52)nmol/L,t=3.816]of study group were higher than HC with statisitical significance(allP<0.05).Psychiatric course showed positive correlations with thyroid hormones (r=0.211～0.305,allP<0.05).PANSS negative subscale and TT3 level showed negative correlation(r=-0.389,P<0.05) whiles FT4 level showed positive correlation(r=0.363,P<0.05).PANSS mental pathological subscale and TT3 and FT3 levels showed negative correlation(r=-0.542，r=-0.426;allP<0.05) whiles COR level showed positive correlation(r=0.477,P<0.05).Conclusion： The decreased level of thyroid hormone and the increased level of adrenal hormone indicated neuroendocrinal pathophysiology plays a different role in female patients with schizophrenia.Neuroendocrinal changes may be corelated with psychiatric course and mental symptoms.

Keywords： schizophrenia; thyroid function test; adrenal function test; neurosecretory system

神經(jīng)內(nèi)分泌功能變化和精神疾病發(fā)病機(jī)制的臨床研究結(jié)論缺乏一致性。下丘腦、垂體、腺體組成的一個(gè)完整的神經(jīng)內(nèi)分泌功能環(huán)路系統(tǒng),調(diào)節(jié)相應(yīng)的腺體激素分泌。任何能導(dǎo)致腺體功能的儲(chǔ)存、分泌、活性、旁路代謝的綜合改變的失調(diào)都會(huì)影響正常神經(jīng)組織的功能,神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂由此能產(chǎn)生典型的精神癥狀。下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPTA)與精神疾病發(fā)病期患者的情緒調(diào)節(jié)、整體認(rèn)知功能改變顯著相關(guān)[1]；下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)與神經(jīng)心理應(yīng)激和神經(jīng)組織活性的關(guān)系中同樣扮演重要角色[2]。HPTA與HPAA的神經(jīng)內(nèi)分泌參與并調(diào)節(jié)急性應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中情緒、情感以及認(rèn)知行為[3]。HPTA系統(tǒng)研究[4]中發(fā)現(xiàn),在排除藥物干擾的情況下,伴隨泌乳素升高；在庫(kù)欣病的亞組分析中發(fā)現(xiàn),異位激素分泌ACTH綜合征的泌乳素濃度顯著低于垂體性皮質(zhì)醇增多癥[5]；而庫(kù)欣病經(jīng)過(guò)垂體ACTH腺瘤切除后易誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥[6]。上述最新研究結(jié)果均提示精神癥狀的產(chǎn)生可能存在垂體功能的多軸改變。神經(jīng)內(nèi)分泌疾病的性別差異顯著,自身免疫系統(tǒng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為女性性成熟后或產(chǎn)后的免疫改變以及生物遺傳學(xué)說(shuō)X染色體的遺傳特征增加罹患甲狀腺疾病、腎上腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)[7],HPTA與HPAA相對(duì)于下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)隨女性月經(jīng)周期影響的干擾因素小。然而多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌研究關(guān)注精神分裂癥的重點(diǎn)在藥物、病程、癥狀等影響因素,而未考慮性別差異而顯得結(jié)論模糊[8]?；谏鲜隼碚?經(jīng)本中心倫理委員會(huì)同意授權(quán),本研究設(shè)計(jì)時(shí)均采集垂體-甲狀腺軸和垂體-腎上腺軸疾病顯著具有差異的女性樣本的國(guó)際通用檢驗(yàn)指標(biāo),排除性別因素的干擾并提高研究的敏感性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 ①精神分裂癥組：為本院2014年1月至2015年6月住院的漢族女性患者106例,均符合《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn),長(zhǎng)期服用1種抗精神病藥并且1年內(nèi)未更換藥物；年齡18～65歲,平均(49.1±11.6)歲；病程2～47年,平均(19.3±14.5)年；陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)總分(85.5±9.7)分,陽(yáng)性癥狀分(22.5±5.2)分,陰性癥狀分(15.7±4.3)分,一般精神病性癥狀分(36.3±3.5)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾經(jīng)服用溴隱亭、甲狀腺激素、抗甲狀腺藥物、類固醇激素、胺碘酮、鋰鹽、精神活性物質(zhì)；近兩周內(nèi)使用過(guò)中樞興奮劑或抑制劑、肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑、利尿劑或藥物說(shuō)明書內(nèi)注明可能影響甲狀腺或腎上腺功能的藥物；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史(如顱腦腫瘤、頭顱手術(shù)史、頭顱外傷史等)、各軸腺體疾病(甲狀腺疾病、腎上腺疾病、性腺疾病、垂體瘤)、共病其他精神病史。②健康對(duì)照組：同期面向社會(huì)募集的與精神分裂癥組年齡相匹配健康漢族女性40名,年齡18～65歲,平均(46.3±9.3)歲；均具有初中學(xué)歷并且表達(dá)能力正常。排除標(biāo)準(zhǔn)同精神分裂癥組。入組者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)檢測(cè) 入組者入組次日晨8：00采集靜脈血。采用羅氏Cobas e601、Modular e170型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)進(jìn)行電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定,檢測(cè)血促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺激素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、甲狀腺激素(TT4)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及皮質(zhì)醇(COR)水平。分析系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)參考值：TSH：0.27～4.20 mIU/L,FT3：2.8～7.1 pmol/L,FT4：12～22 pmol/L,TT3：1.3～3.1 nmol/L,TT4：66～181 nmol/L,ACTH：7.2～63.3 ng/L,COR：171～536 nmol/L。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)分布及方差齊性檢驗(yàn),用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；相關(guān)的聯(lián)系程度使用優(yōu)勢(shì)比(OR)；神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)采用協(xié)方差分析(除TSH、COR外,年齡作為協(xié)變量)。TSH、COR不滿足方差齊性檢驗(yàn),故對(duì)照分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)矯正。研究組年齡、病程、PANSS評(píng)分及各因子與神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果比較(表1) 甲狀腺激素、腎上腺激素指標(biāo)異常在精神分裂癥組和健康對(duì)照組的概率分別為22.6%、7.5%及26.4%、4.0%；OR=3.61、3.23。精神分裂癥組血TSH、COR水平顯著升高于健康對(duì)照組，TT3、TT4水平顯著低于健康對(duì)照組(P均<0.001)。

表1 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果比較

2.3 精神分裂癥患者年齡、病程及PANSS癥狀評(píng)分與神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)的相關(guān)分析(表2) 患者病程與TT3、TT4、FT3、FT4水平呈正相關(guān)(r=0.211～0.305,P均<0.05)；PANSS評(píng)分與COR水平呈正相關(guān)(r=0.549,P<0.05),陰性癥狀分與TT3水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.389,P<0.05)；與FT4水平呈正相關(guān)(r=0.363,P<0.05)；一般精神病理分與TT3、FT3水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.542，r=-0.426,P均<0.05)；與COR水平呈正相關(guān)(r=0.477,P<0.05)。

表2 患者年齡、病程及PANSS評(píng)分與神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)的相關(guān)分析 (r值)

注：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

3 討論

精神疾病可能同時(shí)改變甲狀腺和腎上腺功能,兩軸間存在相關(guān)[6]。但目前還未有根據(jù)性別分組的精神分裂癥發(fā)作期的神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平參考范圍。本研究結(jié)果顯示女性患者的TT3、TT4水平與年齡無(wú)明顯相關(guān),而與病程正相關(guān),尤其是急性起病患者的外周甲狀腺激素水平與病程持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。縱向研究[10]證實(shí)隨著病程遷延不愈,對(duì)甲狀腺激素產(chǎn)生長(zhǎng)期而持久的改變。而患者的TT3、TT4水平均顯著低于健康對(duì)照組,因此負(fù)反饋增加了垂體的TSH分泌。Radhakrishnan等[11]對(duì)女性精神分裂癥的專項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)TSH明顯升高,體內(nèi)的自身調(diào)節(jié)啟動(dòng)甲狀腺功能對(duì)疾病的代償從而減少癥狀的嚴(yán)重程度,符合經(jīng)典的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

TT3、TT4和COR的外周分泌均可維持神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,并增加機(jī)體的產(chǎn)熱協(xié)調(diào)相應(yīng)的情感、情緒改變。本研究的COR急性期顯著升高符合傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式。然而腎上腺束狀帶細(xì)胞呈現(xiàn)脈沖式合成COR,所以分泌不僅受 ACTH 調(diào)控,而且受下丘腦分泌的血管加壓素等調(diào)控COR水平,分泌呈晝夜節(jié)律性波動(dòng),負(fù)反饋環(huán)路調(diào)控在急性期不能建立[12]。

經(jīng)典的負(fù)反饋調(diào)節(jié)可解釋精神分裂癥TSH對(duì)甲狀腺激素的調(diào)節(jié),卻不能解釋研究組ACTH并未下降而COR卻升高的現(xiàn)象。原因可能為甲狀腺素的合成、貯存、碘化、重吸收、分解和釋放過(guò)程較長(zhǎng),而且病程本身可產(chǎn)生長(zhǎng)期而持久的改變形成環(huán)路調(diào)控TSH的分泌。負(fù)反饋調(diào)節(jié)不同,傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式理論認(rèn)為,精神分裂癥的發(fā)生與甲狀腺、腎上腺激素水平應(yīng)呈正相關(guān),甲狀腺、腎上腺功能增強(qiáng)可以解釋急性應(yīng)激狀態(tài)的生物學(xué)改變(促進(jìn)新陳代謝、提高中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性)。上述兩種理論如果均不成立,按疾病一元論分析甲狀腺激素水平降低與腎上腺激素水平升高作為整體神經(jīng)內(nèi)分泌改變與精神疾病急性發(fā)作之間,其實(shí)質(zhì)屬于兩種疾病,只是偶爾共病造成的誤判,或者解釋為多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素的紊亂而綜合致病[13]。對(duì)其專項(xiàng)研究成果將來(lái)有望設(shè)定女性精神分裂癥患者的神經(jīng)內(nèi)分泌激素的參考范圍并能預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度,而并非與正常人群共同使用的正常值參考范圍等同判斷。

考慮到精神分裂癥患者癥狀的多樣性特征,本研究分析PANSS評(píng)分與神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)間的關(guān)系發(fā)現(xiàn),①陽(yáng)性癥狀分與各激素水平間沒(méi)有顯著聯(lián)系；提示長(zhǎng)期患病即為一種應(yīng)激狀態(tài),故即使急性興奮、激越期的激素水平波動(dòng)性下降而趨于穩(wěn)定。②陰性癥狀分與TT3水平呈負(fù)相關(guān),與FT4水平呈正相關(guān)；提示疾病的慢性衰退進(jìn)程中,TT4轉(zhuǎn)化為TT3明顯減慢(生物學(xué)活性TT3約為TT4的10倍,約80%的TT3由TT4轉(zhuǎn)化),機(jī)體根據(jù)甲狀腺功能狀況對(duì)脫碘酶的活性進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié),不但間接提升了FT4濃度,而且TT3的轉(zhuǎn)化不足也使陰性癥狀加重。③一般精神病理評(píng)分與TT3水平呈負(fù)相關(guān),與COR水平呈正相關(guān)；一般精神病例評(píng)分反映患者情感反應(yīng)及部分認(rèn)知功能,提示TT3的轉(zhuǎn)化不足不僅導(dǎo)致陰性癥狀加重,而且直接關(guān)系到情感反應(yīng)及認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度,癥狀與G蛋白偶聯(lián)受體家族中的5羥色胺受體變異有確切關(guān)聯(lián)[14],應(yīng)激狀態(tài)下,COR的升高與TT3的下降在情感反應(yīng)及認(rèn)知損害程度起到了協(xié)同作用。

[1] Barbero JD,Gutiérrez-Zotes A,Montalvo I,et al.Free thyroxine levels are associated with cognitive abilities in subjects with early psychosis[J].Schizophr Res,2015,166(1/3):37-42.

[2] Carol EE,Mittal VA.Resting cortisol level,self-concept,and putative familial environment in adolescents at ultra high-risk for psychotic disorders[J].Psychoneuroendocrinology,2015,57(7):26-36.

[3] 肖迎光,杜惠蘭,談金蓮,等.焦慮癥患者的COR,甲狀腺激素及自主神經(jīng)的功能特點(diǎn)及神經(jīng)內(nèi)分泌,自主神經(jīng)功能影響因素分析[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志,2015,42(4):36-39.

[4] Onal ED,Saglam F,Sacikara M,et al.Thyroid autoimmunity in patients with hyperprolactinemia:an observational study[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2014,58(1):48-52.

[5] Grant P,Dworakowska D,Carroll P.Maximizing the accuracy of inferior petrosal sinus sampling:validation of the use of Prolactin as a marker of pituitary venous effluent in the diagnosis of Cushing's disease[J].Clin Endocrinol (Oxf),2012,76(4):555-559.

[6] Tamada D,Kitamura T,Onodera T,et al.Clinical significance of fluctuations in thyroid hormones after surgery for Cushing's syndrome[J].Endocr J,2015,62(9):805-810.

[7] Quintero OL,Amador-Patarroyo MJ,Montoya-Ortiz G,et al.Autoimmune disease and gender:plausible mechanisms for the female predominance of autoimmunity[J].J Autoimmun,2012,38(2-3):J109.

[8] Karanikas E,Garyfallos G.Role of cortisol in patients at risk for psychosis mental state and psychopathological correlates:A systematic review[J].Psychiatry Clin Neurosci,2015,69(5):268-282.

[9] 司天梅,楊建中,舒良,等.陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS,中文版)的信、效度研究[J].中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,2004,18(1):45-47.

[10] Hendrie HC,Tu W,Tabbey R,et al.Health outcomes and cost of care among older adults with schizophrenia: a 10-year study using medical records across the continuum of care[J].Am J Geriatr Psychiatry,2014,22(5):427-436.

[11] Radhakrishnan R,Calvin S,Singh JK,et al.Thyroid dysfunction in major psychiatric disorders in a hospital based sample[J].Indian J Med Res,2013,138(6):888-893.

[12] Charmandari E,Nicolaides NC,Chrousos GP.Adrenal insufficiency[J].Lancet,2014,383(9935):2152-2167.

[13] 朱云程,李國(guó)海,馬小燕,等.雙相障礙躁狂發(fā)作患者血清甲狀腺激素和垂體泌乳素水平的研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2017,27(2):111-113.

[14] 朱麗穎,寧光.促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,32(3):366-370.

Studyofpituitary-thyroidaxisandpituitary-adrenalaxisfunctioninfemaleschizophrenics

ZHUYun-cheng,WANGFang,LIULi,ZENGTing.

ShanghaiChangningMentalHealthCenter,Shanghai200335,China

R749.3

A

1005-3220(2017)05-0323-04

2016-10-13

2017-05-19)

上海市長(zhǎng)寧區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)課題(20164Y013)

200335 上海市長(zhǎng)寧區(qū)精神衛(wèi)生中心(朱云程,劉麗,曽婷)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心(王芳)

王芳,E-Mail：: wangfangpsychiatry@163.com