高慧,姚培芬,盛嘉玲,戴晶璟,王衛(wèi)平,唐偉,張晨

·論著·

長(zhǎng)期服用奧氮平精神分裂癥患者穩(wěn)定期認(rèn)知功能與代謝綜合征的關(guān)系

高慧,姚培芬,盛嘉玲,戴晶璟,王衛(wèi)平,唐偉,張晨

目的探討伴或不伴代謝綜合征患者認(rèn)知功能的差異及其影響因素。方法采用《美國(guó)國(guó)家膽固醇教育項(xiàng)目成人治療組第3次指南》(NCEP-ATPⅢ)診斷標(biāo)準(zhǔn),將216例長(zhǎng)期單藥使用奧氮平治療的精神分裂癥患者分為MS組和非MS組,采用重復(fù)性神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(RBANS)評(píng)估認(rèn)知功能。結(jié)果MS組與非MS組間奧氮平使用時(shí)間和劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。生化指標(biāo)在兩組間比較結(jié)果顯示MS組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、空腹血糖(GLU)、三酰甘油(TG)、血壓水平均顯著高于非MS組(P<0.05或P<0.01),而MS組高密度脂蛋白(HDL)水平顯著低于非MS組(P<0.01)。多因素方差分析顯示MS組RBANS測(cè)試中即刻記憶、注意、延遲記憶及總分低于非MS組(P<0.01)。多元回歸分析結(jié)果顯示RBANS總分與GLU水平呈負(fù)相關(guān)(t=-2.57,P=0.01)。結(jié)論伴MS精神分裂癥患者相比不伴MS患者認(rèn)知功能更差,高血糖可能參與了認(rèn)知缺損的發(fā)生機(jī)制并提示了缺損嚴(yán)重程度。

奧氮平； 認(rèn)知功能； 精神分裂癥； 代謝綜合征； 血糖

Abstract：Objective：To investigate the difference of cognitive function in schizophrenia patients with or without metabolic syndrome(MS) and analyze its influence factors.Method：Based on the diagnostic criteria of National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPⅢ),a total of 216 schizophrenia patients with long-term olanzapine monotreatment were divided into MS and non-MS groups.Repeatable battery for the assessment of neuropsychological status(RBANS) was used to evaluate the cognitive function.Results：There were significant differences in duration and dosage of olanzapine treatment between the MS and non-MS groups (P<0.01).Body mass index,levels of waist circumference,fasting glucose(GLU),triglyceride(TG) and blood pressure in MS group were significantly higher than those in non-MS group (P<0.05 orP<0.01 ).HDL level in MS group was significantly lower than that in non-MS group (P<0.01).ANCOVA analysis showed that immediate memory,attention,delayed memory and total score in RBANS were lower in MS group than those in non-MS group (P<0.01).The results of multiple linear regression analysis showed that the severity of cognitive function in schizophrenia patients was negatively correlated with GLU level (t=-2.57,P=0.01).Conclusion：Schizophrenia patients with MS have worse cognitive performance than those without MS,and high level of glucose may be involved in the mechanism of cognitive impairment and imply its severity.

Keywords： olanzapine; cognitive function; schizophrenia; metabolic syndrome; glucose

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用非典型抗精神病藥(AAP)極易破壞體內(nèi)糖脂代謝平衡,引起體質(zhì)量增加、腹內(nèi)脂肪堆積、高血糖、高三酰甘油血癥等繼發(fā)性代謝不良反應(yīng)[1]。最近美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和美國(guó)精神病協(xié)會(huì)已發(fā)表了關(guān)于AAP與糖尿病相關(guān)性的共識(shí)報(bào)告[1]。同時(shí),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)精神疾病患者代謝綜合征的出現(xiàn)常常伴隨認(rèn)知缺損。Lindenmayer等[2]發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)代謝綜合征的精神分裂癥患者認(rèn)知缺損較無(wú)代謝綜合征的患者更為顯著,在工作記憶方面尤為明顯。CATIE-AD研究指出經(jīng)過(guò)一年隨訪,服用AAP的阿爾茲海默病患者認(rèn)知缺陷較服用安慰劑的患者更為嚴(yán)重,提示長(zhǎng)期使用AAP可造成認(rèn)知損害[3]。以往臨床研究也顯示小鼠連續(xù)系統(tǒng)注射AAP可導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶損害[4]。因此,AAP引起代謝紊亂和認(rèn)知損害之間可能具有內(nèi)在聯(lián)系。奧氮平是AAP代表藥物,對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀具有良好的療效,而且錐體外系不良反應(yīng)弱,故已廣泛應(yīng)用于臨床。最近一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示奧氮平是在所有AAP中引起代謝綜合征排名居前的藥物之一。因此,本研究將以單藥使用奧氮平治療的精神分裂癥患者作為研究對(duì)象,探討伴或不伴代謝綜合征患者認(rèn)知功能的差異及其影響因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

2015年1月至2016年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心、浙江省金華市第二醫(yī)院和溫州市康寧醫(yī)院就診單藥使用奧氮平治療2年以上的精神分裂癥患者[5-6]。共入組患者216例(男115例,女101例),年齡(24.8±3.7)歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)(24.8±2.6)kg/m2。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合《美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版》(DSM-IV)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡為18～50歲,性別不限；初中及以上文化程度；入組前已處于穩(wěn)定狀態(tài)至少6個(gè)月；入組時(shí)PANSS總分低于60分；取得患者及監(jiān)護(hù)人的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：診斷不明者；6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)改良電抽搐治療或經(jīng)顱磁刺激治療者；物質(zhì)濫用/依賴者；患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及各種軀體疾病者；有嚴(yán)重過(guò)敏史者。所有入組對(duì)象均簽署知情同意書(shū),同意參與本研究。

1.2 方法

1.2.1 生化指標(biāo)測(cè)定 入組對(duì)象簽署知情同意書(shū)后次日清晨進(jìn)行空腹血糖(fasting glucose,GLU)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)等生化指標(biāo)檢測(cè),以上測(cè)定由專人負(fù)責(zé)在日立7170型全自動(dòng)生化儀完成,并進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.2.2 MS診斷 采用《美國(guó)國(guó)家膽固醇教育項(xiàng)目成人治療組第3次指南》(NCEP-ATPⅢ)關(guān)于MS的工作定義：符合下列3項(xiàng)或3項(xiàng)以上者：①中心性肥胖：男性腰圍>102 cm,女性腰圍>88 cm；②高TG血癥：TG≥1.7mmol/L(150 mg/dl)；③HDL降低：男性HDL<1.03 mmol/L(40mg/dl),女性<1.29 mmol/L(50 mg/dl)；④血壓升高：收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥130mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥85mmHg；⑤GLU升高：GLU≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)。符合MS診斷的患者進(jìn)入MS組,不符合MS診斷的患者進(jìn)入非MS組[5]。

1.2.3 精神癥狀評(píng)定 在取血當(dāng)天通過(guò)詢問(wèn)病史、精神檢查,采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)定精神分裂癥患者臨床癥狀。評(píng)定得出陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分及PANSS總分。量表由經(jīng)過(guò)PANSS培訓(xùn)的專業(yè)精神科醫(yī)師評(píng)定,量表評(píng)定一致性良好(r=0.82)[8]。

1.2.4 認(rèn)知功能評(píng)估工具 重復(fù)性神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS)具有快速、有效、敏感、易操作等優(yōu)點(diǎn),對(duì)于檢測(cè)精神分裂癥患者認(rèn)知功能水平具有較好的信度和效度[8]。RBANS包含12個(gè)分測(cè)驗(yàn),可概括成5組神經(jīng)心理狀態(tài)：注意力(數(shù)字廣度和符號(hào)數(shù)字匹配組成)、言語(yǔ)功能(圖形命名和語(yǔ)義流暢組成)、視覺(jué)廣度(圖形臨摹和線條定位組成)、即刻記憶(詞匯記憶和故事復(fù)述組成)、延遲記憶(詞匯回憶、詞匯再認(rèn)、故事回憶和圖形回憶組成)。其中,注意力反映受試的記憶容量和在視覺(jué)與口頭上控制短時(shí)程記憶庫(kù)呈現(xiàn)信息的能力；言語(yǔ)測(cè)試是通過(guò)圖畫(huà)命名或回憶已知的素材反映受試言語(yǔ)應(yīng)答能力；視覺(jué)廣度反映受試感知空間關(guān)系和構(gòu)建一幅圖畫(huà)正確空間拷貝能力；即刻記憶反映受試在接觸到信息后短時(shí)記憶的能力；延遲記憶反映受試順行性記憶的能力。

2 結(jié)果

2.1 MS組和非MS組臨床資料及生化指標(biāo)

本研究共納入精神分裂癥患者216例,根據(jù)NCEP-ATPⅢ診斷標(biāo)準(zhǔn),入組患者中95例符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn),121例不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)。MS組男52例,女43例,平均年齡(28.65±3.52)歲,平均受教育年限(9.81±1.86)年。非MS組男63例,女58例,平均年齡(28.75±3.89)歲,平均受教育年限(9.84±2.05)年。MS組與非MS組間性別、平均年齡、受教育年限差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間PANSS總分、奧氮平使用時(shí)間和使用劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。在生化指標(biāo)上兩組間比較結(jié)果顯示MS組BMI、腰圍、GLU、TG、SBP及DBP水平均顯著高于非MS組(P<0.05或P<0.01),而MS組HDL水平顯著低于非MS組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2 MS組和非MS組認(rèn)知功能比較

為排除藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響,在比較MS組與非MS組RBANS測(cè)試評(píng)分時(shí),多因素方差分析顯示MS組RBANS測(cè)試5個(gè)因子評(píng)分及總分均低于非MS組(P<0.01),詳見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床資料及生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

表2 MS組和非MS組RBANS評(píng)估結(jié)果比較

注：**P<0.01

2.3 多因素分析

應(yīng)用多元線性回歸的逐步回歸分析法,對(duì)可能影響患者認(rèn)知功能的代謝因素進(jìn)行分析。以RBANS總分為因變量,將腰圍、GLU、TG、SBP及DBP作為自變量,結(jié)果顯示RBANS總分與GLU水平呈負(fù)相關(guān)(t=-2.57,P=0.01)。見(jiàn)表3。

表3 精神分裂癥患者RBANS評(píng)分與代謝指標(biāo)間的多元線性回歸分析

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示精神分裂癥的MS與服用AAP有一定關(guān)系,CATIE研究結(jié)果顯示根據(jù)NCEP-ATPIII診斷標(biāo)準(zhǔn),全美約40.9%精神分裂癥患者伴發(fā)MS[9]。最近一項(xiàng)薈萃分析指出奧氮平誘發(fā)代謝綜合征的比例在所有抗精神病藥物中位于前列[10],本研究結(jié)果顯示長(zhǎng)期使用奧氮平治療的精神分裂癥患者中約44.0%(95/216)符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn),且藥物使用時(shí)間和劑量對(duì)發(fā)生MS具有重要影響作用,提示該藥可能是MS發(fā)生的獨(dú)立影響因素。

精神分裂癥患者M(jìn)S是否與認(rèn)知功能有關(guān),本研究結(jié)果顯示伴MS的精神分裂癥患者認(rèn)知功能相比不伴MS的患者顯著降低,提示奧氮平誘發(fā)的MS對(duì)認(rèn)知功能具有影響作用。然而,一項(xiàng)針對(duì)首發(fā)未用藥精神分裂癥患者的隨機(jī)對(duì)照隨訪研究顯示經(jīng)過(guò)12周奧氮平治療,患者認(rèn)知功能,如短時(shí)記憶、即刻記憶以及記憶商數(shù)等改善明顯[11]。我們?cè)谝郧芭R床研究中發(fā)現(xiàn)短期使用奧氮平可有效逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺陷,其機(jī)制在于突觸可塑性增加[12]。因此上述研究提示短時(shí)間奧氮平可改善精神分裂癥認(rèn)知功能缺損,但長(zhǎng)期服用所致的MS對(duì)患者認(rèn)知功能損害明顯。

本研究結(jié)果提示高血糖水平是認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素。臨床觀察顯示奧氮平相比其他抗精神病藥物更易引起糖代謝紊亂,如胰島素抵抗、新發(fā)糖尿病或糖耐量降低等[13]。臨床研究表明認(rèn)知行為與血糖控制程度相關(guān),高血糖,如糖尿病患者廣泛存在認(rèn)知障礙,特別是學(xué)習(xí)、記憶能力受損[14]。高血糖可引起線粒體功能發(fā)生障礙,增加線粒體釋放細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),并激活凋亡相關(guān)蛋白水解酶caspase-3；也可通過(guò)激活山梨醇通路引起細(xì)胞內(nèi)第二信使紊亂,加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[15]。因此,有效控制血糖水平是預(yù)防精神分裂癥患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的重要手段之一。

本研究發(fā)現(xiàn)MS是該病患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素,高血糖可能參與了認(rèn)知缺損的發(fā)生機(jī)制并提示了缺損嚴(yán)重程度。既往研究顯示此類認(rèn)知缺損的影響因素頗多,如藥物、個(gè)體差異、軀體情況等[16]。因此,為了系統(tǒng)評(píng)價(jià)精神分裂癥患者M(jìn)S與認(rèn)知功能之間的關(guān)系,有必要開(kāi)展隨訪研究以探索代謝和認(rèn)知狀況的疾病治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化。

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Therelationshipofcognitivefunctionandmetabolicsyndromeinstableschizophreniapatientsunderlong-termolanzapinetreatment

GAOHui,YAOPei-feng,SHENGJia-ling,DAIJin-jing,WANGWei-ping,TANGWei,ZHANGChen.

ShanghaiNo.1CivilAdministrationMentalHealthCenter.Shanghai201105,China

R749.3

A

1005-3220(2017)05-0293-04

2017-01-06

2017-06-12)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81471358)；金華市科學(xué)技術(shù)局項(xiàng)目(2015-3-063)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)西醫(yī)引導(dǎo)類項(xiàng)目(14411969000)；上海市教育委員會(huì)高峰高原計(jì)劃-臨床專職研究隊(duì)伍(20152530)；上海市衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目(201540029)

201105 上海市民政第一精神衛(wèi)生中心(高慧,盛嘉玲,戴晶璟)；浙江省金華第二醫(yī)院(王衛(wèi)平)；溫州康寧醫(yī)院(唐偉)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心(姚培芬,張晨)

姚培芬,E-Mail：ypf93@163.com