梁曉瀏 林正明 江建鋒 楊園園

·論著·

先天性Ⅶ缺乏癥孕婦圍產(chǎn)期凝血功能分析及治療思路

梁曉瀏 林正明 江建鋒 楊園園

目的 分析1例先天性Ⅶ缺乏癥孕婦圍產(chǎn)期凝血功能并討論治療策略。方法 對(duì)1例先天性Ⅶ缺乏孕婦圍產(chǎn)期不同時(shí)間點(diǎn)的血液樣本，采用凝固法測(cè)定患者血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血漿凝血酶時(shí)間（TT），采用Clauss凝固法測(cè)定血漿纖維蛋白原（Fbg）、采用膠乳免疫比濁法測(cè)定D-二聚體（DD）及抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）。結(jié)果 圍產(chǎn)期替代治療前患者凝血功能指標(biāo)表現(xiàn)為PT延長(zhǎng)，F(xiàn)bg輕度上升，其余指標(biāo)正常，術(shù)前給予重組VII生物活性制劑，1 h內(nèi)患者出現(xiàn)PT縮短，呈現(xiàn)高凝狀態(tài)；術(shù)中患者凝血功能未發(fā)生紊亂；手術(shù)分娩后患者凝血功能逐漸變?yōu)楫惓?，表現(xiàn)為PT延長(zhǎng)，DD增高，術(shù)后3 d PT水平基本恢復(fù)到術(shù)前狀態(tài)。 結(jié)論 圍產(chǎn)期動(dòng)態(tài)檢測(cè)凝血功能指標(biāo)，特別是PT的變化情況，對(duì)本例先天性Ⅶ缺乏孕婦行剖宮產(chǎn)分娩極為重要，同時(shí)結(jié)合其他凝血、纖溶指標(biāo)可有效實(shí)時(shí)判斷患者體內(nèi)凝血功能狀況。

先天性Ⅶ缺乏 圍產(chǎn)期 凝血功能 治療策略

凝血因子Ⅶ（FⅦ）是1種由406個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的多肽鏈，相對(duì)分子量為6.0×104，屬絲氨酸蛋白酶家族，由肝臟合成（依賴Vit K），在血液中含量少（約為2 mg/L）且半衰期短（4～6 h），主要參與激活機(jī)體外源性凝血途徑。先天性FVII缺乏是1種較罕見的遺傳性凝血功能缺陷疾病，個(gè)體發(fā)病率約為1:50萬(wàn)，研究證明其主要遺傳規(guī)律為雜合子遺傳，患者臨床表現(xiàn)不一，從無(wú)異常癥狀到潛在的致命性皮膚、粘膜出血不等。而先天性FⅦ缺乏癥孕婦更罕見，干預(yù)替代治療主要是預(yù)防性應(yīng)用重組Ⅶ生物活性制劑（rFⅦa），但給藥時(shí)機(jī)和劑量較關(guān)鍵[1]。

本院于2016年收治1例先天性FⅦ缺乏癥孕婦，在術(shù)前適當(dāng)時(shí)機(jī)給予rFⅦa進(jìn)行干預(yù)替代治療，患者順利行剖宮產(chǎn)分娩，通過對(duì)其圍產(chǎn)期凝血功能的動(dòng)態(tài)檢測(cè)，為預(yù)防術(shù)中及產(chǎn)后出血等并發(fā)癥的發(fā)生提供參考依據(jù)。

材料與方法

1 樣本來(lái)源 1例來(lái)自本院收治的FⅦ缺乏孕婦，28歲，既往于2003年在上海瑞金醫(yī)院確診為遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥并建議不宜妊娠，平素?zé)o皮膚、粘膜出血傾向。入院時(shí)體重67 kg，初步診斷：G1P0孕37+1周待產(chǎn)，分娩臍帶繞頸2周，遺傳性FVII缺乏癥。采用枸櫞酸鈉抗凝真空采血試管（抗凝劑濃度0.109 mol/L，抗凝劑：血液=1∶9）按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程采集靜脈血約2 ml，采血后輕輕顛倒混勻8次并立即由專人送檢。

2 試劑與儀器 所用檢測(cè)試劑和質(zhì)控品均來(lái)源于德國(guó)西門子公司，具體名稱及批號(hào)：P T（Thromborel? S 批號(hào)546910）、APTT（Dade?Actin? Activated Cephalopplastin Reagent，批號(hào)557210）、Fbg（Dade? Thrombin Reagent，批號(hào)547283）、TT（Test Thrombin Reagent，批號(hào)4 6 1 6 6）、D-d i m e r（I N N O V A N C E?D-Dimer，批號(hào)46428）、AT III.（Berichrom?Antithrombin III（A），批號(hào)46343）、OVB（Dade? Owren’s Veronal Buffer ，批號(hào)547091）、CaCl2（Cacium Chloride Solution 0.025 mol/L，批號(hào)539776）、正常值質(zhì)控血清（Dade? Ci-Trol? 1 ，批號(hào)548029）、高值質(zhì)控血清（Dade? Ci-Trol? 2 ，批號(hào)548261）、低速離心機(jī)（科大中佳 型號(hào)KDC-40）、全自動(dòng)血凝分析儀（日本希森美康，型號(hào)CS5100、CA7000）

3 檢測(cè)方法

3.1 檢測(cè)流程：檢測(cè)前依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程開機(jī)、清洗、預(yù)溫，按試劑說(shuō)明書準(zhǔn)確配制檢測(cè)用試劑及正常值質(zhì)控血清、高值質(zhì)控血清，所配試劑及質(zhì)控品于室溫平衡30 min再放入儀器檢測(cè)，質(zhì)控品所得數(shù)值對(duì)照說(shuō)明書提供的靶值和參考范圍，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)質(zhì)控規(guī)則（源于Westgard規(guī)則），查看LIS質(zhì)控系統(tǒng)中L-J曲線顯示當(dāng)日檢測(cè)在控。接收樣本，核對(duì)患者信息并觀察標(biāo)本量及抗凝效果（是否有血凝塊），判定合格后立即以3 000 r/min（1 610 g離心力）速度離心15 min，小心取出試管（盡量垂直取放以免樣本重懸）拔蓋后上機(jī)檢測(cè)。

3.2 檢測(cè)結(jié)果判定：本實(shí)驗(yàn)室已建立凝血相關(guān)指標(biāo)正常參考范圍，分別為：PT（10～14 s）、INR（0.85～1.15）、APTT（20～40 s）、Fbg（2～4.75 g/L）、TT（14～21 s）、DD（0～0.55 mg/L）、AT-III（75%～125%），血凝分析儀檢測(cè)所得數(shù)值同步上傳LIS系統(tǒng)后自動(dòng)判定，在多次送檢樣本中發(fā)現(xiàn)1次PT結(jié)果顯示“未檢出”，查看血凝儀反應(yīng)曲線后作出判定。

結(jié) 果

針對(duì)該例FⅦ缺乏癥孕婦圍產(chǎn)期凝血功能相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，結(jié)果顯示術(shù)前除PT明顯延長(zhǎng)，INR值升高外，其余指標(biāo)基本處于正常參考范圍見表1。該患者于手術(shù)麻醉前靜脈推注重組因子Ⅶ生物活性制劑（rFⅦa）4 mg，給藥劑量主要依據(jù)患者體重及藥品說(shuō)明書提供的指導(dǎo)用藥量。給藥20 min后（術(shù)前約1 h）抽血檢測(cè)顯示PT為“未檢出”，見表1。觀察反應(yīng)曲線，見圖1。初步判定為高凝狀態(tài)，電話告知臨床。于50 min后（術(shù)前約0.5 h）再次抽血檢測(cè)得出PT為7.1 s，INR為0.68，遂全麻下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，成功分娩1名活男嬰，術(shù)中出血約400 ml，無(wú)其他異常。術(shù)后動(dòng)態(tài)檢測(cè)凝血相關(guān)指標(biāo)，顯示PT逐漸延長(zhǎng)，第3天PT基本恢復(fù)到術(shù)前水平，可能和rFⅦa在患者體內(nèi)代謝率相關(guān)。此時(shí)患者雖PT明顯延長(zhǎng)，但并無(wú)皮膚、粘膜出血癥狀。其他指標(biāo)除DD上升、AT-Ⅲ呈波動(dòng)性變化（先輕度下降后恢復(fù)正常）外均無(wú)異常。

表1 圍產(chǎn)期凝血指標(biāo)結(jié)果

圖1 圍產(chǎn)期主要凝血指標(biāo)變化趨勢(shì)

討 論

凝血因子Ⅶ（FⅦ）缺乏癥依據(jù)病因可分為先天性和獲得性兩種，F(xiàn)Ⅶ是依賴于Vit K由肝臟合成，故肝臟疾病、Vit K缺乏或使用Vit K拮抗劑等均可導(dǎo)致獲得性FⅦ缺乏，而部分原發(fā)性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等）患者體內(nèi)可伴隨出現(xiàn)凝血因子抑制物，且大部分以抗體形式存在，能部分或完全中和一種或多種凝血因子活性與功能，可引起PT或APTT延長(zhǎng)[2]。先天性FVII缺乏癥可由常染色體隱性遺傳引起，發(fā)病率1∶（50萬(wàn)～200萬(wàn)），據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)顯示，F(xiàn)VII基因突變至少有124種，包括錯(cuò)義、無(wú)義、剪切位點(diǎn)、啟動(dòng)子、小的插入和缺失等6種。

2016年Napolitano[3]等統(tǒng)計(jì)分析449例遺傳性FⅦ缺乏癥（男215例，女234例），并評(píng)估女性患者臨床體征及性別差異性，女性患者主要表現(xiàn)為粘膜出血、婦科出血。結(jié)論：長(zhǎng)期預(yù)防性給予rFVIIa制劑替代治療可有效降低月經(jīng)過多、鐵離子喪失甚至避免子宮切除。

先天性FⅦ缺乏癥患者臨床體征表現(xiàn)不一。研究發(fā)現(xiàn)[4]：出血等癥狀出現(xiàn)及嚴(yán)重程度和FVII活性水平并無(wú)必然關(guān)聯(lián)，給長(zhǎng)期預(yù)防性應(yīng)用rFⅦa治療帶來(lái)挑戰(zhàn)。實(shí)驗(yàn)室直接測(cè)定FⅦa水平是臨床診斷的首選方法，相關(guān)檢測(cè)包括基因測(cè)序等，但目前不能憑借單項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)。而國(guó)外學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)[5]：在FⅦ缺乏患者需手術(shù)治療時(shí)，用rFⅦa進(jìn)行術(shù)前替代治療，將患者FⅦ活性水平強(qiáng)制性提升到15 %以上并非必須，相對(duì)來(lái)說(shuō)患者的出血病史更重要。

Baumann Kreuziger[6]等收集了1953～2011年FⅦ缺乏孕婦手術(shù)相關(guān)報(bào)道，涉及62名孕婦分娩94例活嬰，F(xiàn)Ⅶa為5.5%，有32%的孕婦分娩前進(jìn)行了預(yù)防性止血治療。結(jié)果顯示：rFⅦa可用于手術(shù)前干預(yù)治療，但并非強(qiáng)制性預(yù)防措施。本次報(bào)道的先天性FⅦ缺乏癥孕婦，住院期間曾外地送檢FⅦa，結(jié)果僅為1.8%，但患者住院期間并無(wú)皮膚、粘膜出血癥狀，孕期內(nèi)也未給予rFⅦa進(jìn)行預(yù)防治療。因條件限制在圍手術(shù)期無(wú)法做到動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)FⅦa水平，我們通過對(duì)患者凝血功能指標(biāo)特別是PT的動(dòng)態(tài)檢測(cè)，在給予rFⅦa后適當(dāng)時(shí)機(jī)（50 min）行剖宮產(chǎn)手術(shù)，獲得較滿意的結(jié)果?；颊呓o藥后短期內(nèi)出現(xiàn)高凝狀態(tài)，可能與孕婦自身存在的應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，且當(dāng)體內(nèi)FⅦa水平高于正常時(shí)，亦有可能發(fā)生血栓或彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的潛在風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)于FⅦa缺乏的孕婦。故給藥后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尤為重要，須綜合考慮患者凝血功能指標(biāo)和臨床體征。

目前對(duì)遺傳性FⅦ缺乏癥研究焦點(diǎn)主要集中在應(yīng)用rFⅦa進(jìn)行替代治療的時(shí)機(jī)和劑量。針對(duì)不同臨床癥狀、年齡、性別等因素，報(bào)道的結(jié)果也不相同，將來(lái)的治療趨勢(shì)可能發(fā)展為個(gè)性化治療。但毫無(wú)爭(zhēng)論的是，圍手術(shù)期術(shù)前患者凝血功能檢測(cè)出現(xiàn)異常必須引起高度重視。對(duì)有凝血功能障礙且無(wú)臨床出血癥狀的病例，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科討論，及時(shí)實(shí)施干預(yù)性治療，可有效預(yù)防術(shù)中、術(shù)后致命性出血的發(fā)生。Jones[7]等報(bào)道1例患顱縫早閉嬰兒，2個(gè)月時(shí)行選擇性修復(fù)術(shù)，術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確定為PT延長(zhǎng)，患兒無(wú)任何臨床出血史，麻醉、外科、血液科等會(huì)診后確定為FⅦ缺乏癥。最新報(bào)道[8]顯示：對(duì)4例家族性FⅦ缺乏患兒給予rFⅦa治療，在嬰兒期每周給予2～3次、每次（15～30） μg/kg的治療方案（最佳劑量、治療間隔及療效）安全有效。

本例報(bào)道患者剖宮產(chǎn)成功分娩1例男性活嬰，新生兒初步診斷為“新生兒高膽紅素血癥、新生兒肺炎”，體格檢查顯示：患兒后背見少許出血點(diǎn)，雙肺呼吸音粗。凝血功能檢查：PT 16.7 s 、APTT 59 s 、Fbg 0.9 g/L，其他指標(biāo)無(wú)明顯異常。給予25 ml/次/天新鮮冰凍血漿輸注治療，2 d后體征好轉(zhuǎn)。因患者要求自動(dòng)出院，故未進(jìn)一步作相關(guān)檢測(cè)。

總之，國(guó)內(nèi)目前受臨床診療及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)水平的諸多條件限制，加之患者經(jīng)濟(jì)條件的制約，對(duì)先天性FⅦa缺乏癥孕婦制定精準(zhǔn)的預(yù)防性治療方案，且實(shí)施后達(dá)到滿意的臨床效果并不多見，本例報(bào)道為其診療提供了新思路。

1 Baumann Kreuziger LM，Morton CT，Reding MT. Is prophylaxis required for delivery in women with factor VII deficiency?[J] Haemophilia，2013，19（6）：827-832.

2 Vanessa Afonso da Silva，Sheila Soares Silva，and Fabrício Frederico Mendes Martins.Acquired deficiency of coagulation factor VII[J].Rev Bras Hematol Hemoter，2015，37（4）：269–271.

3 Napolitano M，Di Minno MN，Batorova A，et al. Women with congenital factor VII deficiency：clinical phenotype and treatment options from two international studies[J]. Haemophilia. 2016，22（5）：752-759.

4 Sevenet PO，Kaczor DA，Depasse F. Factor VII Deficiency：From Basics to Clinical Laboratory Diagnosis and Patient Management[J]. Clin Appl Thromb Hemost，2016，1：1076029616670257.

5 Woehrle D，Martinez M，Bolliger D. Hereditary heterozygous factor VII deficiency in patients undergoing surgery ：Clinical relevance[J]. Anaesthesist，2016，65（10）：746-754.

6 Jones KL，Greenberg RS，Ahn ES，et al. Elevated prothrombin time on routine preoperative laboratory results in a healthy infant undergoing craniosynostosis repair：Diagnosis and perioperative management of congenital factor VII deficiency[J]. Int J Surg Case Rep，2016，24：77-79.

7 Kuperman AA，Barg AA，F(xiàn)ruchtman Y，et al. Primary prophylaxis for children with severe congenital factor VII deficiency-Clinical and laboratory assessment[J]. Blood Cells Mol Dis，2016 Dec 19. pii：S1079-9796（16）30204-2.

Analysis of the Coagulation Function of a Pregnant with Congenital Factor Ⅶ deficiency in Peripartum Period and Discussion of Treatment Strategy

LIANG Xiao-liu，LIN Zheng-min，JIANG Jian-feng，et al.
Department of Blood Transfusion，The First People's Hospital of Hefei，Hefei 230061

Objective Analysis the coagulation function of a perinatal pregnant with congenital VII deficiency and the discussion of the treatment strategy. Methods Blood samples from a pregnant with congenital factor VII deficiency at the different time points in peripartum period was collected，plasma clot formation is used to determine the prothrombin time （PT），activated partial thromboplastin time （APTT），thrombin time （TT），Clauss method is used to determine the fibrinogen （Fbg），partcle-enhance immunoturbidimeric assay is used to determine D-dimer （DD）and antithrombin-III. Results Before the prophylactic substitution treatment in peripartum period，PT was prolonged and Fbg was mild rised，the other index was normal，recombinant activated factor VII （rFVIIa）was given to patients within 1 hour in preoperative，the pregant is characterized by PT shorten and presented high coagulation state. Intraoperative coagulation function was normal and no bleeding complications； postoperation coagulation function became abnormal，characterized by PT extension，higher DD and after 3 days PT was recovered to preoperative levels. Conclusion It may be essential to deteced coagulation function in the perinatal pregnants with congenital factor VII deficiency dynamically，especially the change of PT，such this case of cesarean delivery. Other indexes of coagulation and fibrinolytic may be judge patient's coagulation function effectively.

Congenital factor Ⅶ deficiency Peripartum Coagulation function Treatment strategy

R457.1

A

1671-2587（2017）04-0400-04

2016-11-30）

（本文編輯：姚萍）

10.3969/j.issn.1671-2587.2017.04.026

230061 安徽省合肥市第一人民醫(yī)院輸血科

梁曉瀏（1973–），男，安徽無(wú)為人，主管技師，碩士，主要從事臨床輸血工作，（E-mail）809508387@qq.com。