王 畏,陳少華,錢 軍

(1蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤外科,蚌埠 233000;2蚌埠醫(yī)學(xué)院病理教研室;3蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤外科;*通訊作者,E-mail:qianjun215036@sina.com)

年輕乳腺癌患者臨床病理特征及預(yù)后分析

王 畏1,陳少華2,錢 軍3*

(1蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤外科,蚌埠 233000;2蚌埠醫(yī)學(xué)院病理教研室;3蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤外科;*通訊作者,E-mail:qianjun215036@sina.com)

目的 探討不同分子分型年輕乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后差異,分析影響年輕乳腺癌患者預(yù)后的因素,為臨床診治提供指導(dǎo)意義。 方法 選取81例2007-2011年我院收治的年輕乳腺癌(年齡≤35歲)患者的臨床病理資料,回顧性分析Luminal型、HER-2陽性型、三陰型的年輕乳腺癌的臨床病理特征及預(yù)后情況。 結(jié)果 Luminal型、HER-2陽性型、三陰型患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不同分子分型患者在年齡、是否有腫瘤家族史、腫瘤直徑、淋巴結(jié)數(shù)目、病理類型、TNM分期等分布并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪生存時(shí)間6-91個(gè)月,Luminal型、HER-2陽性型、三陰型總生存率分別為81.9%,66.3%,58.4%,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),三組無病生存率組間無明顯差異(P>0.05)。年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的情況是影響年輕乳腺癌預(yù)后的主要因素(P<0.05)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移狀況是影響患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。 結(jié)論 不同分子分型的年輕乳腺癌具有復(fù)雜的病理學(xué)及生物學(xué)特征,總體預(yù)后較差,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移狀況對(duì)預(yù)后影響較大,應(yīng)重視早期發(fā)現(xiàn)及全身綜合治療,以期改善預(yù)后。

乳腺癌; 分子分型; 預(yù)后; 青年

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,其中35歲以下的年輕乳腺癌約占?xì)W美國家乳腺癌總體的2%,而亞洲這一比例明顯增加,約占10%[1]?，F(xiàn)有的病因及流行病學(xué)研究表明,全球范圍的年輕乳腺癌發(fā)病率均有上升。相比于年長患者,年輕乳腺癌因其具有特殊的生物學(xué)特征及預(yù)后特點(diǎn),近年得到越來越多學(xué)者的關(guān)注。本文回顧性分析2007-2011年我院收治的年輕乳腺癌患者的相關(guān)資料,對(duì)不同分子分型的臨床病理特征,預(yù)后情況進(jìn)行分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

收集2007-01～2011-06在蚌醫(yī)一附院行乳腺癌手術(shù)的女性患87例,失訪6例,參與研究共計(jì)81例,年齡范圍18-35歲,中位年齡30歲。入選標(biāo)準(zhǔn):女性,病理結(jié)果完整、可隨訪且臨床資料完整。排除不屬于原發(fā)性乳腺癌、臨床資料及病理(包括免疫組化)資料不完整的患者、HER-2表達(dá)強(qiáng)度為2+未做FISH檢測患者。收集患者的臨床病理資料,包括年齡、月經(jīng)情況、惡性腫瘤家族史、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、雌激素受體、孕激素受體、HER-2表達(dá)情況、手術(shù)方式情況等。

1.2 分子分型

參考2011年圣加倫早期乳腺癌會(huì)議關(guān)于乳腺癌臨床病理分類的專家共識(shí),使用ER,PR,HER-2,Ki-67四種免疫組化結(jié)果對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行近似分子分型。本研究將Luminal A型[ER/PR(+)且HER-2(-),Ki-67<14%]及Luminal B型[ER/PR(+)且HER-2(-),Ki-67>14%或者ER/PR(+)且HER-2過表達(dá)]統(tǒng)一歸為腔上皮型即Luminal型,共計(jì)31例;HER-2過表達(dá)型[ER和PR(-),HER-2過表達(dá)]17例;三陰型[ER(-),PR(-)、HER-2(-)]33例。

1.3 隨訪與評(píng)價(jià)

所有患者自確診當(dāng)天開始隨訪、包括電話隨訪,門診隨訪及入戶隨訪。隨訪至2016年5月,中位隨訪時(shí)間62個(gè)月(6-91個(gè)月)。評(píng)價(jià)指標(biāo)選用5年的總生存時(shí)間(overall survival,OS)及無病生存時(shí)間(disease-free survival,DFS)。OS指自確診當(dāng)天至末次隨訪或死亡時(shí)間,DFS指自術(shù)后至疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間。隨訪時(shí)間以月為單位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料使用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)n≥40且所有T≥5時(shí),用Pearson卡方,若所得P≈0.05時(shí),用Fisher精確檢驗(yàn);當(dāng)n≥40但有1≤T≤5時(shí),采用連續(xù)校正χ2公式;當(dāng)n<40或T<1時(shí),采用Fisher精確檢驗(yàn)。單因素組間差異使用Kaplan-Meier分析,多因素組間差異使用Cox回歸分析,統(tǒng)計(jì)量均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料

從獲得臨床資料中統(tǒng)計(jì)有已育患者70例,未育患者10例,1例在妊娠早期診斷為乳腺癌。非哺乳期乳腺癌78例,哺乳期乳腺癌3例。以發(fā)現(xiàn)乳房腫塊為首發(fā)癥狀的73例,其中自我乳房觸診首次發(fā)現(xiàn)腫塊后前來就診34例,通過彩超等影像學(xué)檢查首次發(fā)現(xiàn)腫塊39例。以乳頭溢液為首發(fā)癥狀的4例,以發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)腫大前來就診3例,另有1例就診時(shí)以乳頭凹陷為主訴就診。自癥狀出現(xiàn)到就診1 d至5年不等,平均就診時(shí)間5個(gè)月。病理類型:浸潤性導(dǎo)管癌72例,浸潤性小葉癌5例,黏液腺癌1例,髓樣癌1例,導(dǎo)管原位癌2例。其中單側(cè)乳腺癌79例,雙側(cè)乳腺癌2例,1例為雙側(cè)同時(shí)原發(fā),病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌;1例為非同時(shí)原發(fā),左側(cè)為導(dǎo)管內(nèi)癌,右側(cè)為浸潤性導(dǎo)管癌。

所選病例中患者有惡性腫瘤家族史24例,其中直系親屬患有乳腺癌或卵巢癌4例。所有患者均行手術(shù)治療,乳腺癌根治術(shù)6例,改良根治術(shù)70例,其中保留乳頭乳暈復(fù)合體乳腺癌手術(shù)2例,全乳單純切除1例,保乳術(shù)2例。術(shù)前新輔助化療3例,術(shù)后96.3%的患者行化學(xué)輔助治療。術(shù)后放療19例,占全部患者的23.5%。所有病例臨床病理資料完整,病理結(jié)果均經(jīng)我院病理科確診。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)乳腺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期,其中Ⅰ期14例,Ⅱ期37例,Ⅲ期28例,Ⅳ期2例。

2.2 不同分子分型患者的臨床病理特點(diǎn)

Luminal型包括Luminal A型和Luminal B型,共計(jì)31例(38.3%),HER-2過表達(dá)型17例(21.0%),三陰型33例(40.7%),三陰型比例最高。三陰型乳腺癌其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移幾率較其他分子亞型高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.776,P<0.05)。不同分子分型患者在年齡、是否有腫瘤家族史、腫瘤直徑、淋巴結(jié)數(shù)目、病理類型、TNM分期等指標(biāo)的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.3 預(yù)后情況及分析

2.3.1 隨訪結(jié)果 運(yùn)用Kaplan-Meier法分析年輕乳腺癌不同分子亞型的DFS和OS,結(jié)果顯示,Luminal型總生存率OS(81.9%)高于HER-2過表達(dá)型(66.3%)和三陰型乳腺癌(58.4%),統(tǒng)計(jì)量經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.161,P=0.006,見圖1)。三種分子亞型乳腺癌患者5年無病生存率DFS(47.7%vs41.9%vs39.6%)未見明顯差異(P>0.05,見圖2)。

表1 不同分子分型患者臨床病理特點(diǎn)

Table 1 The clinicopathological characteristics of young breast cancer patients with different molecular types

參數(shù)Luminal型(n=31)HER2-(+)(n=17)三陰型(n=33)χ2P年齡0.2610.878 ≤25歲748 >25-35歲241335組織學(xué)3.2250.199 非浸潤型210 浸潤型291633家族史1.2170.544 是241122 否7611腫瘤大小3.8780.423 T11147 T214617 T3679淋巴結(jié)(+)3.6140.461 0647 1-3個(gè)1579 >3個(gè)10617TNM分期0.3040.859 Ⅰ-Ⅱ221220 Ⅲ-Ⅳ9613復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移10.7610.005 是4617 否271116

隨訪時(shí)間(月)

Figure 1 Overall survival of young patients with breast cancer according to different molecular subtypes

隨訪時(shí)間(月)

Figure 2 Disease-free survival of young patients with breast cancer according to different molecular subtypes

隨訪期間,Luminal型乳腺癌中,共有2例發(fā)生腋窩或胸壁腫塊復(fù)發(fā),4例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,其中骨轉(zhuǎn)移3例,肝轉(zhuǎn)移1例?；仔蜆尤橄侔┌l(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者共19例(19/33,57.6%),其中7例患者局部復(fù)發(fā),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中肺轉(zhuǎn)移9例,腦轉(zhuǎn)移2例,骨轉(zhuǎn)移1例。17例HER-2過表達(dá)型乳腺癌中,2例出現(xiàn)復(fù)發(fā),2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移部位分別為頸部淋巴結(jié)、肝臟。

2.3.2 預(yù)后分析 單因素分析結(jié)果表明,年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的情況是影響年輕乳腺癌預(yù)后的主要因素(P<0.05,見表2)。多因素COX回歸分析顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目,術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移狀況是影響患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因子(見表3)。

3 討論

近年臨床工作中,我們發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌的發(fā)病率逐漸上升。隨著人們健康意識(shí)的提高及醫(yī)學(xué)診斷工具的大幅度提升,尤其是高頻彩超及乳腺磁共振的發(fā)展,使得越來越多的年輕乳腺癌得以檢出。關(guān)于年輕乳腺癌的年齡界定,參考國內(nèi)外文獻(xiàn),主要是指35歲以下的青年患者。在治療上,局部治療、輔助化療、輔助內(nèi)分泌治療、輔助靶向治療的原則與年長乳腺癌相似。但是年輕乳腺癌其生物學(xué)特征及預(yù)后同年長乳腺癌患者有很大差異[2]。與年長乳腺癌相比,年輕乳腺癌臨床上具有高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、高組織學(xué)分級(jí)、高臨床分期、高三陰性比例、大腫塊的“四高一大”的特征[3]。本研究發(fā)現(xiàn)患者自癥狀出現(xiàn)到就診1 d至5年不等,平均就診時(shí)間5個(gè)月。就診時(shí)有17.3%(14/81)患者腫塊直徑>5 cm,34.6%(28/81)患者就診時(shí)為Ⅲ-Ⅳ期的病人。年輕乳腺癌患者易延誤至晚期乳腺癌的主要原因與年輕女性乳腺腺體致密、乳腺鉬靶攝片不易發(fā)現(xiàn)病灶,乳房捫診也很難發(fā)現(xiàn)小的腫塊,皖北地區(qū)經(jīng)濟(jì)社會(huì)及思想觀念的落后等相關(guān)。秦穎等[4]在研究年輕乳腺癌臨床病理特征時(shí),隨機(jī)抽取同時(shí)期年齡>35歲中青年乳腺癌患者作為對(duì)照組,結(jié)果顯示年輕乳腺癌較中老年乳腺癌患者更易發(fā)生轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。生存分析結(jié)果顯示,年輕乳腺癌腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響患者預(yù)后的主要因素,并通過多因素分析得出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是獨(dú)立危險(xiǎn)因子。因此臨床上建立健全完善的早期乳腺癌地區(qū)篩查方案,提高對(duì)可疑病灶的警惕性及敏感度,早發(fā)現(xiàn)早治療,無疑會(huì)進(jìn)一步改善年輕乳腺癌的預(yù)后及生活質(zhì)量。

表2 年輕乳腺癌患者5年預(yù)后的單因素分析

Table 2 Univariate prognostic analysis of prognosis of young patients with breast cancer after 5-year follow-up

參數(shù)nOSPDFSP年齡0.0310.043 ≤25歲1956.340.8 253個(gè)4166.040.1TNM分期0.0710.234 Ⅰ—Ⅱ4765.355.4 Ⅲ-Ⅳ3459.739.3復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移0.0260.037 是2746.742.1 否5464.662.4

表3 年輕乳腺癌5年總生存率多因素Cox回歸分析

Table 3 Multiariable Cox regression analysis of 5-year overall survival for young breast cancer

因素BSEWaldPExp(B)95.0%CIforExp(B)LowerUpper腫瘤最大徑0.6720.6607.5820.0360.4130.2370.785淋巴結(jié)狀態(tài)0.5571.7033.5940.0051.7460.9993.051復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移0.2900.5489.8000.0020.7940.0541.685年齡 1.5641.3741.2640.7301.1750.7727.472

乳腺癌具有生物學(xué)高度異質(zhì)性,伴隨著分子生物學(xué)的蓬勃發(fā)展,基于分子生物學(xué)基礎(chǔ)的個(gè)性化診療是現(xiàn)代乳腺癌治療的鮮明特色。2000年P(guān)erou等[5]依據(jù)ER,PR,HER-2狀態(tài)最先提出乳腺癌有5個(gè)分子分型,即腔上皮A型、腔上皮B型、HER-2過表達(dá)型、三陰型、正常乳腺樣型。2011年《圣加倫早期乳腺癌初始治療國家專家共識(shí)》等將Ki-67等免疫組化結(jié)果引入新分子分型,將乳腺癌分為4型,目前在臨床應(yīng)用最廣泛。該近似分子分型為腫瘤臨床分期及治療預(yù)后提供了科學(xué)的指導(dǎo)依據(jù)。目前針對(duì)不同分子分型的年輕乳腺的臨床病理分析比較少見。我們發(fā)現(xiàn)年齡在35歲以下的年輕乳腺癌患者中,三陰型所占比例最大(40.7%),相對(duì)其他亞型5年內(nèi)更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(P<0.05),且預(yù)后較差。這與一些學(xué)者的研究數(shù)據(jù)相似[6]。將年齡進(jìn)行分層比較發(fā)現(xiàn)年齡在乳腺癌各分子分型之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)研究[4,7]結(jié)果也得出相同結(jié)論。Wu等[8]研究顯示乳腺癌各分子亞型與患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的差異相關(guān)(P<0.05),但本研究通過比較三種不同分子分型的患者病理特征分析,發(fā)現(xiàn)不同分子分型患者在年齡、是否哺乳、腫瘤直徑、淋巴結(jié)陽性數(shù)目、病理類型、TNM分期等的分布并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]為本中心的樣本特點(diǎn),其中由于數(shù)據(jù)庫中免疫組化HER-2(++)缺少FISH檢測結(jié)果而導(dǎo)致HER-2不明確的數(shù)據(jù)較多,對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。近年來我院逐步常規(guī)開展FISH檢測,對(duì)數(shù)據(jù)的完整性將不斷完善。對(duì)于該結(jié)果仍需等大樣本、多中心的權(quán)威研究得以進(jìn)一步證實(shí)。

通過隨訪發(fā)現(xiàn),不同分子分型的年輕乳腺癌患者其預(yù)后不盡相同。Luminal型乳腺癌預(yù)后較好,中位生存時(shí)間約為69個(gè)月,總生存率明顯高于HER-2過表達(dá)型和三陰型乳腺癌,與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致[9,10]。提示其生物學(xué)行為沒有另外兩種亞型侵襲性高。年輕乳腺癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的時(shí)間多在術(shù)后治療2-5年間[11]。從我們的研究結(jié)果來看,術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況是影響患者預(yù)后的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也就是說年輕乳腺癌5年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,將明顯降低其總生存率。所以年輕乳腺癌患者術(shù)后接受規(guī)范的個(gè)體化綜合治療是延長總生存時(shí)間的關(guān)鍵。Smid等[12]研究發(fā)現(xiàn)不同分子分型乳腺癌患者具有不同的轉(zhuǎn)移模式,其中HER-2過表達(dá)型及基底細(xì)胞樣型最易發(fā)生肺、腦、肝的轉(zhuǎn)移,但很少出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。本研究中,基底型樣乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中肺轉(zhuǎn)移9例,腦轉(zhuǎn)移2例,骨轉(zhuǎn)移1例。2例HER-2過表達(dá)型患者術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移部位分別為頸部淋巴結(jié)和肝臟。不同分子分型的乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式具有差異性,其具體的機(jī)制仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。

從社會(huì)學(xué)的角度來看,年輕乳腺癌患者是一個(gè)社會(huì)角色復(fù)雜、對(duì)治療效果和生存質(zhì)量要求更高的特殊群體。年輕乳腺癌患者所面臨的癌癥早期篩查,術(shù)式選擇以期達(dá)到治療與美學(xué)兼顧的效果,以及術(shù)后生育保留,妊娠期乳腺癌治療等問題逐漸被越來越多的專家重視。通過進(jìn)一步認(rèn)識(shí)年輕乳腺癌不同分子分型與臨床病理特點(diǎn)的關(guān)系,可以為患者提供精心設(shè)計(jì)的個(gè)體化治療方案,更加重視全身及綜合治療,從而改善患者預(yù)后。

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Analysis of prognosis and clinicopathologival characteristics of young patients with breast cancer

WANG Wei1,CHEN Shaohua2,QIAN Jun3*

(1DepartmentofSurgeryOncology，SecondAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China;2DepartmentofPathology，BengbuMedicalCollege;3DepartmentofSurgeryOncology，F(xiàn)irstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege;*Correspondingauthor,E-mail:qianjun215036@sina.com)

ObjectiveTo explore the difference of clinicopathological characteristics and prognosis of young breast cancer with diffe-rent molecular subtypes and the influential factors of the prognosis of young breast cancer patients.MethodsClinical data of 81 young patients with breast cancer(age≤35 years old)from our hospital in 2007-2011 were collected and retrospectively analyzed.ResultsThe recurrence and metastasis had statistical difference among patients with three different molecular subtypes. Among patients with three molecular subtypes, the age of patient, family history of cancer, tumor diameter, number of lymph nodes, pathological type and TNM staging had no significant difference. The follow-up survival time was 6-91 months. The overall survival rates was 81.9%,66.3%,58.4% in Luminal subtype group, HER-2 positive group, and three negative subtype group, respectively(P<0.05), and the disease-free survival rates between three groups had no obvious difference(P>0.05). The age, tumor size, lymph node metastasis, postoperative recurrence and metastasis were the main factors influencing the prognosis of young breast cancer(P<0.05). Number of lymph node metastasis, postoperative recurrence, transfer condition were the independent risk factors affecting the prognosis of young breast cancer patients(P<0.05).ConclusionDifferent molecular subtypes of young breast cancer have complex pathology and biology characteristics. Early diagnosis and systemic comprehensive treatment should be paid more attention to improve the prognosis.

breast cancer; molecular subtypes; prognosis; young

蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(Byycx1543)

王畏,男,1989-09生,碩士,住院醫(yī)師,E-mail:wangweibbmc@126.com

2016-10-10

R737.9

A

1007-6611(2017)08-0856-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.08.022