陳少華，何瑞利，李 娟，程冠昌

河南大學(xué)淮河醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 開封 475000

心房顫動(dòng)與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳少華，何瑞利，李 娟，程冠昌

河南大學(xué)淮河醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 開封 475000

心房顫動(dòng)(房顫)是世界上最常見的心律失常，并且具有很高的發(fā)病率和死亡率。其流行率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，而認(rèn)知功能障礙的流行率也隨著年齡的增長(zhǎng)而升高。近年來，對(duì)房顫與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究成為熱點(diǎn)。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，房顫與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生之間存在相關(guān)性。國(guó)外已有學(xué)者進(jìn)行了大量的相關(guān)性研究，并支持房顫作為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。鑒于國(guó)內(nèi)對(duì)兩者的相關(guān)性研究和報(bào)道較少，本文通過檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫近5年收錄的兩者相關(guān)性的文獻(xiàn)，主要從房顫的機(jī)制和治療、認(rèn)知功能障礙的評(píng)估和治療、兩者的相關(guān)性及其治療影響等3個(gè)方面進(jìn)行闡述，以提高對(duì)房顫繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的認(rèn)知。

癡呆；腦卒中；心房顫動(dòng)；心力衰竭；認(rèn)知功能障礙

房顫是一種常見的心律失常，是指規(guī)則有序的心房電活動(dòng)喪失，代之以無序的快速房顫波，是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂。周自強(qiáng)、胡大一等[1]在我國(guó)13個(gè)省(市)進(jìn)行了房顫大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查。研究表明，中國(guó)房顫患病率為0.77%，男性房顫患病率(0.9%)高于女性(0.7%)，患病率有隨年齡顯著增長(zhǎng)的趨勢(shì)，80歲以上人群患病率高達(dá)7.5%。臨床上將房顫分為3種類型[2]：①陣發(fā)性房顫。7 d內(nèi)可自行轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律者，一般持續(xù)時(shí)間小于48 h，但反復(fù)發(fā)作。②持續(xù)性房顫。持續(xù)時(shí)間大于7 d，不能自行終止，需要藥物或電擊才能轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律者。③永久性房顫。轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律或經(jīng)治療轉(zhuǎn)復(fù)后24 h復(fù)發(fā)。

1 房顫的機(jī)制和治療

房顫的機(jī)制研究開始于20世紀(jì)20年代初，至今尚未得到完全闡明。其中，最主要的假說有兩個(gè)：①多重微波折返(multiple wavelet reentry)假說。Moe GK[3]于1962年提出多發(fā)微波以紊亂方式經(jīng)過心房，互相碰撞、再啟動(dòng)和再形成，并有足夠的心房組織塊來維持此多發(fā)微波折返。②局灶驅(qū)動(dòng)伴顫動(dòng)樣傳導(dǎo)假說。近十余年來的房顫心外膜標(biāo)測(cè)的研究結(jié)果得出“灶驅(qū)動(dòng)伴顫動(dòng)樣傳導(dǎo)”的假說[4]，局灶驅(qū)動(dòng)可以是自律性增強(qiáng)，也可以是觸發(fā)活動(dòng)，或局部微折返及外刺激等所導(dǎo)致的快速激動(dòng)，其外周組織接受快速頻率激動(dòng)后不能產(chǎn)生1∶1的傳導(dǎo)，即形成顫動(dòng)樣傳導(dǎo)[4]。

目前，房顫的治療仍然是心律失常治療中的最薄弱環(huán)節(jié)，主要包括以下三個(gè)主要策略：①抗凝治療，以預(yù)防血栓栓塞形成。對(duì)于合并瓣膜病患者需應(yīng)用華法林抗凝；對(duì)于非瓣膜病患者，需使用CHA2DS2-VASc評(píng)分法對(duì)患者先進(jìn)行危險(xiǎn)分層。CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2的患者發(fā)生血栓栓塞危險(xiǎn)性較高，應(yīng)接受抗凝治療，可選擇新型口服抗凝藥[2]。②恢復(fù)并維持竇性心律。③控制心室率。

2 認(rèn)知功能障礙的評(píng)估和治療

認(rèn)知功能障礙是指人腦的記憶、語言、視空間及執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，并影響個(gè)體的日?；蛏鐣?huì)能力[5]。它是一種嚴(yán)重的心理障礙、認(rèn)知缺陷或異常的疾病，是發(fā)生癡呆的早期重要臨床表現(xiàn)之一，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量和健康[6]。認(rèn)知功能障礙又稱為認(rèn)知功能衰退、認(rèn)知功能缺損或認(rèn)知?dú)埣瞇5]，患者常常伴有行為和情感的異常，導(dǎo)致患者日常生活、社會(huì)交往和工作能力的明顯減退。若認(rèn)知功能障礙進(jìn)行性加重，可最終發(fā)展為癡呆。常用的認(rèn)知功能評(píng)估量表及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1、表2。

表1 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[7]

表2 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)[7]

認(rèn)知功能障礙的治療藥物：①膽堿酯酶抑制劑。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能通路是記憶及認(rèn)知信息處理、存儲(chǔ)中心，此類藥物可增強(qiáng)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)功能，對(duì)延緩疾病進(jìn)程、改善臨床癥狀有明確效果，如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏[5]。②興奮性氨基酸拮抗劑?？赊卓筃-甲基-D-門冬氨酸受體，阻止谷氨酸鹽釋放，減少興奮性毒性作用，如美金剛[5]。③鈣拮抗劑。尼莫地平是慢通道電壓依賴性Ca2+拮抗劑，能改善患者的臨床總體評(píng)價(jià)及認(rèn)知功能，延緩患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)展、降低血管性不良事件的發(fā)生[5]。

3 房顫與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性及其治療影響

3.1 機(jī)制

目前，房顫與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，可能的機(jī)制包括血栓形成、腦血流動(dòng)力學(xué)改變、靜息性卒中、炎癥反應(yīng)及血栓前狀態(tài)、正常老化引起的血管性改變等。其中，最重要的有以下兩種。

3.1.1 血栓形成假說 多發(fā)性腦梗死或位于皮質(zhì)及皮質(zhì)下重要部位的梗死灶是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制。意大利學(xué)者Poggesi A等[8]的研究認(rèn)為，房顫的存在可能直接導(dǎo)致血液在左心房大量滯留，使血液流動(dòng)速度減慢，從而有利于血栓形成，其最終可作為栓子進(jìn)入血液循環(huán)(見圖1)。當(dāng)栓子隨著血液循環(huán)到達(dá)腦循環(huán)時(shí)，可能發(fā)生卒中，并且其通過相同機(jī)制可以復(fù)發(fā)[8]。卒中的不同因素已被確定為繼發(fā)認(rèn)知功能障礙的決定因素：病變的數(shù)量、位置和體積，以及卒中嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)史[8]。因此，減輕房顫患者卒中后認(rèn)知功能障礙的機(jī)制可以是，由單個(gè)靶病變繼發(fā)的多發(fā)性梗死或發(fā)生在大腦皮質(zhì)的有重要意義的梗死性病變。

圖1 房顫與認(rèn)知功能障礙之間的機(jī)制[8]

3.1.2 腦血流動(dòng)力學(xué)改變假說 主要是房顫引起心臟不規(guī)律收縮導(dǎo)致的心排出量不足進(jìn)而影響腦灌注。雖然沒有相關(guān)研究明確證明，但是這可能與心臟輸出量減少和心率變異性引起的心動(dòng)周期長(zhǎng)度的改變相關(guān)[9]。有研究顯示[10]，減少的心排出量與認(rèn)知功能下降有關(guān)。另一項(xiàng)Pantoni L[11]的研究顯示，心率變異性影響腦灌注，表明快或慢的心室率都是認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)因素。

3.2 房顫加劇認(rèn)知功能障礙的發(fā)生

2016年，希臘學(xué)者M(jìn)yserlis P G等[12]對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的5個(gè)研究的共計(jì)1 670名心力衰竭患者進(jìn)行了房顫與認(rèn)知功能相關(guān)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析，以評(píng)估房顫對(duì)這些患者認(rèn)知功能的影響。匯總所有可用研究的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，與無房顫組相比，心力衰竭合并房顫患者更容易患有認(rèn)知功能障礙(OR=1.94，95%CI=1.30～2.87，P=0.18，I2=39%)。這表明房顫合并心力衰竭患者的認(rèn)知功能障礙在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有著顯著的相關(guān)性，從而證實(shí)心力衰竭合并房顫可能加劇患者的認(rèn)知功能障礙。

3.2.1 房顫與認(rèn)知功能損傷 目前，新出現(xiàn)的證據(jù)支持房顫與認(rèn)知功能損傷之間存在相關(guān)性的聯(lián)系。2012年意大利學(xué)者BellomoA等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于老年人房顫和認(rèn)知功能的病例對(duì)照研究，在調(diào)整了所有受試者年齡、受教育程度、多種心血管事件等因素后，應(yīng)用MMSE量表分別對(duì)房顫組(被診斷為陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、永久性房顫)和非房顫組(被診斷為竇性心律，且無急性腦血管事件病史)受試者進(jìn)行了精神狀態(tài)評(píng)估。結(jié)果如圖2、圖3所示，房顫組MMSE平均分?jǐn)?shù)為26.85±1.85，非房顫組MMSE平均分?jǐn)?shù)為27.56±1.47，P<0.05。表明房顫組認(rèn)知功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非房顫組受試者。

圖2 房顫組和非房顫組認(rèn)知功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)[13]

圖3 房顫組和非房顫組的平均MMSE得分[13]

3.2.2 房顫是腦卒中患者認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素 卒中明顯增加認(rèn)知功能障礙或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。卒中后3個(gè)月至1年，認(rèn)知功能障礙或癡呆的患病率為13%～32%；卒中后3年至5年，認(rèn)知功能障礙或癡呆的患病率為24%～33%[14]。英國(guó)學(xué)者KwokCS[15]納入7項(xiàng)研究的Meta分析明確地表明，卒中后患者的房顫和認(rèn)知障礙之間存在顯著的關(guān)聯(lián)，且風(fēng)險(xiǎn)增加1倍以上(OR=2.4，95%CI=1.7～3.5，P<0.001，I2=10%)。隨后的另一項(xiàng)Meta分析也證實(shí)了類似的結(jié)果，其中房顫與卒中后認(rèn)知功能障礙或癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上(RR=2.70，95%CI=1.82～4.00，P=0.182，I2=32.3%)[16]。由于認(rèn)知功能障礙是腦卒中致殘的后果，而房顫是腦卒中的主要原因之一，所以可直觀地感知二者之間的聯(lián)系。因此，房顫是卒中后認(rèn)知功能障礙或癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。

3.2.3 房顫是無腦卒中患者認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素 現(xiàn)有證據(jù)表明，認(rèn)知功能障礙及其不同亞型可能與即使無腦卒中史的房顫患者也相關(guān)[17]。英國(guó)學(xué)者KworkCS等[15]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析顯示，房顫與癡呆總體顯著增加相關(guān)(OR=2.0，95%CI=1.4～2.7，P≤0.000 1，I2=75%)，但對(duì)受試者進(jìn)行分層研究時(shí)，即僅篩選卒中受試者的研究結(jié)果具有顯著的關(guān)聯(lián)性(7項(xiàng)研究，OR=2.4，95%CI=1.7～3.5，P≤0.001，I2≤10%)，而僅篩選無卒中史的受試者的研究結(jié)果具有邊界性顯著性(7個(gè)研究，OR=1.6，95%CI=1.0～2.7，P≤0.05，I2≤87%)。這表明，不合并腦卒中的房顫患者與認(rèn)知功能下降及癡呆的關(guān)系并不確定。但是，美國(guó)學(xué)者ThackerEL等[18]對(duì)納入的5 150名無腦卒中病史的患者進(jìn)行隨訪近7年，發(fā)現(xiàn)其中有11%的受試者發(fā)生房顫事件，且其MMSE評(píng)分較無房顫患者下降更快。而另一項(xiàng)前瞻性社區(qū)研究對(duì)935名無腦卒中史的社區(qū)受試者(平均年齡(61.5±4.3)歲)進(jìn)行了動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，證實(shí)了事件性房顫(n=48)與認(rèn)知功能障礙相關(guān)[19]。

3.3 房顫治療對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響

2014AHA/ACC/HRS指南[20]建議，對(duì)中度/高度腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的患者使用口服抗凝治療預(yù)防血栓形成，以有效降低房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，從而可減緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。有研究[21]表明，臨床藥物治療包括抗凝藥、他汀類藥物、血管緊張素-腎素醛固酮軸拮抗劑可以減少認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)小樣本病例-對(duì)照研究[22]顯示，華法林組的臨床癡呆評(píng)定量表(ClinicalDementiaRating,CDR)及全面衰退量表(GlobalDeteriorationScale,GDS)評(píng)分好于阿司匹林組。最近一項(xiàng)研究[22]的結(jié)果顯示，全部2 605位予以華法林治療的房顫患者，在治療范圍內(nèi)，抗凝的效果降低，癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至在校正年齡因素后其結(jié)果也具有顯著相關(guān)性。BAFTA[23]的研究顯示，服用華法林與阿司匹林，早期隨訪(9mon)與遠(yuǎn)期隨訪(33mon)，MMSE評(píng)分并無差別。

房顫的治療還包括手術(shù)治療。一項(xiàng)縱向前瞻性研究[24]結(jié)果顯示，射頻消融術(shù)能明顯降低房顫患者死亡、卒中及癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。EfimovaI等[25]評(píng)價(jià)了房室結(jié)射頻消融術(shù)和起搏器植入在17名內(nèi)科治療無效的心室率增快的房顫患者中的影響。結(jié)果表明，射頻消融術(shù)能增加腦血流量，改善包括注意力及視空間能力的認(rèn)知功能[26]。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)對(duì)非瓣膜病房顫患者預(yù)防卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的效果與華法林相當(dāng)，但對(duì)認(rèn)知方面的影響尚未見報(bào)道[27]。另一項(xiàng)來自縱向、前瞻性、組內(nèi)房顫研究的數(shù)據(jù)[24]已經(jīng)證明，與沒有進(jìn)行消融治療的房顫患者相比，房顫消融顯著降低了死亡、腦卒中和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。因此，房顫的治療一定程度上降低了認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，影響了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和進(jìn)展。

4 結(jié)論和展望

越來越多的證據(jù)表明，無論房顫患者是否合并腦卒中，房顫與認(rèn)知功能障礙都明顯相關(guān)，并且成為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。雖然有研究顯示抗凝、他汀類藥物治療和血管緊張素-腎素-醛固酮拮抗劑的聯(lián)合治療可以減少認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，但是缺乏相關(guān)的前瞻性、多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。此外，未來仍然需要明確房顫患者的最佳干預(yù)及其對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響。

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[責(zé)任編輯 陳國(guó)劍]

Advances in Research on the Correlation between Atrial Fibrillation and Cognitive Dysfunction

CHEN Shaohua, HE Ruili, LI Juan, CHENG Guanchang■

Department of Cardiology, Huaihe Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, China

Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia in the world and has a high morbidity and mortality. The prevalence increases with age, and the prevalence of cognitive dysfunction also increases with age. In recent years, the correlation between AF and cognitive dysfunction has become a hot spot. In view of foreign scholars have carried out a large number of related studies, and support the role of AF as an independent risk factor for cognitive dysfunction. In the past five years, we have searched the related literature of PubMed and CNKI database, mainly from the mechanism and treatment of atrial fibrillation, the evaluation and treatment of cognitive dysfunction, and the correlation between the two, The correlation between the two and treatment of three aspects of elaboration in order to improve the understanding of the complications of atrial fibrillation secondary to the nervous system.

stroke; dementia; heart failure; atrialfibrillation; cognitive dysfunction

1672-7606(2017)02-0140-05

2017-02-21

河南大學(xué)健康體檢數(shù)據(jù)庫的建立與應(yīng)用項(xiàng)目(20150217)

陳少華(1988-)，男，河南鄭州人，碩士研究生，研究方向：心血管內(nèi)科專業(yè)。

■通信作者：程冠昌(1961-)，男，河南開封人，主任醫(yī)師、教授，研究方向：心血管病研究。E-mail：Mike0092@126.com。

R749.1

A