林潔++陳俊++付長龍++葉錦霞++劉獻(xiàn)祥

【摘 要】目的：系統(tǒng)評價(jià)烏頭湯治療骨關(guān)節(jié)炎的有效性及安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫，查找烏頭湯治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時(shí)間為建庫至2016年9月。采用改良Jadad評分法評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，可定量分析的文獻(xiàn)采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析，否則僅進(jìn)行描述性評價(jià)。結(jié)果：共納入12篇文獻(xiàn)，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示，烏頭湯內(nèi)服、外洗的總有效率與對照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；烏頭湯內(nèi)服合外洗、內(nèi)服聯(lián)合西藥治療的總有效率較對照組好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。在減輕疼痛、延緩病情、改善功能活動(dòng)等方面有一定效果，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：烏頭湯對骨關(guān)節(jié)炎具有一定療效，安全性尚可；但由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、方法學(xué)質(zhì)量不高等情況，結(jié)果有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；烏頭湯；系統(tǒng)評價(jià)；Meta分析

Systematic Evaluation on the Treatment of Osteoarthritis with Wutou Tang（烏頭湯）

LIN Jie，CHEN Jun，F(xiàn)U Chang-long，YE Jin-xia，LIU Xian-xiang

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Wutou Tang（烏頭湯）in the treatment of osteoarthritis.Methods：Databases such as CNKI，VIP，Wanfang and PubMed were used to retrieve articles（from the establishment of the databases to Septemper，2016）on the randomized clinical trials of treating osteoarthritis with Wutou Tang.The quality of the literature was evaluated by the modified Jadad scoring method.A meta-analysis was done for the quantitatively-analyzed literature with software STATA 12.0.Results：A total of 12 articles included were of low quality.The results of Meta-analysis showed that the total efficiency of Wutou Tang used internally and externally was equal to that of the control group，and the difference was not statistically significant（P > 0.05）.The total efficiency of Wutou Tang by oral administration combined with external washing，or oral administration combined with western medicine was better than that of the control group，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.It had some effects on alleviating pain，delaying illness and improving functional activity，without serious adverse reaction.Conclusion：Wutou Tang has a certain curative effect on osteoarthritis and its safe.But the results of this study need to be further verified because of the small amount of literatures and the low quality of methodology.

【Keywords】 osteoarthritis；Wutou Tang（烏頭湯）；systematic evaluation；Meta-analysis

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種病因病機(jī)尚不明確的中老年常見疾病。近期公布的全球疾病負(fù)擔(dān)評估指出，OA已成為全球主要疾病負(fù)擔(dān)之

一[1-2]。面對老齡化社會(huì)的來臨，尋求一種性價(jià)比高的方式防治OA將成為社會(huì)的需要。目前，OA的現(xiàn)代治療主要包括自我保健、西藥治療、物理治療、外科手術(shù)，但從綜合療效、經(jīng)濟(jì)、副作用及并發(fā)癥等方面考慮，仍未有讓人較為滿意的治療方式，故不少學(xué)者將研究方向著眼于傳統(tǒng)中醫(yī)藥領(lǐng)域[3]。烏頭湯出自《金匱要略》，以麻黃、白芍、黃芪、川烏、甘草組方而成，共奏溫陽散寒、除濕止痛之功效，主要運(yùn)用于治療寒濕歷節(jié)病。臨床文獻(xiàn)研究表明，烏頭湯治療OA具有一定療效，但川烏的毒性作用使其在臨床廣泛運(yùn)用具有局限性[4-5]。本研究擬通過烏頭湯治療OA的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為烏頭湯治療OA的臨床運(yùn)用及深入研究提供證據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 檢索來源與策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2016年9月。中文檢索詞為“烏頭湯”“骨性關(guān)節(jié)炎”“骨關(guān)節(jié)炎”“骨關(guān)節(jié)病”“退行性關(guān)節(jié)炎”；英文檢索詞為“Wu Tou Tang”AND“osteoarthritis”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①烏頭湯治療OA的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；②干預(yù)措施中治療組為烏頭湯或在對照組基礎(chǔ)上用烏頭湯，不限定具體治療方式。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述類文獻(xiàn)；③回顧性研究、非隨機(jī)對照試驗(yàn)；

④數(shù)據(jù)不對應(yīng)文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià) 2位參與者獨(dú)立按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如有分歧由第三方協(xié)助判斷。確定納入文獻(xiàn)后，采用改良Jadad量表評價(jià)各文獻(xiàn)的質(zhì)量，評價(jià)從隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出與失訪四點(diǎn)出發(fā)，1～3分表示文獻(xiàn)質(zhì)量低，4～7分表示文獻(xiàn)質(zhì)量高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA 12.0軟件對納入研究進(jìn)行定量分析。當(dāng)異質(zhì)性P > 0.1且I 2 < 50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以

P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)72篇，

通過查重、閱讀題錄及全文等方式篩選后，共有12篇文獻(xiàn)[6-17]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)表年份為2006～2016年，均為中文文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入文獻(xiàn)均為低于4分的低質(zhì)量文獻(xiàn)。僅2篇文獻(xiàn)[7，13]具體說明由拋硬幣、隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，其余僅提及“隨機(jī)”；所有文獻(xiàn)未提及隨機(jī)化隱藏及盲法的實(shí)施情況；

3篇文獻(xiàn)[9-10，14]報(bào)道退出與失訪人數(shù)。

2.3 文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析 納入12篇文獻(xiàn)中，研究對象均為膝OA患者，4篇文獻(xiàn)[8-10，13]具體說明其屬寒凝證型。在所有納入文獻(xiàn)中，烏頭湯的運(yùn)用方式有單方煎服（5篇）、單方煎煮外洗（2篇）、單方煎服合外洗（2篇）、烏頭湯聯(lián)合西藥治療（3篇）。納入文獻(xiàn)除[15-16]未提及基線比較，其余均有可比性。所納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)主要為總有效率的分析，個(gè)別文獻(xiàn)從關(guān)節(jié)疼痛情況、關(guān)節(jié)功能評價(jià)、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率進(jìn)行分析。

11篇文獻(xiàn)[6-14，16-17]進(jìn)行總有效率的評價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P = 0.000，I 2 = 86.2%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，其效應(yīng)量為RR = 2.22，95%CI = [1.018，1.323]，Z = 2.22，P = 0.026；但漏斗圖分析存在較大偏倚，故進(jìn)行亞組分析。5篇文獻(xiàn)[6-10]中烏頭湯內(nèi)服與其他療法進(jìn)行比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P = 0.002，I 2 = 73.6%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，其效應(yīng)量為RR = 0.967，95%CI = [0.847，1.104]，Z = 0.49，P = 0.662，2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明烏頭湯內(nèi)服治療OA的總有效率與其他療法大致相同，見圖1。2篇文獻(xiàn)[11-12]中烏頭湯外洗與其他療法進(jìn)行比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P = 0.858，I 2 = 0%，選擇固定效應(yīng)模型分析，其效應(yīng)量為

RR = 1.132，95%CI = [0.959，1.336]，Z = 1.47，P = 0.142，2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明烏頭湯外洗治療OA的總有效率與其他療法大致相同。見圖2。2篇文獻(xiàn)[13-14]中烏頭湯內(nèi)服合外洗與其他療法進(jìn)行比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P = 0.001，I 2 = 90.5%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，其效應(yīng)量為RR = 2.13，95%CI = [1.037，2.399]，Z = 2.13，P < 0.05，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明烏頭湯內(nèi)服合外洗治療OA的總有效率高于其他療法。見圖3。2篇文獻(xiàn)[16-17]中烏頭湯內(nèi)服聯(lián)合西藥治療與單純西藥治療進(jìn)行比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P = 0.865，I 2 = 0%，選擇固定效應(yīng)模型分析，其效應(yīng)量為RR = 1.343，95%CI = [1.157，1.559]，Z = 3.87，P < 0.05，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明烏頭湯內(nèi)服聯(lián)合西藥治療OA的總有效率優(yōu)于單純西藥治療。見圖4。

其他結(jié)局指標(biāo)因納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，不能合并分析，僅進(jìn)行描述性分析。3篇文獻(xiàn)[7，9-10]對患者治療前后癥狀和體征進(jìn)行評分，但具體評價(jià)內(nèi)容不一致，黎友允等[7]從關(guān)節(jié)疼痛、功能、活動(dòng)能力進(jìn)行分析，胡志勇等[9-10]則從遇寒加重、僵硬情況、酸軟程度等方面進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)指標(biāo)不一致，不予納入Meta分析，但此2篇文獻(xiàn)均表明烏頭湯內(nèi)服能有效改善患者臨床癥狀和體征。2篇文獻(xiàn)[13，17]從膝關(guān)節(jié)功能評分判斷患者病情緩解情況，因其分值表示的意思不同，不予進(jìn)行Meta分析。1篇文獻(xiàn)[15]

以患者自訴疼痛變化為療效觀察指標(biāo)，并制作相關(guān)圖表來表示，結(jié)果表明烏頭湯聯(lián)合西藥組的疼痛緩解率優(yōu)于單純西藥組。僅1篇文獻(xiàn)[11]對患者進(jìn)行1年

后隨訪，烏頭湯外洗組的復(fù)發(fā)率少于對照組。3篇

文獻(xiàn)[9-10，14]進(jìn)行不良反應(yīng)評價(jià)。胡志勇等[9-10]在設(shè)計(jì)試驗(yàn)中提及從血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、肝腎功能等指標(biāo)進(jìn)行安全性評價(jià)，結(jié)果只給出不良反應(yīng)例數(shù)而未說明具體情況，烏頭湯發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)較雙氯芬酸鈉片少。孫有松等[14]采用蟲類五味烏頭湯治療，結(jié)果試驗(yàn)組發(fā)生7例腹瀉且不能堅(jiān)持整個(gè)療程，對照組有5例患者皮膚出現(xiàn)水泡并伴有破潰。

3 討 論

本研究共納入12篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。烏頭湯在治療方式上各有不同，包括內(nèi)服、外洗、內(nèi)服合外洗、內(nèi)服聯(lián)合西藥治療，納入文獻(xiàn)的研究對象均為膝OA患者，文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍偏低，僅少數(shù)描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生、退出與失訪情況，所有文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)、隱藏及盲法實(shí)施情況。Meta分析結(jié)果顯示，烏頭湯外洗及內(nèi)服與對照組的總有效率無明顯差異，烏頭湯內(nèi)服合外洗、內(nèi)服聯(lián)合西藥治療的總有效率均優(yōu)于對照組，但是總有效率的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致，部分文獻(xiàn)自擬標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果可靠性不高。從治療前后癥狀及體征、膝關(guān)節(jié)功能評分來看，烏頭湯優(yōu)于對照組，但結(jié)果有待大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證。在安全性評價(jià)方面，烏頭湯安全性尚可，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但考慮樣本量較少且信息記錄不完全，真實(shí)情況還需在臨床進(jìn)行大樣本觀察。

根據(jù)評價(jià)情況，筆者認(rèn)為，烏頭湯治療OA具有一定療效，但因本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、文獻(xiàn)質(zhì)量不高，結(jié)果的可靠性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。在分析各篇納入文獻(xiàn)及總結(jié)本研究基礎(chǔ)上，筆者提出以下幾點(diǎn)建議，以期為相關(guān)學(xué)者提供一些研究思路參考。①中醫(yī)講究辨病辨證，方劑應(yīng)用遵循理法方藥，故受試對象的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不僅要根據(jù)中、西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也要兼顧辨證分型。②本研究所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量較低，建議今后相關(guān)研究應(yīng)詳細(xì)描述具體隨機(jī)分組方法、隨機(jī)分配隱藏的實(shí)施及探索，并規(guī)范好適合中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)中盲法實(shí)施判斷標(biāo)準(zhǔn)。③本研究納入文獻(xiàn)中，烏頭湯具體運(yùn)用方式有所不同，但烏頭湯是仲景經(jīng)方，藥物配伍、劑量、煎煮方法、服藥方法都有嚴(yán)格的界定，建議以后研究應(yīng)在遵循經(jīng)典基礎(chǔ)上再進(jìn)一步創(chuàng)新，從而再研究何種治療方式療效更佳。④進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)評判時(shí)要嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，盡量避免據(jù)自擬標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)，可多種指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)。此外還應(yīng)注意隨訪觀察，記錄好一定時(shí)間后的病情狀況，從而更全面、可靠地評價(jià)烏頭湯的療效。⑤不良反應(yīng)的具體評判標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡快規(guī)定好，研究者要注意報(bào)告試驗(yàn)中烏頭湯的不良反應(yīng)并詳細(xì)描述具體情況。⑥關(guān)于研究烏頭湯組方在臨床使用中如何更好地發(fā)揮減毒增效作用具有很大意義[5]，日后可從組方含量不同配比、藥物煎煮方法不同等方面深入研究。

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收稿日期：2016-11-02；修回日期：2017-02-27