劉盛

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的外科治療

劉盛

肺動(dòng)脈高壓； 血栓栓塞； 手術(shù)

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH)是一類肺動(dòng)脈梗阻性疾病，其原因主要為血栓栓塞導(dǎo)致肺動(dòng)脈堵塞，肺血管重塑，進(jìn)而產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓。2013年國際肺高壓研討會(huì)還將肺動(dòng)脈肉瘤栓塞，腫瘤細(xì)胞栓塞，肺囊蟲病，異物栓塞和先天性、獲得性肺動(dòng)脈狹窄等導(dǎo)致的肺動(dòng)脈堵塞或狹窄歸到此類肺高壓[1]。

一、流行病學(xué)

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率不詳。美國每年預(yù)計(jì)有50～60萬人發(fā)生急性肺栓塞，而其中存活下來的患者中有接近0.1%～0.5%的人會(huì)進(jìn)展為CTEPH[2]。2004年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表意大利帕多瓦大學(xué)研究，該研究認(rèn)為，既往有急性肺栓塞病史的患者中3.8%的患者會(huì)發(fā)生CTEPH[3]。Kim等[4]總結(jié)了9個(gè)臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性肺栓塞后發(fā)生CTEPH的發(fā)病率為0.4%～9.1%。

二、病理生理及臨床預(yù)后

CTEPH的發(fā)病機(jī)制仍然未知。既往認(rèn)為，下肢深靜脈血栓是急性和慢性肺栓塞的重要原因。然而，近一半的CTEPH患者既往并沒有急性栓塞發(fā)生的臨床表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為隱匿型，40.0%的患者未發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈血栓或深靜脈病變[5]。其他原因還包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡，抗磷脂抗體綜合征，Ⅷ因子過度表達(dá)和蛋白C及蛋白S突變。其他少見性原因還包括慢性炎癥性疾病，骨髓增生綜合征和脾切除術(shù)后。近年來發(fā)現(xiàn)醫(yī)源性(如永久起搏器植入)也是CTEPH的病因之一[6-8]。

血栓堵塞超過40.0%的肺動(dòng)脈血管床時(shí)，就會(huì)引起肺動(dòng)脈高壓，慢性或反復(fù)肺動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致肺血管阻力持續(xù)增高，有些學(xué)者提出肺動(dòng)脈高壓是因肺血管重建(小血管病變)引起，肺血管重建繼發(fā)于原始的栓塞事件。CTEPH若不經(jīng)治療最終因呼吸衰竭、右心衰竭而死亡，死亡率極高[9-10]。

三、CTEPH的治療現(xiàn)狀

CTEPH的治療包括藥物治療，外科肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(PEA)，介入肺動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)和肺移植治療。抗凝藥物治療是CTEPH的基礎(chǔ)治療方案，絕大多數(shù)患者需要終生口服抗凝藥物。目前僅有利奧西胍這一種靶向藥物對降低CTEPH患者的肺動(dòng)脈壓力，提高生活質(zhì)量有一定療效[4，11]，但價(jià)格昂貴不能被大多數(shù)患者接受。Hollister等[12]首先報(bào)道了PEA用于治療CTEPH。PEA手術(shù)經(jīng)歷漫長的探索過程，從20世紀(jì)50年代到1984年，圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心僅完成了84例PEA，到2001年，全世界共完成了1000例PEA手術(shù)，目前美國每年的PEA手術(shù)數(shù)量僅有300例左右。南加州圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心是世界最大CTEPH的手術(shù)治療中心，已經(jīng)完成3000余例的PEA手術(shù)，建立成熟的PEA治療方案，術(shù)后30天死亡率已經(jīng)控制在2.2%以內(nèi)[13]，近5年手術(shù)死亡率已經(jīng)下降到1.0%。歐洲和加拿大的17個(gè)中心平均PEA手術(shù)死亡率也下降到4.7%(還包括部分年手術(shù)量小于10例的中心)[4]。亞洲的PEA手術(shù)水平近年來也有長足的進(jìn)步：Soo等[14]報(bào)道PEA手術(shù)死亡率為10.8%，Nobuhiro等[15]報(bào)道PEA手術(shù)死亡率由最初14.0%(上世紀(jì)90年代)降到7.5%；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院PEA手術(shù)死亡率由早年的11.0%，下降到近5年手術(shù)死亡率2.0%以下[16]。

四、PEA手術(shù)前評估

PEA手術(shù)被認(rèn)為是可以治愈CTEPH的唯一方案[4]。所有診斷CTEPH的患者都需要進(jìn)行PEA手術(shù)的評估。CTEPH患者的治療決策，應(yīng)該包括內(nèi)科醫(yī)師、放射科醫(yī)師和專業(yè)的外科醫(yī)師在內(nèi)的CTEPH治療團(tuán)隊(duì)通過多學(xué)科討論制定[4]。國際肺高壓協(xié)會(huì)強(qiáng)調(diào)，對于即使被認(rèn)定不可手術(shù)的CTEPH患者，還需要到第二家有PEA手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行可否手術(shù)的二次評估[4]。

PEA手術(shù)的指征，首先是正規(guī)抗凝時(shí)間>3個(gè)月，其次是患者NYHA分級Ⅱ級以上，肺血管阻力>300dyne·s/cm5；第三，肺血管影像學(xué)檢查有慢性血栓的表現(xiàn)，患者的血流動(dòng)力學(xué)損害程度與其解剖學(xué)表現(xiàn)符合，且預(yù)期外科手術(shù)可以剝離；還需排除影響手術(shù)的嚴(yán)重合并癥[17-18]。還有一部分患者在靜息狀態(tài)表現(xiàn)為正常肺血管阻力，他們也許不能診斷CTEPH，而稱為慢性血栓栓塞性肺血管病，尤其是單側(cè)栓塞的患者，但他們確實(shí)能從PEA手術(shù)獲益[19]。CTEPH評估流程見圖1。

圖1 CTEPH評估流程

通氣/灌注掃描不僅用于診斷，而且通過區(qū)分大血管和小血管病變來評估手術(shù)可行性，前者表現(xiàn)為多發(fā)段水平灌注缺損，后者表現(xiàn)為不一致的斑點(diǎn)樣改變，其敏感性和特異性分別>96.0%和90.0%[20]。高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描肺血管造影對CTEPH診斷和評估手術(shù)可行性的應(yīng)用越來越多，但是CT表現(xiàn)沒有近端血栓并不能排除外科可以治療的慢性疾病，另一方面即使存在中心性血栓也不能完全確定CTEPH的診斷。右心導(dǎo)管肺血管造影仍然是診斷確認(rèn)慢性血栓性肺疾病，評價(jià)手術(shù)可行性的金標(biāo)準(zhǔn)。有經(jīng)驗(yàn)的治療中心，CTPA可以作為替代選擇[4，21]。

PEA手術(shù)的禁忌證包括有嚴(yán)重的影響手術(shù)或限制術(shù)后生存的合并癥，以及肺動(dòng)脈壓力與栓塞病變不匹配。另外遠(yuǎn)端病變、高肺血管阻力、高齡也是需要考慮權(quán)衡的因素[13]。CTEPH的分型是進(jìn)行PEA手術(shù)必須考慮的因素，Ⅰ型和Ⅱ型病例術(shù)后的肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力改善明顯優(yōu)于Ⅲ型和Ⅳ型，Ⅰ型、Ⅱ型圍術(shù)期生存率為98.1%，明顯高于Ⅲ型、Ⅳ型的86.7%，87.9%的Ⅰ/Ⅱ型患者的NYHA心功能分級改善，而7例Ⅳ型患者僅有1例心功能改善[9]。術(shù)前肺血管阻力(PVR)高低與術(shù)后死亡率相關(guān)。Madani等[13]報(bào)道，術(shù)前PVR>1000dyne·s/cm5的圍術(shù)期死亡率比其他病例增加兩倍以上。評價(jià)手術(shù)可行性的因素還與外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)、診療中心在診斷、決策和術(shù)后管理的水平有關(guān)。圣地亞哥中心在2003年報(bào)道的500例手術(shù)患者中，Ⅲ型和IV僅占13.6%，而在2012年報(bào)道的結(jié)果顯示，兩型病例達(dá)到了47.0%，而圍術(shù)期死亡率明顯下降[13]。

五、CTEPH病理分型

圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心根據(jù)手術(shù)中探查和剝離的血栓內(nèi)膜標(biāo)本將CTEPH分為4型，Ⅰ型是在主肺動(dòng)脈及左右肺動(dòng)脈主干內(nèi)存在血塊，占12.0%；Ⅱ型在大肺動(dòng)脈內(nèi)沒有血栓，但可見葉動(dòng)脈水平血管增厚的內(nèi)膜，表面附著網(wǎng)格樣纖維，占38.0%；Ⅲ型為遠(yuǎn)端段及亞段水平，占39.4%；Ⅳ型為遠(yuǎn)端小血管病變，占7.6%[13]。對于Ⅰ型Ⅱ型病變術(shù)中比較容易鑒別，易于處理，而且剝離后的肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力下降明顯，是PEA的良好指征；但對于Ⅲ型和Ⅳ型病變，病變位置遠(yuǎn)端小血管術(shù)中不容易處理，術(shù)后肺動(dòng)脈血壓及肺血管阻力下降不理想，要到有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行手術(shù)[13]。

六、PEA手術(shù)方案

動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)最早于上世紀(jì) 60 年代開展，在隨后的幾年中不斷得到完善。目前以南加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心的方案為主流手術(shù)方案。正中胸骨切開術(shù)，深低溫停循環(huán)技術(shù)，雙側(cè)剝離到亞段水平是手術(shù)的關(guān)鍵。深低溫、間斷停循環(huán)可以避免體循環(huán)至肺循環(huán)的側(cè)支分流，保持一個(gè)無血的視野，更完整地將肺血管樹樣血栓及內(nèi)膜剝離到亞段水平。同時(shí)應(yīng)用深低溫(19℃)防止腦損害。一些醫(yī)學(xué)中心已經(jīng)通過使用順行腦灌注成功的開展不需要完全循環(huán)停止的PEA。最近的一個(gè)隨機(jī)研究顯示，接受順行腦灌注和接受傳統(tǒng)方法手術(shù)患者的認(rèn)知功能之間無顯著差異，而部分患者因術(shù)中回血過多影響遠(yuǎn)端分支剝離而停止順行腦灌注轉(zhuǎn)為完全停循環(huán)手術(shù)[4，22]。

在剝脫過程中找到正確的解剖層次尤為重要，因?yàn)檫@個(gè)層次決定了所有肺葉，肺段或亞段肺動(dòng)脈層次[13]。對于Ⅰ型Ⅱ型病變術(shù)推薦采用從主肺動(dòng)脈或左右肺動(dòng)脈近端內(nèi)膜開始“內(nèi)翻式”剝離；對于Ⅲ型和Ⅳ型病變可以采用肺動(dòng)脈段開口或亞段水平栓塞的直接剝離，而這種直接從段開口以下剝離的方式需要借助尖端纖細(xì)的鑷子和剝離吸引器完成，同時(shí)這樣的手術(shù)技術(shù)需要在熟練掌握常規(guī)“內(nèi)翻式”剝離技術(shù)后再開始練習(xí)[13]。在剝離過程中需要避免肺動(dòng)脈中層的損傷。對于肺動(dòng)脈血栓合并肺動(dòng)脈壁鈣化的病例，應(yīng)避免鈣化斑塊剝離后肺動(dòng)脈壁穿透性損傷。

雙側(cè)內(nèi)膜剝脫完成后恢復(fù)循環(huán)并開始復(fù)溫，這期間可同期行其他手術(shù)，如冠狀動(dòng)脈旁路移植、瓣膜修復(fù)置換、房間隔缺損的閉合等。繼發(fā)于CTEPH的三尖瓣返流為功能性返流，多不必修復(fù)，隨著術(shù)后右心室功能的恢復(fù)及右心室重構(gòu)，返流會(huì)減輕[13，23]。殘余肺動(dòng)脈壓力較高的患者三尖瓣返流改善較差，這會(huì)延長住院時(shí)間，增加房顫的發(fā)生率，Ogino等[24]推薦可能殘存肺高壓的患者進(jìn)行三尖瓣成形術(shù)。多數(shù)中心主張對卵圓孔未閉進(jìn)行閉合，當(dāng)考慮術(shù)后殘余壓力高時(shí)建議保持卵圓孔開放[21]。

PEA手術(shù)過程中麻醉和體外循環(huán)醫(yī)生的配合尤其重要。手術(shù)需要在深低溫停循環(huán)情況下進(jìn)行，全身均勻降溫、復(fù)溫，腦保護(hù)、脊髓保護(hù)都是不可忽視的環(huán)節(jié)。通過容量控制減低心排量進(jìn)而減少肺灌注性損傷，縮血管藥物控制體肺側(cè)支。圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心推薦使用一氧化氮控制術(shù)后殘余肺動(dòng)脈高壓[9]。

對于CTEPH患者，尤其是既往有深靜脈血栓病史的患者，圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心常規(guī)在術(shù)前植入下腔靜脈濾器來防止圍術(shù)期栓塞復(fù)發(fā)[25]。一項(xiàng)針對外科醫(yī)生的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用濾器的比例為50∶50，多數(shù)中心選擇在有近端深靜脈血栓的肺栓塞高危患者放置濾器[21，24]，但對于腓腸肌間靜脈血栓導(dǎo)致的Ⅲ型和Ⅳ型病變患者，下腔靜脈濾器的使用仍有爭議。目前沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)支持常規(guī)放置下腔靜脈濾器，其使用的證據(jù)水平較低。

七、手術(shù)并發(fā)癥

PEA手術(shù)難度高，學(xué)習(xí)曲線長，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高，有與其他心外科手術(shù)類似的并發(fā)癥，比如心律失常、出血、肺不張、胸腔積液、心包積液、膈肌功能障礙等，然而再灌注肺水腫和殘余肺動(dòng)脈高壓是PEA手術(shù)獨(dú)有的增加術(shù)后死亡率的嚴(yán)重并發(fā)癥。

再灌注肺水腫主要發(fā)生于內(nèi)膜剝脫后再灌注的肺部區(qū)域，血管通透性增加，表現(xiàn)為肺泡出血和嚴(yán)重低氧血癥，明顯增加機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間，發(fā)生率大約是10.0%～40.0%。再灌注肺水腫在術(shù)后短時(shí)發(fā)生占60.0%，在術(shù)后48小時(shí)內(nèi)發(fā)生占30.0%，48小時(shí)以后發(fā)生僅占10.0%[13，26]。嚴(yán)重的術(shù)前肺動(dòng)脈高壓及術(shù)后殘余肺動(dòng)脈壓力均增加再灌注肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)[16，27]。回顧性研究報(bào)道術(shù)前對支氣管肺側(cè)支動(dòng)脈行介入栓塞能降低再灌注肺水腫的發(fā)生率[28]，但這項(xiàng)干預(yù)措施僅為單中心回顧報(bào)道，沒有前瞻隨機(jī)對照研究以及多中心的研究數(shù)據(jù)。另外試驗(yàn)表明，盡量減少強(qiáng)心藥使用和低潮氣量通氣可以降低再灌注肺損傷的發(fā)生率及死亡率[29]。再灌注肺水腫的治療主要是支持治療，使用足夠的機(jī)械通氣并給予高呼氣末正壓，限水利尿以減少肺水，避免高的心輸出量，降低氧耗。對于有嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征的患者，側(cè)臥位給氧明顯好于仰臥位[21]。吸入NO以及體外肺膜氧合(ECMO)支持對于嚴(yán)重再灌注肺水腫病例是十分必要的[30]。

殘余肺動(dòng)脈高壓在PEA術(shù)后的發(fā)生率大概是5.0%～35.0%[8，11，25，31]，是圍術(shù)期死亡的常見原因，術(shù)后嚴(yán)重殘余肺動(dòng)脈高壓是術(shù)后死亡的重要預(yù)測因子[25]。不可逆性肺動(dòng)脈高壓是肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端慢性血栓栓塞病變或者合并了小血管病變的結(jié)果，這些病變不能用PEA手術(shù)治愈[32]。近期英國的一項(xiàng)研究在術(shù)后3～6個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)51.0%的患者mPAP≥25mmHg，mPAP≥30mmHg的患者應(yīng)該啟用肺血管擴(kuò)張藥物治療，并長期密切隨訪，mPAP≥38mmHg和PVR≥425dyne·s/cm5的患者遠(yuǎn)期生存率較差[33]。另外有報(bào)道，PEA術(shù)后3個(gè)月31.0%的患者有殘余肺動(dòng)脈高壓，但如果不考慮患者的癥狀及活動(dòng)耐力情況，其5年生存率與沒有殘余肺動(dòng)脈高壓患者相似[34]。PEA術(shù)后嚴(yán)重的RPH以及合并右心衰竭時(shí)治療困難，通常使用強(qiáng)心藥物支持，利尿改善右心室前負(fù)荷。降低肺動(dòng)脈壓力的血管舒張藥物通常不奏效，而且有導(dǎo)致體循環(huán)低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后即刻開始吸入NO或者伊洛前列素可以降低肺血管阻力且不影響外周血壓。

再灌注肺水腫和殘余肺動(dòng)脈高壓病情嚴(yán)重時(shí)傳統(tǒng)的治療無效，此時(shí)需用ECMO等循環(huán)支持措施。存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)推薦使用靜脈-動(dòng)脈ECMO，這更符合患者的病理生理特點(diǎn)?？梢允褂眯呐K插管的經(jīng)中心方式，也可使用股動(dòng)靜脈插管的外周方式。血液通過管道轉(zhuǎn)離心和肺，從而使肺動(dòng)脈壓下降、右心室負(fù)荷降低，同時(shí)提供心輸出量和氣體交換。對于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的肺再灌注損傷，靜脈-靜脈ECMO支持比較合適。使用ECMO支持治療的重要原則是患者能在預(yù)期的支持時(shí)間內(nèi)恢復(fù)[4]。UCSD均采取靜脈-靜脈ECMO，住院生存率為30%[31]；Berman等[30]報(bào)道因血流動(dòng)力學(xué)差、右心功能不全而行靜脈-動(dòng)脈ECMO，平均支持時(shí)間5天，院內(nèi)生存率為57.0%。目前，ECMO已經(jīng)推薦為PEA術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療措施[4]。

術(shù)后抗凝治療易盡早應(yīng)用，推薦在手術(shù)當(dāng)日夜，但應(yīng)該排除出血并發(fā)癥。為避免血栓復(fù)發(fā)，所有患者都要終身抗凝治療[21]。

八、手術(shù)結(jié)果

PEA手術(shù)結(jié)果：頂級肺栓塞外科手術(shù)中心已經(jīng)將手術(shù)死亡率控制到1.0%～4.0%[13]。術(shù)后肺血管阻力大于500dyne·s/cm5患者的死亡率(5.7%)明顯高于術(shù)后肺血管阻力小于500dyne·s/cm5患者的死亡率(1.2%)[17]。圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心報(bào)道，PEA術(shù)后mPAP從45.5mmHg下降到26.0mmHg，心輸出量從4.3L/min上升到5.6L/min。國際CTEPH數(shù)據(jù)庫顯示肺血管阻力從736dyne·s/cm5降低到248dyne·s/cm5，圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù)顯示從719dyne·s/cm5降低到253dyne·s/cm5。 圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心在1970～1994年共完成肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)308例，6年生存率為75%[13]。Corsico等報(bào)道，1994～2006年完成肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)157例，5年生存率為84.0%；Ogino等[24]報(bào)道，術(shù)后5年和10年生存率分別為84.0%和82.0%；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院PEA術(shù)后10年生存率78.0%。

九、總結(jié)

PEA是治療CTEPH患者的有效手段，隨著手術(shù)團(tuán)隊(duì)的進(jìn)步，手術(shù)死亡率下降，手術(shù)療效有了長足的進(jìn)步，多數(shù)治療中心獲得了較低的住院和遠(yuǎn)期死亡率，特別是在有經(jīng)驗(yàn)的中心，遠(yuǎn)端Ⅲ型病變已經(jīng)不再是手術(shù)禁忌證，同樣能取得良好的療效。但是，并非所有的CTEPH患者都適于接受PEA，手術(shù)難以完美的原因與解剖和生理學(xué)有關(guān)，成功的關(guān)鍵還需要一個(gè)技術(shù)過硬的外科、麻醉、體外循環(huán)、術(shù)后監(jiān)護(hù)和內(nèi)科團(tuán)隊(duì)的整體配合。對于CTEPH，我們面臨著諸多挑戰(zhàn)，勇敢面對挑戰(zhàn)，將這些挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)化成治愈頑疾的契機(jī)。

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.05.003

100037 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心血管外科

2017-04-01)