劉永平，魏來(lái)，陳文雁，孔高茵

（湖南省人民醫(yī)院 麻醉醫(yī)學(xué)中心，湖南 長(zhǎng)沙 410005）

PPARγ1基因轉(zhuǎn)染對(duì)缺血再灌注心肌細(xì)胞凋亡的作用和影響

劉永平，魏來(lái)，陳文雁，孔高茵

（湖南省人民醫(yī)院 麻醉醫(yī)學(xué)中心，湖南 長(zhǎng)沙 410005）

目的 探討心肌細(xì)胞過表達(dá)過氧化物酶體增殖物激活受體γ1（PPARγ1）基因?qū)θ毖俟嘧p傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的作用和影響。方法30只SD大鼠隨機(jī)分為SHAM組、MIRI組、PPARγ1組，每組10只。SHAM組和MIRI組經(jīng)冠狀動(dòng)脈轉(zhuǎn)染攜帶綠色熒光蛋白的腺病毒載體（Ad-EGFP），PPARγ1組轉(zhuǎn)染攜帶PPARγ1基因的腺病毒載體（Ad-PPARγ1）至心肌組織。穩(wěn)定3 d后，SHAM組只過線，不接扎；MIRI組和PPARγ1組行心肌缺血再灌注損傷（缺血30 min，再灌注120 min）。電鏡下觀察各組心肌的超微結(jié)構(gòu)變化，Western blot檢測(cè)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl2）和Bcl2相關(guān)X蛋白（Bax），DNA斷裂的原位末端標(biāo)記法觀察心肌細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果缺血再灌注后，電鏡下MIRI組心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷最嚴(yán)重，心肌纖維排列紊亂，有斷裂和溶解現(xiàn)象，線粒體腫脹，結(jié)構(gòu)模糊，部分嵴斷裂溶解；PPARγ1組結(jié)構(gòu)損傷較MIRI組減輕。與SHAM組比較，MIRI組Bcl2/Bax比值下降（P<0.05），PPARγ1組無(wú)明顯變化（P>0.05）；與MIRI組比較，PPARγ1組Bcl2/Bax比值上升（P<0.05）。MIRI組和PPARγ1組的心肌細(xì)胞凋亡數(shù)目較SHAM組升高（P<0.05）；MIRI組高于PPARγ1組（P<0.05）。結(jié)論過表達(dá)PPARγ1基因能通過抗氧化應(yīng)激、減少細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)缺血再灌注心肌。

心肌缺血再灌注損傷；過氧化物酶體增殖物激活受體γ1；細(xì)胞凋亡

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是指缺血心肌在恢復(fù)血液灌注后，其細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷及細(xì)胞功能障礙進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。臨床上十分常見，如心肺復(fù)蘇術(shù)、冠狀動(dòng)脈溶栓術(shù)、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)等，盡早恢復(fù)受損心肌的血液灌注是臨床上搶救的首要目標(biāo)，但其帶來(lái)的再灌注損傷早就引起學(xué)者的重視，大量的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡參與MIRI是MIRI重要的病理生理機(jī)制之一。隨著對(duì)MIRI機(jī)制的深入研究，運(yùn)用基因治療的方法防治MIRI成為近年來(lái)眾多學(xué)者的研究熱點(diǎn)[1-3]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ1（peroxisom eproliferator-activated receptor γ1，PPARγ1）是由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，其激活對(duì)調(diào)節(jié)體內(nèi)的多種病理生理過程有重要作用。有研究認(rèn)為，匹格列酮（PPARγ配體）通過抗氧化、抑制炎癥因子表達(dá)等，對(duì)缺血再灌注心肌具有保護(hù)作用[4-5]。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

選取健康成年雄性SD大鼠30只，月齡2～3個(gè)月，體重200 g～250 g，由湖南斯萊克景達(dá)公司提供。大鼠隨機(jī)分為SHAM組、MIRI組、PPARγ1組，每組10只。SHAM組：轉(zhuǎn)染攜帶綠色熒光蛋白的腺病毒載體（Ad-EGFP，上海吉?jiǎng)P基因技術(shù)有限公司提供）0.1 ml，滴度1×109PFU/ml，3 d后開胸，冠狀動(dòng)脈左前降支只過線，不結(jié)扎；MIRI組：轉(zhuǎn)染Ad-EGFP 3 d后，結(jié)扎左前降支30 min，再灌注120 min；PPARγ1組：轉(zhuǎn)染攜帶PPARγ1的腺病毒載體（PPARγ1，上海吉?jiǎng)P基因技術(shù)有限公司提供）0.1 ml，滴度1×109PFU/ml，3 d后結(jié)扎左前降支30 min，再灌注120 min。

1.2 復(fù)制動(dòng)物模型

基因轉(zhuǎn)染過程參照文獻(xiàn)[6-7]。大鼠麻醉后固定，氣管插管控制呼吸，開放尾靜脈輸液，接生理記錄儀記錄并分析心電圖的變化。左胸部消毒、鋪巾后，胸骨左緣3、4肋間進(jìn)胸，打開心包，暴露心臟，分離主、肺動(dòng)脈根部并在其下方過1根10號(hào)線；將線拉緊阻斷主、肺動(dòng)脈，同時(shí)心尖部用27號(hào)針頭注入0.1 ml各組相應(yīng)試劑至左心室腔，10 s后將線松開，通過心臟的跳動(dòng)，使試劑通過冠狀動(dòng)脈循環(huán)進(jìn)行充分的心肌分布，期間密切觀察心臟的變化，如心跳無(wú)異常及心臟無(wú)明顯出血后，充分膨肺并關(guān)胸。術(shù)畢，呼吸穩(wěn)定后拔管。MIRI模型參照文獻(xiàn)[8-9]。采用阻斷大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支復(fù)制MIRI模型?；蜣D(zhuǎn)染建立3 d后，用同樣的方法麻醉、固定、控制呼吸、監(jiān)測(cè)，原切口開胸，以6-0線于左心耳下緣2 mm處連同心大靜脈一起結(jié)扎左前降支，結(jié)扎線以下心肌組織變紫，心電圖呈現(xiàn)ST段弓背抬高為結(jié)扎成功的標(biāo)志，結(jié)扎30 min，再灌注120 min。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

實(shí)驗(yàn)?zāi)┝⒓撮_胸取心，4℃冷生理鹽水中漂洗，取部分缺血區(qū)心肌組織，浸入2.5%戊二醛中，4℃冰箱保存，為電鏡提供材料；取部分缺血區(qū)心肌組織，10%多聚甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，DNA斷裂的原位末端標(biāo)記法 [terminal dexynucleotidyl transferase（TdT）-mediated dUTP nick end labeling，TUNEL]測(cè)凋亡；余心肌缺血組織按Western blot檢測(cè)制成組織勻漿，測(cè)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl2）和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用單因素方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 電鏡結(jié)果

2.1.1 SHAM組 心肌纖維排列整齊，肌小節(jié)各帶清晰，線粒體包膜完整、分布均勻，基質(zhì)均勻致密、嵴清晰完整。見圖1。

2.1.2 MIRI組 心肌明顯水腫，心肌纖維排列紊亂，有斷裂和溶解現(xiàn)象，明暗帶不清，線粒體腫脹，結(jié)構(gòu)模糊，部分嵴斷裂溶解。見圖2。

2.1.3 PPARγ1組 心肌輕度水腫，肌絲排列尚整齊，明暗帶尚清楚，線粒體輕度腫脹，部分嵴斷裂溶解。見圖3。

2.2 心肌細(xì)胞凋亡

正常細(xì)胞核為藍(lán)色，凋亡細(xì)胞核為棕黃色。采用凋亡指數(shù)（凋亡指數(shù)=凋亡陽(yáng)性細(xì)胞核數(shù)/總細(xì)胞核數(shù)×100%）來(lái)反映和比較各組心肌細(xì)胞凋亡整體情況。SHAM組、MIRI組、PPARγ1組大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)分別為（1.7±0.4）%、（22.5±2.1）%和（14.8±1.6）%，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.331，P=0.003），SHAM組大鼠心肌細(xì)胞幾乎無(wú)凋亡；與SHAM組比較，MIRI組和PPARγ1組大鼠心肌細(xì)胞凋亡增多（t=17.359和10.946，P=0.000）；與MIRI組比較，PPARγ1組大鼠心肌細(xì)胞凋亡減少（t=6.412，P=0.000）。見圖4～6。

圖1 SHAM組電鏡結(jié)果（×8 000）

圖2 PPARγ1組電鏡結(jié)果（×8 000）

圖3 MIRI組電鏡結(jié)果（×8 000）

圖4 SHAM組凋亡細(xì)胞（×200）

圖5 MIRI組凋亡細(xì)胞（×200）

圖6 PPARγ1組凋亡細(xì)胞 （×200）

2.3 各組大鼠心肌Bcl2、Bax蛋白表達(dá)水平變化

各組大鼠心肌Bcl2、Bax蛋白變化，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。MIRI組Bcl2蛋白表達(dá)水平與SHAM組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.069，P=0.295）；MIRI組Bax蛋白表達(dá)水平、Bcl2/Bax比值與SHAM組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.064和4.339，P= 0.000），MIRI組Bax蛋白表達(dá)水平上升，Bcl2/Bax比值下降。

PPARγ1組Bcl2、Bax蛋白表達(dá)水平與SHAM組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.189和3.279，P=0.000和0.003），PPARγ1組Bcl2、Bax蛋白表達(dá)水平上升；PPARγ1組 Bcl2/Bax比值與SHAM組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 0.205，P=0.839）。

PPARγ1組Bcl2、Bax蛋白表達(dá)水平及Bcl2/Bax比值與MIRI組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.258、3.785和 4.135，P=0.000、0.001和0.000），PPARγ1組Bcl2表達(dá)上調(diào)，Bax表達(dá)下調(diào)，Bcl2/Bax比值上升。見附表。

附表 各組Bcl2、Bax蛋白表達(dá)變化 （n=10，±s）

附表 各組Bcl2、Bax蛋白表達(dá)變化 （n=10，±s）

注：1）與SHAM組比較，P<0.05；2）與MIRI組比較，P<0.05

組別Bcl2/Bax SHAM組 0.58±0.06 0.36±0.03 1.61±0.13 MIRI組 0.50±0.07 0.81±0.061） 0.62±0.091）PPARγ1組 0.89±0.081）2） 0.57±0.051）2） 1.56±0.172）F值 6.713 5.297 4.512 P值 0.004 0.012 0.020 Bcl2Bax

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡在MIRI的發(fā)展過程中扮演著重要角色，可能是MIRI發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)之一[10]。細(xì)胞凋亡是一種受基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡，細(xì)胞凋亡的過程非常復(fù)雜，Bcl2家族對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控具有很重要的作用。Bcl2家族蛋白的主要作用靶點(diǎn)位于線粒體膜上，在細(xì)胞凋亡過程中起著“主開關(guān)”作用[11]。Bcl2/Bax比值對(duì)調(diào)控細(xì)胞凋亡具有重要的意義。HOCHHAUSER等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，Bax基因敲除的小鼠心肌梗死28 d后發(fā)現(xiàn)其左室舒張末期壓和收縮末期內(nèi)徑下降，肌酸激酶與乳酸脫氫酶下降，心肌梗死面積變小，其抗凋亡效應(yīng)起到心肌保護(hù)的作用。DAS等[13]研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞在缺血的病理生理過程中，其Bcl2/Bax比值決定細(xì)胞的生存或死亡。

PPAR是核受體超家族成員，有多種亞型，其中PPARγ是近年來(lái)最受關(guān)注的亞型，依賴配體激活，其活化后在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控多種細(xì)胞增殖、侵襲、分化和凋亡。PPARγ的配體包括天然配體和合成配體兩類：①天然配體有15-脫氧前列腺素J2（15d-PGJ2）等；②而合成配體包括羅格列酮、吡咯列酮、環(huán)格列酮和曲格列酮等。PPARγ配體保護(hù)心肌的文獻(xiàn)報(bào)告很多，然而不同化學(xué)結(jié)構(gòu)其發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制并不一樣[14-16]。與羅格列酮比較，15d-PGJ2能激活PPARα、PPARγ，上調(diào)血紅素加氧酶-1的表達(dá)，抑制NFκB、細(xì)胞間黏附分子-1、P選擇素、巨噬細(xì)胞趨化蛋白1、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。LI等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ通過抑制促炎介質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄，從而在各種炎癥損傷進(jìn)程及炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要的作用。REN等[18]研究發(fā)現(xiàn)，雙氧水H2O2通過下調(diào)心肌細(xì)胞Bcl2蛋白而誘導(dǎo)凋亡，羅格列酮通過上調(diào)Bcl2而抵抗H2O2的氧化應(yīng)激；Bcl2沉默后過表達(dá)PPARγ，心肌細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激敏感性增強(qiáng)，從而證明PPARγ能夠通過上調(diào)Bcl2而對(duì)抗氧化應(yīng)激，減少凋亡。

本研究發(fā)現(xiàn)，心肌在經(jīng)歷缺血再灌注后，心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，表現(xiàn)為心肌水腫明顯，心肌纖維排列紊亂，有斷裂和溶解現(xiàn)象，明暗帶不清，線粒體腫脹，結(jié)構(gòu)模糊，部分嵴斷裂溶解；而PPARγ1組損傷明顯減輕，表現(xiàn)為心肌輕度水腫，肌纖維排列尚整齊，明暗帶尚清楚，線粒體輕度腫脹，部分嵴斷裂溶解，說明過表達(dá)PPARγ1能明顯減輕心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變。TUNEL法測(cè)凋亡顯示，MIRI組有大量的心肌細(xì)胞凋亡，PPARγ1組則明顯減少；而Bcl2/Bax的結(jié)果表明，與SHAM組比較，MIRI組降低；PPARγ1組無(wú)明顯變化；與MIRI組比較，PPARγ1組回升（P<0.05），這表明心肌在發(fā)生I/R損傷后，很多心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，然而過表達(dá)PPARγ1能明顯減少心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，對(duì)心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用。眾所周知，MIRI機(jī)制復(fù)雜，冠狀動(dòng)脈轉(zhuǎn)染PPARγ1基因抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是冠狀動(dòng)脈轉(zhuǎn)染PPARγ1基因后，導(dǎo)致PPARγ1基因在心肌過度表達(dá)，激活線粒體Bcl2/Bax通路，通過上調(diào)Bcl2/ Bax比值從而實(shí)現(xiàn)抑制細(xì)胞凋亡的作用。

MIRI是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，涉及到氧自由基、鈣超載、能量代謝障礙、中性粒細(xì)胞、細(xì)胞凋亡等因素，迄今尚無(wú)很好的防治手段?；蛑委熱槍?duì)的是異常基因本身，是對(duì)疾病根源的治療，給疾病的預(yù)防和治療帶來(lái)新的希望，具有重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值，目前在心血管，癌癥、自身免疫性疾病、傳染性疾病等領(lǐng)域已是研究熱點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)PPARγ1基因能通過抑制細(xì)胞凋亡，減輕心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變而起到心肌保護(hù)的作用。基因治療作為一種全新的治療手段，隨著各種安全、高效、特異、可控的病毒和非病毒載體不斷被研發(fā)，新的目的基因不斷被擴(kuò)展，基因治療必將發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。

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（童穎丹 編輯）

Effects ofPPARgamma 1 gene transfection on apoptosis of cardiomyocytes after ischemia reperfusion

Yong-ping Liu,Lai Wei,Wen-yan Chen,Gao-yin Kong
(Department of Anesthesiology,Hunan Provincial People's Hospital, Changsha,Hunan 410005,China)

ObjectiveTo explore the effect and influence of over-expression of peroxisome proliferatoractivated receptor γ1(PPARγ1)gene on the apoptosis of myocardial cells after ischemia reperfusion.MethodsThirty SD rats were randomly divided into three groups(10 in each group),i.e.group A(sham group),group B(myocardial ischemia-reperfusion group)and group C (PPARγ1gene group).Myocardial tissues were transfected with recombinant adenovirus vector mediated enhanced green fluorescent protein (Ad-EGFP)via coronary artery in the groups A and B.Myocardial tissues were transfected with recombinant adenovirus vector mediatedPPARγ1gene(Ad-PPARγ1)in the group C.In the group A the coronary artery was crossed through with a line without ligation;while myocardial ischemia-reperfusion injury(ischemia 30 min,reperfusion 120 min) was induced in the groups B and C three days later.Under electron microscope the changes of the myocardial ultrastructures were observed.Bcl-2 and Bax expressions in the heart were detected by Western blot. TUNEL method was used to measure myocyte apoptosis.ResultsAfter ischemia and reperfusion,the cardiomyocytes in the group B were injuried most seriously under electron microscope;the myocardial fibers were arranged irregularly,ruptured and dissolved;the mitochondria were swellon with fuzzy structure and partialcristae fragmentation and dissolution.The subcellular structure damage in the group C was milder than that of the group B.Compared with the group A,Bcl-2/Bax ratio decreased significantly in the group B (P<0.05),but had no significant change in the group C (P>0.05).Compared with the group B,Bcl-2/Bax ratio in the group C increased significantly (P<0.05).The number of apoptotic cardiomyocytes in the groups B and C was significantly larger than that in the group A (P<0.05).The number of myocardial apoptosis in the group B was significantly larger than that in the group C(P<0.05).ConclusionsOver-expression ofPPARγ1gene can protect myocardial tissues from ischemia reperfusion injury by reducing oxidative stress and cell apoptosis.

myocardial ischemia-reperfusion injury;peroxisome proliferator-activated receptorγ1;cell apoptosis

R542.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.09.005

1005-8982（2017）09-0025-05

2016-01-28

孔高茵，E-mail：konggaoyin@sina.com