蔡卓宏　莊潔新　洪淑芳

[摘要]目的 探討注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）治療一氧化碳（CO）中毒腦功能損害療效。方法 將CO中毒腦損害患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組和治療組各50例，比較兩組患者治療的總有效率。結(jié)果 治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子在高壓氧及對(duì)癥支持的基礎(chǔ)上用于治療CO中毒腦功能損害療效好，安全性高，無(wú)明顯不良反應(yīng)，能促進(jìn)患者神經(jīng)功能盡早恢復(fù)，在促進(jìn)語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、計(jì)算能力恢復(fù)等方面明顯較對(duì)照組提高，減少遲發(fā)性腦病等中樞神經(jīng)后遺癥，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]一氧化碳中毒；腦功能損害；注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子；療效觀察

CO中毒是含碳物質(zhì)燃燒不完全時(shí)的產(chǎn)物經(jīng)呼吸道吸人引起中毒。CO是無(wú)色、無(wú)味、無(wú)臭的氣體，凡是碳或含碳物質(zhì)在氧不充分時(shí)燃燒，均可產(chǎn)生CO。在使用柴爐、煤爐時(shí)如通風(fēng)系統(tǒng)不通暢，冶煉車間通風(fēng)不好、發(fā)動(dòng)機(jī)廢氣和火藥爆炸都含有大量CO，臨床上更常見(jiàn)于煤氣取暖器和煤氣熱水器使用不當(dāng)導(dǎo)致CO中毒。因?yàn)镃O是無(wú)色、無(wú)味氣體，看不見(jiàn)、摸不著，讓人在不知不覺(jué)中喪命，所以素有“沉默殺手”之稱。人體吸入CO后，往往毫無(wú)知覺(jué)，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀直至昏迷不醒，如若持續(xù)處于高濃度CO環(huán)境中，可直接死亡。CO中毒癥狀輕重與CO濃度及吸入時(shí)間有關(guān)，輕者頭暈、乏力、頭痛、惡心和嘔吐，胸部緊迫感，重者意識(shí)障礙，不同程度昏迷、驚厥，往往伴有不同程度的腦功能損害，處理不及時(shí)，常遺留有神經(jīng)精神后遺癥。癥狀輕重又與血中碳氧血紅蛋白的濃度密切相關(guān)，當(dāng)血中含10%～20%碳氧血紅蛋白時(shí)頭脹、頭痛、惡心，達(dá)到30%～50%時(shí)則出現(xiàn)無(wú)力、嘔吐、眩暈、精神錯(cuò)亂、震顫，甚至虛脫，達(dá)到50%～60%時(shí)出現(xiàn)昏迷和驚厥，70%～80%時(shí)出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、心跳停止。對(duì)CO中毒腦功能損害的治療，本項(xiàng)目研究在高壓氧治療基礎(chǔ)上應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子。自2012年11月以來(lái)本院應(yīng)用注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療CO中毒腦功能損害患者50例，取得良好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

選擇本院2012年11月～2016年11月收治本科室的CO中毒腦功能損害患者，將患者隨機(jī)分為兩組，治療組與對(duì)照組各50例，治療組年齡2～5歲12例，6～10歲13例，11～16歲25例，病程在0.5～1.0h入院24例，1～2h入院26例，意識(shí)不清10min內(nèi)恢復(fù)25例，10-20min意識(shí)恢復(fù)15例，>20min仍意識(shí)不清10例，男26例，女24例，對(duì)照組年齡2～5歲14例，6～10歲12例，11～16歲24例，病程在0.5～1.0h入院22例，1～2h入院28例，意識(shí)不清10min內(nèi)恢復(fù)24例，10～20min意識(shí)恢復(fù)14例，>20min仍意識(shí)不清12例，男24例，女26例，確診后立即高壓氧治療后由急診護(hù)送入院，兩組患者在臨床主要癥狀和體征，以及性別、年齡、病程、等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

對(duì)照組予以高壓氧、一般對(duì)癥支持治療（包括輸液，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，防治腦水腫、肺水腫，防治感染，止痙等措施）。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子（武漢海特生物制藥有限公司，S20060051）20ug，用1.5mL注射用水稀釋后肌肉注射，每天一次，2周為一療程。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

治愈：10d內(nèi)患者所有癥狀消失，神經(jīng)功能恢復(fù)良好，體力、腦力活動(dòng)如常，語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、計(jì)算能力正常，腦電圖恢復(fù)正常。有效：10～14d期間仍有輕微頭暈、乏力，語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、計(jì)算能力減弱，但2周內(nèi)癥狀消失，腦電圖恢復(fù)正常。無(wú)效：>2周時(shí)仍有頭暈、乏力、計(jì)算能力下降，甚至仍有肢體跛行、失語(yǔ)、視物不清、意識(shí)障礙，遺留有腦病，語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、計(jì)算能力異常，腦電圖持續(xù)異常等?？傆行?治愈率+有效率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計(jì)和分析，兩對(duì)患者療效比較采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1兩組患者治療前后腦電圖異常例數(shù)和100以內(nèi)數(shù)字運(yùn)算能力異常例數(shù)比較

結(jié)果顯示治療后治療組腦電圖恢復(fù)正常（x2=22.35）及100以內(nèi)數(shù)字運(yùn)算能力恢復(fù)情況（x2=19.12）較對(duì)照組改善明顯，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2按療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)綜合評(píng)價(jià)對(duì)比總有效率

對(duì)照組治愈14例，有效22例，無(wú)效14例，總有效率72%。治療組治愈20例，有效26例，無(wú)效4例，總有效率92%。兩組患者治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3.討論

近年來(lái)每到冬天，隨著氣溫下降，應(yīng)用煤氣熱水器洗澡逐漸增多，由于通風(fēng)不良，浴室密閉，燃?xì)獠煌耆紵率乖∈要M小空間內(nèi)CO濃度急劇上升，人體吸入高濃度CO后（或長(zhǎng)時(shí)間吸入），CO進(jìn)入體內(nèi)，與血紅蛋白結(jié)合，由于CO與血紅蛋白結(jié)合的親和力比氧與血紅蛋白高200～300倍，故CO與血紅蛋白結(jié)合后，形成失去攜氧能力的碳氧血紅蛋白，導(dǎo)致血紅蛋白氧運(yùn)輸量銳減。另外一部分CO直接與細(xì)胞線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素a3結(jié)合，抑制組織細(xì)胞內(nèi)呼吸，此兩種途徑都可引起中毒患者出現(xiàn)組織缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致典型的再灌注損傷，此外，大量的CO與肌紅蛋白結(jié)合，形成碳氧肌紅蛋白（Mbco），影響肌細(xì)胞內(nèi)供氧。CO還能使脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化，使機(jī)體內(nèi)黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，從而使體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基，而損害器官組織，更嚴(yán)重的引起不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)脫髓鞘，導(dǎo)致腦功能進(jìn)一步受損。

CO急性中毒2～4h后腦損害逐漸顯現(xiàn)，在大腦發(fā)生缺氧缺血后6～12h，細(xì)胞開(kāi)始凋亡，24～48h達(dá)到高峰，輕者頭暈、乏力、耳鳴、視物不清和全身不適，癥狀逐漸加重，嚴(yán)重者惡心、嘔吐、胸悶，更甚者昏睡、昏迷抽搐，病程中常有不同程度神經(jīng)損害癥狀，如失明、聽(tīng)力障礙，語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、計(jì)算能力異常，肢體肌力下降、跛行、意識(shí)障礙。

CO中毒腦功能損害應(yīng)用NGF，主要活性成分為鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）。成品中含5%甘露醇和0.1%人血白蛋白作保護(hù)劑，用時(shí)用1.5mL注射用水溶解后肌肉注射，每天1次，連續(xù)應(yīng)用2周，應(yīng)用過(guò)程中偶有注射部位疼痛，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中的重要成員，為一種神經(jīng)活性多肽，由α、β、γ三個(gè)亞單位組成，它由2條肽鏈借共價(jià)鍵連成二聚體，分布在神經(jīng)嵴神經(jīng)元支配的靶細(xì)胞，外周的雪旺細(xì)胞，骨骼肌及一些腺體，中樞的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都是它的主要來(lái)源。神經(jīng)生長(zhǎng)因子不僅在生物體的胚胎期、生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮效應(yīng)，更在生物體衰老、抗損害過(guò)程中發(fā)揮重要生物學(xué)作用。它在大腦皮層和海馬等靶組織合成，分布廣泛，膽堿能與非膽堿能神經(jīng)支配區(qū)域都有高濃度分布，這表明NGF作用于神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)元。NGF不但具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)作用，而且能使受損神經(jīng)元獲得重生，極大改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)，在缺氧缺血后引起神經(jīng)損傷中具有重要的保護(hù)和修復(fù)作用。另外NGF參與神經(jīng)再生，防止失神經(jīng)支配肌肉萎縮，NGF在神經(jīng)元的發(fā)育、軸突的生長(zhǎng)、遞質(zhì)的合成及細(xì)胞的凋亡起到腦保護(hù)的作用。正常人體在神經(jīng)損傷后體內(nèi)分泌內(nèi)源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平呈應(yīng)激性上升，但此時(shí)內(nèi)源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子分泌時(shí)程很短，表達(dá)水平根本不夠，對(duì)受損神經(jīng)元難以起到持久全面的保護(hù)。臨床觀察到供給外源性鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子顯得十分必要。通過(guò)研究NGF，發(fā)現(xiàn)其能增加谷胱甘肽、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，及過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶等自由基清除劑的活性，能阻斷興奮性氨基酸異常代謝，使神經(jīng)毒性受到拮抗，能誘導(dǎo)鈣結(jié)合蛋白的表達(dá)，促進(jìn)Ca2+的排出及減少Ca2+的內(nèi)流，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的程序化死亡。曾有實(shí)驗(yàn)在大鼠腦缺氧缺血性損害中應(yīng)用NGF，結(jié)果顯示NGF能促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞增殖再生。此外外源性的NGF還能加速神經(jīng)細(xì)胞軸突定向再生，NGF具有丹參樣的作用，能糾正一氧化氮的異常代謝從而起到腦保護(hù)作用。

本研究結(jié)果顯示對(duì)照組總有效率72%，治療組總有效率92%，兩組患者治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后比較顯示治療組腦電圖恢復(fù)正常及100以內(nèi)數(shù)字運(yùn)算能力恢復(fù)情況較對(duì)照組改善明顯，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。綜上所述，CO中毒腦功能損害患者在高壓氧（每天30～60min）、輸液、對(duì)癥支持的基礎(chǔ)上早期應(yīng)用外源性NGF，能從CO中毒的損害機(jī)制中，無(wú)論是組織缺氧改善，改善再灌注損傷，還是阻斷腦損傷細(xì)胞凋亡，增加自由基清除劑活性以及促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)等腦保護(hù)方面發(fā)揮顯著效應(yīng)，能使臨床癥狀較快得到控制，阻斷神經(jīng)系統(tǒng)損害繼續(xù)發(fā)展，治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)到NGF的嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示該藥物在本病治療中是安全、有效地，盡早應(yīng)用能促進(jìn)患者康復(fù)，減少腦損害，減少或避免神經(jīng)精神后遺癥，值得臨床推廣應(yīng)用。