程雪兵，池永學(xué)

（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，吉林 延吉 133000）

--綜述--

支氣管哮喘氣道重塑的研究進(jìn)展

程雪兵，池永學(xué)

（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，吉林 延吉 133000）

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘）嚴(yán)重影響兒童的身心健康，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均有逐年上升的趨勢(shì)，且不少哮喘患兒伴有不同程度的氣道壁的組織學(xué)改變。主要表現(xiàn)為氣道的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，阻塞、痙攣、狹窄，氣道壁增厚等等一系列的改變，這一系列改變稱為“氣道重塑”。該文著重就氣道重塑的可能產(chǎn)生機(jī)制進(jìn)行綜述。

兒童；哮喘；氣道重塑

支氣管哮喘的氣道重塑涉及免疫、炎癥反應(yīng)及氣道結(jié)構(gòu)改變,表現(xiàn)為氣流受限不可逆,氣道阻力增加以及氣道高反應(yīng)性加重,是哮喘患兒肺功能進(jìn)行性下降和氣道持續(xù)高反應(yīng)性的病理學(xué)基礎(chǔ)，并作為哮喘難治性的根本原因受到學(xué)者們的重視[1]。目前，雖然對(duì)預(yù)防氣道重塑有了一定的研究進(jìn)展，但是不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的氣道重塑。所以重視對(duì)哮喘氣道重塑的研究，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是兒童哮喘防治的關(guān)鍵?，F(xiàn)就哮喘患兒氣道重塑的可能產(chǎn)生機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 哮喘氣道重塑的可能機(jī)制

多數(shù)研究人員認(rèn)為氣道受到慢性炎癥的長(zhǎng)期刺激，組織反復(fù)損傷與修復(fù)，從而造成支氣管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變是氣道重塑的根本原因，且機(jī)體免疫細(xì)胞可通過(guò)分泌和釋放多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子來(lái)影響氣道重塑的發(fā)生。其主要機(jī)制包括：（1）上皮細(xì)胞損傷修復(fù)及上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition EMT）；（2）氣道平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移與抗凋亡；（3）細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解-沉積失衡導(dǎo)致上皮下纖維化[2]。但有研究顯示哮喘患兒的氣道上皮細(xì)胞在無(wú)炎癥刺激的情況下也能夠表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），網(wǎng)狀基底膜（RBM）厚度也依然增加[3]。這些研究結(jié)果值得讓我們思考的是：氣道重塑的發(fā)生機(jī)制可能不只是炎癥的反復(fù)刺激，可能還存在其他尚未被破譯的機(jī)制參與其中。故而氣道的機(jī)械性損傷所帶來(lái)的結(jié)構(gòu)變化對(duì)氣道重塑所產(chǎn)生的影響也不容忽視。

氣道重塑的病理生理學(xué)改變涉及氣道的各層組織及細(xì)胞的變化，包括上皮細(xì)胞損傷脫落、新生微血管的形成、黏膜下 層杯狀細(xì)胞增生及化生、平滑肌細(xì)胞增生和肥大、成纖維細(xì)胞增生和化生、氣道壁增厚、官腔狹窄等。有證據(jù)顯示以上病理生理改變不僅僅局限于重度患者或哮喘病程的晚期，也可能發(fā)生在兒童早期，并且是判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[4]。

TGF-β是新近發(fā)現(xiàn)的一組能夠影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和免疫功能的因子家族。大量研究表明，TGF-β作為啟動(dòng)和維持氣道重塑的潛在關(guān)鍵因子不僅參與EMT以及成纖維細(xì)胞分化等氣道重塑相關(guān)途徑，還可激活多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（如Smad蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、磷脂酰肌醇3激酶途徑等）從而影響細(xì)胞周期的正常進(jìn)行,引起哮喘患兒氣道各層組織的損傷[5-7]，進(jìn)而導(dǎo)致氣道重塑的發(fā)生。

1.1 上皮細(xì)胞損傷修復(fù) 氣道上皮細(xì)胞除作為內(nèi)外環(huán)境的生理屏障外，也是個(gè)體對(duì)有害物質(zhì)發(fā)生免疫應(yīng)答的重要組成部分。隨著對(duì)哮喘病患（包括患者、動(dòng)物及體外培養(yǎng)模型）的氣道上皮細(xì)胞的研究，逐漸認(rèn)識(shí)到支氣管上皮細(xì)胞是啟動(dòng)哮喘氣道慢性炎癥和氣道重塑過(guò)程的關(guān)鍵因素[8-9]。當(dāng)氣道上皮暴露于各種環(huán)境刺激時(shí)（如過(guò)敏原、病原體、污染物等），支氣管上皮細(xì)胞發(fā)生活化，可釋放多種炎性因子，這些因子將炎性細(xì)胞聚集到氣道局部，引發(fā)氣道炎癥。上皮細(xì)胞損傷后迅速修復(fù)，在修復(fù)的過(guò)程中，釋放多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)，這些生長(zhǎng)因子和基質(zhì)在促進(jìn)上皮細(xì)胞修復(fù)的同時(shí)，也引起成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的增生并釋放膠原分子，進(jìn)而促進(jìn)氣道重塑的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[10]。并且氣道對(duì)各種原因誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的敏感性可能會(huì)隨著上皮細(xì)胞的脫落而增強(qiáng)。同時(shí)，上皮細(xì)胞的通透性也會(huì)隨之增加、上皮細(xì)胞再生修復(fù)過(guò)程也會(huì)延長(zhǎng),進(jìn)一步促進(jìn)氣道重塑的發(fā)生，其原因可能與細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑-p21（waf）表達(dá)增加有關(guān)。而waf由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）誘導(dǎo)產(chǎn)生[11]。

丁偉偉等[12]研究發(fā)現(xiàn),上皮細(xì)胞在不同程度哮喘患者氣道中有不一樣的表現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)值得我們思考的是上皮細(xì)胞不同的標(biāo)志性改變是否可以作為評(píng)定患兒哮喘病變程度的指標(biāo),同時(shí)也可通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)檢測(cè)上皮細(xì)胞的改變而對(duì)哮喘患兒的病情進(jìn)行監(jiān)控。

1.2 上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）及其調(diào)節(jié) EMT是指上皮細(xì)胞在某些因子的作用下發(fā)生極化，經(jīng)歷細(xì)胞內(nèi)分子成分的重塑從而轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程[13]。間質(zhì)細(xì)胞是胚胎發(fā)育過(guò)程中各種結(jié)締組織的共同祖先,沒有極性,連接疏松,具有遷移能力,可分化和發(fā)育成血管的內(nèi)皮及平滑肌等其他種類的組織。

至今發(fā)現(xiàn)已有許多細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。細(xì)胞因子如TGF-β、表皮生長(zhǎng)因子、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等參與了EMT的調(diào)節(jié),而TGF-β則被認(rèn)為是所有上皮組織發(fā)生EMT所必不可少的關(guān)鍵因子。TGF-β可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、遷移和免疫效應(yīng),介導(dǎo)多種信號(hào)通路如Smad與非Smad通路等來(lái)激發(fā)EMT[14]。

1.3 上皮下纖維化 氣道上皮下纖維化是細(xì)胞分泌的膠原蛋白以及其它非膠原蛋白在氣道基底膜下網(wǎng)狀板中過(guò)量沉積,進(jìn)而使網(wǎng)狀板增厚的現(xiàn)象。它能減少氣道黏膜皺褶數(shù)量,改變黏膜折疊類型,使黏膜皺褶在支氣管平滑肌收縮時(shí)由多而細(xì)變?yōu)樯俣?導(dǎo)致氣道阻力增加、氣道狹窄加重。有研究表明上皮下纖維化的程度與病情的嚴(yán)重程度、FEV1的下降程度相關(guān)[15]。

TGF-β作為刺激ECM合成和分泌的關(guān)鍵因子，不僅可刺激成纖維細(xì)胞合成和分泌ECM蛋白，還可促進(jìn)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，從而加重ECM的分泌。同時(shí)該因子還可促使纖維連接蛋白和膠原蛋白在基底膜沉積，并通過(guò)抑制催化基底膜降解的膠原酶和蛋白酶的活性、增加這些酶的抑制劑的合成而抑制基底膜的降解[16]。有研究顯示，TGF-β的表達(dá)與上皮下纖維化的程度密切相關(guān),尤其是在嗜酸粒細(xì)胞增多的哮喘患者中表達(dá)顯著增加[17]。

不過(guò)也有學(xué)者表示氣道上皮纖維化不單單是對(duì)機(jī)體有害，對(duì)某些呼吸道疾病也可能存在有利的方面，其益處在于可以使氣道壁增厚變硬而機(jī)械性的減少氣道收縮、狹窄；并且ECM蛋白中的某些物質(zhì)大量分泌后，可以相對(duì)抵消氣道重塑所造成的氣道狹窄和平滑肌的變短；并且發(fā)現(xiàn)氣道的高反應(yīng)性隨著氣道中ECM蛋白的大量沉積會(huì)有一定程度的降低[18]。

1.4 氣道平滑肌細(xì)胞的改變 氣道平滑肌細(xì)胞（airway smooth muscle cell，ASMC）的改變是氣道重塑的重要過(guò)程。平滑肌過(guò)度增生的重要原因之一可能是由于存在于上皮下和循環(huán)中的能分化成氣道平滑肌細(xì)胞某些纖維細(xì)胞受到多種具有趨化作用的因子影響而遷徙聚集引起的。因此，掌握纖維細(xì)胞遷徙聚集和其分化成平滑肌細(xì)胞的機(jī)制可以為氣道重塑的進(jìn)一步研究提供新的方向[19]。研究發(fā)現(xiàn)，其遷徙機(jī)制與GPCR、RTK、MAPK信號(hào)通路等密切相關(guān)[20]。TGF-β、IL-1β等因子可通過(guò)上述通路促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞遷移。

此外，增生、肥厚的ASMC不僅可以直接導(dǎo)致管壁增厚，影響其收縮力，還可分泌TGF-β等因子參與哮喘時(shí)的氣道炎癥反應(yīng)。TGF-β不僅能直接作用于平滑肌細(xì)胞誘導(dǎo)其增殖，還可通過(guò)ERK與JNK途徑誘導(dǎo)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)生成,后者對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞具有直接的促分裂作用并且可以誘導(dǎo)ECM蛋白表達(dá)而起到間接的促進(jìn)作用，進(jìn)而促進(jìn)氣道重塑的發(fā)生[21]。

1.5 微血管的再生 眾多研究顯示，微血管的再生是氣道重塑的重要特征之一和不可或缺的促成條件。在未經(jīng)嚴(yán)格治療的哮喘患者，組織中微血管數(shù)目以及血流量、血管面積、通透性等都明顯增加，這些變化都可致使氣道壁厚度增加從而促進(jìn)氣道重塑的發(fā)生。參與血管新生的關(guān)鍵因子為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），其生物活性多種多樣，可通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、分裂和相互連接而發(fā)揮作用，并且對(duì)新生血管相互接合形成血管網(wǎng)也有一定的促進(jìn)作用，VEGF還可以減少內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡從而延長(zhǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的存活期。Hoshino M等研究發(fā)現(xiàn)，氣道血管密度越高，VEGF在氣道黏膜的表達(dá)程度越高[22]。這進(jìn)一步說(shuō)明，VEGF在血管生成中可能發(fā)揮著重要作用。VEGF的這些作用直接或間接地增加了血管通透性，引起某些物質(zhì)的滲出，最終導(dǎo)致氣道的管腔的縮小。Kazi等研究發(fā)現(xiàn)，VEGF不僅可介導(dǎo)纖維粘連素的產(chǎn)生，促進(jìn)其表達(dá)，還可以通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用[23]。另外，VEGF還可以促進(jìn)Th2相關(guān)細(xì)胞因子分泌增加、上皮下纖維化和平滑肌細(xì)胞增生肥大等改變，促進(jìn)氣道重塑發(fā)生發(fā)展[24]。

1.6 黏液高分泌及杯狀細(xì)胞化生 在哮喘患者中，無(wú)論其年齡多大，均存在分泌黏液的杯狀細(xì)胞和黏膜下腺體的增生、增殖、肥大，這些病理變化導(dǎo)致黏液分泌亢進(jìn)、官腔狹窄及氣道壁的增厚，進(jìn)而導(dǎo)致氣道重塑的發(fā)生。

2 結(jié)束語(yǔ)與展望

氣道重塑僅發(fā)生在哮喘晚期的觀點(diǎn)已被大量研究結(jié)果推翻，其不僅可發(fā)生在中、重度哮喘、激素依賴型哮喘以及難治性哮喘患兒，也可發(fā)生在哮喘患兒發(fā)病的早期。越來(lái)越多的學(xué)者涉足并重視對(duì)氣道重塑的研究，雖然至今為止對(duì)氣道重塑的研究有了很大的進(jìn)步,但仍有很多疑問(wèn)需要進(jìn)一步研究，如有無(wú)特異性的標(biāo)志物可以表示氣道重塑的發(fā)生、機(jī)械性損傷對(duì)氣道重塑所產(chǎn)生的影響、氣道重塑的分子生物學(xué)機(jī)制、是否可以預(yù)防其發(fā)生以及如何逆轉(zhuǎn)氣道重塑等。并且，目前仍有大部分學(xué)者認(rèn)為，支氣管哮喘是一種復(fù)雜的多基因疾病，遺傳因素在發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究得出：TGF-β1基因啟動(dòng)子區(qū)C-509T位點(diǎn)多態(tài)性與兒童哮喘發(fā)病密切相關(guān)，同時(shí)該位點(diǎn)多態(tài)性也被認(rèn)為是哮喘患兒氣道重塑的重要影響因素之一[25]，故對(duì)哮喘患者進(jìn)行基因方面的研究也有重大意義?？傊嘈烹S著研究的進(jìn)一步深入，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步提高，對(duì)哮喘及氣道重塑的認(rèn)識(shí)會(huì)更加透徹，且對(duì)哮喘的治療會(huì)有更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和更有效的治療方案。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.07.097

池永學(xué)，E-mail：396557705@qq.com