馬文建

鄭州市中醫(yī)院藥學部 鄭州 450007

探討補脾益腎活血劑改善非癡呆型血管認知障礙的效果及作用機制

馬文建

鄭州市中醫(yī)院藥學部 鄭州 450007

目的 分析補脾益腎活血劑改善非癡呆型血管認知障礙的療效及作用機制，以期探討該方劑與非癡呆型血管認知障礙的相關性。方法 選取2013-04-2016-08收治的64例非癡呆型血管認知障礙者，采用單雙號法，按照1：1比例將其隨機分為觀察組和對照組各32例，2組均給予基礎藥物治療，觀察組在基礎治療上加用補脾益腎活血劑，比較2組療效和IGF-1、VILIP-1水平變化。結果 治療后，觀察組MMSE、MoCA、ADL評分和IGF-1、VILIP-1水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療3個療程、治療結束，觀察組中醫(yī)證候和分與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 補脾益腎活血劑改善非癡呆型認知障礙療效確切，作用顯著，豐富了非癡呆型血管認知障礙發(fā)生及進展機制的理論研究。

補脾益腎活血劑；血管認知障礙；非癡呆；機制

血管認知障礙作為一種因血管原因所致的認知障礙，屬于獲得性智能和認知功能障礙，包括血管性癡呆和非癡呆型血管認知障礙兩種類型，其中非癡呆型血管認知障礙是由腦血管性損傷所引起的輕度認知障礙，作為血管性癡呆的前期，具有可逆性[1]。但目前，尚無特效藥物用于非癡呆型血管認知障礙干預中[2]，而多采用鹽酸多奈哌齊，以實現改善患者認知功能的目的，療效雖好，但帶來的腹瀉、惡心等不良反應也降低了用藥依從性[3]。隨著中醫(yī)藥興起，有關中藥在腦代謝改善、提升神經遞質水平和腦組織抗氧化能力、延緩海馬神經細胞衰變等方面的研究不斷被報道且取得重大進展[4]。本文在中醫(yī)理論指導下，根據疾病發(fā)病機制，擬定補脾益腎活血劑改善非癡呆型血管認知障礙，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選取2013-04-2016-08收治的64例非癡呆型血管認知障礙者，符合《神經內科學》[5]有關非癡呆型血管認知障礙診斷標準及《中醫(yī)內科學》[6]“健忘”診斷標準，且存在影像學診斷依據。男48例，女16例；年齡48～72(62.00±3.00)歲；病程2～10(5.40±3.00)個月；文化程度：小學及以下10例，初中及中專14例，高中26例，大專及以上14例；基礎疾?。焊哐獕?6例，糖尿病18例，高脂血癥12例，冠心病8例。簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分10～26分。采用單雙號法，按照1：1比例將納入的64例患者隨機分為觀察組和對照組(每組32例)，2組患者年齡、性別、文化程度和MMSE評分等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2 排除標準 (1)精神疾??；(2)高級皮層功能受損嚴重；(3)顱內占位性病變和腦萎縮進展迅速；(4)焦慮癥和抑郁癥；(5)酒精性認知功能障礙，帕金森、癲癇、亨廷頓病和腦炎等所致的認知功能障礙；(6)心、肺、肝、腎功能嚴重異常；(7)中藥過敏及近1個月應用過多奈哌齊等治療癡呆藥物。

1．3 剔除、脫落和中止標準 誤診、誤納或無任何檢測記錄或依從性差，入組后不配合研究者均作剔除處理；因發(fā)生嚴重不良事件或個人意愿主動退出作中止處理，試驗過程中出現嚴重并發(fā)癥者作中止處理；經3次以上聯系，無法聯系研究對象則作脫落處理。

1．4 方法 2組均給予基礎藥物治療，如缺血性腦卒中，予以抗血小板聚集藥物，血壓增高予以鈣離子拮抗劑、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物，糖尿病予以促胰島素分泌劑、雙胍類和胰島素增敏劑等藥物，高脂血癥予以他汀類藥物和貝特類藥物。

觀察組加用補脾益腎活血劑，藥物組成：黨參20 g，白術20 g，茯苓20 g，熟地黃20 g，山萸肉15 g，山藥20 g，龜板膠15 g，清半夏10 g，石菖蒲12 g，遠志10 g，丹參20 g，川芎15 g，紅花12 g，葛根6 g，甘草3 g，水煎服，1劑/d，早晚溫服。4周1個療程，服藥6個療程。

1．5 觀察指標 于治療前、治療3個療程、治療結束，觀察2組患者認知功能、日常生活能力和中醫(yī)證候積分且測定血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、視錐蛋白樣蛋白-1(VILIP-1)水平。其中，認知功能測定采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA量表)，日常生活能力評定采用日常生活能力量表(ADL)。中醫(yī)證候積分參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]和《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準》[8]，從患者記憶力、反應、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、少寐多夢、舌苔與脈象等中醫(yī)證候方面，采用計分法，根據癥狀輕重分級量化，重：3分；中：2分；輕：1分；無：0分。IGF-1、VILIP-1測定采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法，按照試劑盒說明操作。

2 結果

2．1 2組治療前后MMSE、MoCA和ADL評分比較 治療3個療程、治療結束，MMSE、MoCA評分高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，ADL評分低于組間用藥前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前、治療3個療程，MMSE、MoCA和ADL評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療結束，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后MMSE、MoCA和ADL評分比較分)

注：與本組治療前比較，①P<0.05；治療前、治療3個療程與對照組比較，②P>0.05；治療結束與對照組比較，③P<0.05

2．2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療3個療程、治療結束，2組中醫(yī)證候積分均高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療3個療程、治療結束與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2．3 2組治療前后IGF-1、VILIP-1水平比較 治療結束，2組IGF-1水平升高、VILIP-1下降均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療結束，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：與本組治療前比較，①P<0.05；治療前與對照組比較，②P>0.05；治療3個療程、治療結束與對照組比較，③P<0.05

表3 2組治療前后IGF-1、VILIP-1水平比較

注：與本組治療前比較，①P<0.05；治療前與對照組比較，②P>0.05；治療結束與對照組比較，③P<0.05

3 討論

非癡呆型血管認知障礙認知功能障礙程度較輕，且具有可逆性，所以篩選合理藥物及時干預，有利于延緩癡呆進展、改善生活質量等。然而，目前藥物干預僅限于控制血管認知障礙危險因素、干預腦血管疾病、改善腦循環(huán)等，此藥作用有限，無法根本阻斷血管認知障礙病理進展[9]。近年來，研究顯示，IGF-1、VILIP-1是本病發(fā)生與發(fā)展過程中的重要標志物，此觀點為非癡呆型血管認知障礙發(fā)生及發(fā)展機制研究提供了新思路，有利于藥物的合理篩選。IGF-1是一種廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)內的非選擇性神經營養(yǎng)因子，能夠調節(jié)神經元膽堿活性、維持神經細胞功能，且可通過促進海馬血管及神經再生、增強CA1區(qū)興奮性突觸傳遞而具有改善認知的作用[10]。VILIP-1作為一種胞質蛋白，隸屬神經元鈣傳感蛋白視錐蛋白/恢復蛋白家族，主要分布于腦神經細胞，參與神經元鈣依賴型信號傳導，被視為腦神經損傷和神經退行性疾病潛在的標志物，一旦受到神經毒性損傷，VILIP-1即被釋放入腦脊液，所以可作為血管認知障礙診斷的證據且能夠預測認知功能正常者即將可能出現的認知障礙[11]。

中醫(yī)雖無“血管性認知障礙”之病名，但可將其歸為“多忘”“喜忘”“腦髓消”“呆病”等范疇，病位在腦，腦主神明、諸竅，是髓匯集之處。其病因病機可歸結于髓?？仗?、痰阻血瘀、清竅痹阻、神機失用，病理特點為本虛標實，虛以脾腎兩虛為主，實以風火、痰濁、瘀血和濁毒為主。脾腎兩虛致氣血津液生成受損，引起腦氣與臟腑之氣難以接續(xù)，清竅失養(yǎng)，神機失用，氣血津液輸布、排泄異常致痰濁、瘀血等病理產物阻塞腦絡、蒙蔽清竅，且對臟腑的正常生理功能產生影響，進而又加重脾腎兩虛，形成惡性循環(huán)。所以，中藥選取原則應以補脾益腎活血為以標本兼治。

基于上述認知，本文將補脾益腎活血劑運用于非癡呆型血管認知障礙防控中，分析其與本病的相關性，探討內在作用機制，從而篩選有效方劑為本病的防控提供合理化建議。本研究結果表明，補脾益腎活血劑有助于改善MMSE、MoCA和ADL評分，且效果顯著，說明本方劑療效確切，能提升認知功能、執(zhí)行能力和注意力等。同時，本方劑能改善患者中醫(yī)證候，緩解患者不適感，所以，對改善患者日常生活質量、用藥依從性、用藥信心等效果明顯。另外，補脾益腎活血劑能提升非癡呆型血管認知障礙者IGF-1水平、降低VILIP-1濃度，且作用明顯(P<0.05)，說明本方劑通過升高IGF-1水平能降低缺血缺氧對腦神經元細胞的損傷、促進神經髓鞘的合成和海馬區(qū)神經突觸形成、增加海馬區(qū)乙酰膽堿釋放、維持神經元細胞正常功能。而VILIP-1濃度的降低，進一步有力的證明補脾益腎活血劑能減輕腦神經元細胞的損傷，阻斷認知功能惡化。本方劑所采用的黨參、白術、茯苓、熟地黃、山萸肉、山藥、龜板膠為君藥，清半夏、石菖蒲、遠志、丹參、川芎、紅花為臣藥，葛根為佐藥，甘草為使藥。全方組成能夠補脾益腎活血化瘀，具有標本兼治之功。研究顯示，熟地黃有利于延長癡呆小鼠跳臺實驗潛伏期、減少錯誤次數、調節(jié)大鼠海馬NGF表達，山萸肉所含的多糖可明顯改善衰老小鼠血SOD、CAT活性，丹參中的丹參酮ⅡA具有抗氧化功效且能調節(jié)興奮性氨基酸和抑制性氨基酸水平，從而保護缺血后腦組織神經元細胞。

總之，補脾益腎活血劑改善非癡呆型認知障礙療效確切，作用顯著，且明確了補脾益腎活血劑能夠通過調節(jié)IGF-1、VILIP-1水平而扭轉疾病進展、改善癥狀，豐富了非癡呆型血管認知障礙發(fā)生及進展機制的理論研究。

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(收稿2016-11-25)

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