李文博

·短篇報(bào)道·

培門冬酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病致過(guò)敏一例

李文博

1例2歲11個(gè)月男性患兒，患急性淋巴細(xì)胞白血病1個(gè)月，行初次誘導(dǎo)方案(VDLP 4周)治療。化療期間予培門冬酶注射液1 600 IU分3個(gè)部位注射后，3 min內(nèi)發(fā)生支氣管痙攣、眼瞼口唇水腫、蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)，行心電監(jiān)護(hù)，經(jīng)吸氧+地塞米松+異丙嗪+葡萄糖酸鈣注射液+布地奈德氧化霧化等治療后，4 h內(nèi)逐漸緩解，皮疹反復(fù)發(fā)作3 d后逐漸消退。

培門冬酶；過(guò)敏反應(yīng)；兒童；急性淋巴細(xì)胞白血病

1 病例摘要

患兒，男，2歲11個(gè)月，急性起病，因“間斷發(fā)熱1個(gè)月伴乏力、納差8 d”于2016年2月29日收住我院。入院時(shí)精神尚可，體溫正常，自覺乏力、腹部不適。無(wú)頭暈、頭痛、咽痛、咳嗽、咳痰、惡心、腹瀉、黑便、血尿等伴隨癥狀。查體：生命體征平穩(wěn)，中度貧血貌，胸骨無(wú)明顯壓痛，頜下及頸部可觸及數(shù)個(gè)輕度腫大淋巴結(jié)，質(zhì)軟，活動(dòng)度可，無(wú)壓痛。心肺一般檢查無(wú)異常。腹軟，無(wú)壓痛，脾大，肋下1.5 cm。肝臟未觸及。雙下肢無(wú)浮腫。查血常規(guī)：WBC 47.63×109/L，Lym 95.7%，Hb 56 g/L，PLT 44×109/L。外周血細(xì)胞形態(tài)：原始淋巴細(xì)胞80個(gè)，幼稚淋巴細(xì)胞10個(gè)，成熟淋巴細(xì)胞10個(gè)。骨穿提示：骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍。全片以淋巴細(xì)胞為主，原淋+幼淋占98%，胞體大小不一，以大為主。粒系、紅系增生受抑，成熟紅細(xì)胞形態(tài)染色基本正常。巨核細(xì)胞及血小板少見。免疫分型：以CD45設(shè)門原始幼稚細(xì)胞占87.1%。其中CD19、CD123、CD20、HLA-DR、CD22、CD10陽(yáng)性；胞漿內(nèi)cCD79a、TdT、Cyu、cCD22陽(yáng)性。急性淋巴細(xì)胞白血病9種常見融合基因篩查結(jié)果均為陰性(BCR-ABL、MLL-AF4、E2A-HLF、E2A-PBX1、TEL-AML1、CAML-AF10、SIL-TAL1、HOX11、HOX11L2)。染色體核型結(jié)果提示：45～46，XY，-9，?dup (12) (q12 q15)，-22，+mar[cp5] /46，XY[15]。根據(jù)臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果明確診斷為：急性淋巴細(xì)胞白血病 B細(xì)胞性復(fù)雜核型。既往無(wú)特殊藥物過(guò)敏史。患兒體重15 kg，身高98 cm，體表面積0.64 m2。給予強(qiáng)的松15 mg/d試驗(yàn)性治療4 d，效果良好。3月5日起行VDLP 4周方案治療。3月23日11∶30 3個(gè)部位肌注培門冬酶注射液1 600 IU (2 500 IU/m2)。完成注射3 min內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、胸悶、手腳皮膚瘙癢。查體：氧飽和度91%，心率120次/min。神志清，全身皮膚未見皮疹，呼吸急促，雙肺呼吸音略粗，未聞及異常呼吸音。考慮為培門冬酶注射液過(guò)敏。立即給予吸氧、地塞米松5 mg靜推、布地奈德霧化吸入，約2 min后癥狀逐漸緩解，密切觀察病情變化。約1 h后，出現(xiàn)耳后、頸部、PICC置管穿刺部位皮膚瘙癢加重，伴舌頭疼痛、發(fā)音不清，隨后出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難、惡心干嘔等癥狀。查體：精神差，煩躁不安，耳后、頸部及右手手背留置針穿刺部位皮膚顯現(xiàn)紅色片狀蕁麻疹，并逐漸增多。雙眼瞼及口唇、舌頭腫脹明顯。雙肺聽診出現(xiàn)明顯支氣管哮鳴音。立即報(bào)病重，予面罩吸氧，行心電監(jiān)護(hù)：心率140～150次/min，律齊，呼吸30次/min，血壓105/50 mmHg，氧飽和度99%。予地塞米松2 mg靜推后癥狀緩解不明顯，隨后給予2次異丙嗪共13 mg肌注，呼吸困難緩解。繼續(xù)予以葡萄糖酸鈣10 mL緩慢靜推、維生素C及補(bǔ)液等對(duì)癥處理。至21∶30出現(xiàn)皮疹反復(fù)，無(wú)其他伴隨癥狀。監(jiān)測(cè)生命體征平穩(wěn)，予地塞米松2 mg靜推后逐漸減輕。次日晨起后再次出現(xiàn)顏面部及頸部、胸腹部散在蕁麻疹，伴輕微上腹痛。復(fù)查生化：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶60 IU/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶84 IU/L、總蛋白59.8g/L、肌酐15.0 μmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.76 mmol/L。凝血四項(xiàng)：纖維蛋白原1.79 g/L。尿常規(guī)陰性。給予地塞米松4 mg 靜滴(1次/d)、葡萄糖酸鈣注射液10 mL緩慢靜滴(1次/d)、撲爾敏2 mg口服(3次/d)、布地奈德1 mg霧化吸入(2次/d)、保肝、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。此后3 d反復(fù)出現(xiàn)少量皮疹，無(wú)其他伴隨癥狀，至3月27日未見新發(fā)。復(fù)查生化：肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶均恢復(fù)正常。血凝四項(xiàng)提示纖維蛋白原1.29 g/L。繼續(xù)其他藥物治療至本療程結(jié)束，未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。

2 討論

在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的治療中，左旋門冬酰胺酶(L-ASP)發(fā)揮著重要作用，其能夠降解血漿中的門冬酰胺，使惡性克隆增殖的原始、幼稚淋巴細(xì)胞無(wú)法合成蛋白質(zhì)，從而發(fā)生凋亡。常用制劑一般來(lái)源于大腸桿菌和歐文氏桿菌，前者較多。因其具有高免疫原性，且半衰期為14 h左右，故有易致敏、給藥次數(shù)多等缺陷。現(xiàn)研發(fā)出L-ASP與聚乙二醇、磷脂雙分子層偶聯(lián)后的新型制劑：培門冬酶(PEG-ASP)，于2009年在我國(guó)批準(zhǔn)上市。研究證實(shí)，PEG-ASP與L-ASP的療效相似，總不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異[1]。但前者具有穩(wěn)定性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)(5～9 d)、給藥次數(shù)少、總費(fèi)用更低、免疫原性降低等優(yōu)勢(shì)，在臨床上應(yīng)用逐漸廣泛[2]。

有報(bào)道，PEG-ASP的不良反應(yīng)有：超敏反應(yīng)(表現(xiàn)為蕁麻疹、支氣管痙攣、過(guò)敏性休克等)[1-2]、肝功損害(氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素升高)[3]、凝血功能異常(PT、APTT延長(zhǎng)，F(xiàn)IB降低等)、血栓形成、急性胰腺炎[4]、糖代謝異常、電解質(zhì)紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(可出現(xiàn)腦水腫、可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征)[5]等。其中，超敏反應(yīng)發(fā)生率為5%～18%，較L-ASP明顯減低[2]。

本例患兒既往無(wú)藥物過(guò)敏史，首次行PEG-ASP(標(biāo)準(zhǔn)劑量及用法)注射后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)支氣管痙攣、蕁麻疹、顏面部及喉水腫、消化道反應(yīng)等癥狀，以及低纖維蛋白原血癥、氨基轉(zhuǎn)移酶升高，明確與PEG-ASP相關(guān)。根據(jù)本例患兒的搶救過(guò)程及相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下：①PEG-ASP因有磷脂雙分子層增加了穩(wěn)定性、并因聚乙二醇的保護(hù)，可避免被免疫系統(tǒng)識(shí)別，降低了過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用前一般不需要皮試。但一旦出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，往往發(fā)生迅速，癥狀較重，可能致死。有臨床研究證實(shí)，這種超敏反應(yīng)與劑量無(wú)關(guān)[2-6]。故用藥前應(yīng)向患者及家屬充分告知該藥使用中可能出現(xiàn)的情況，并清淡飲食，檢查凝血功能及肝功，行B超檢查以了解腹部臟器情況。必要時(shí)可給予糖皮質(zhì)激素或鹽酸異丙嗪等藥物預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。②給藥時(shí)必須嚴(yán)格按規(guī)范劑量及注射方式給藥。給藥后密切觀察病情變化，并做好搶救準(zhǔn)備(常用藥物及措施：腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、吸氧及心電監(jiān)護(hù)等)。③因PEG-ASP半衰期可達(dá)1周，治療期間過(guò)敏癥狀可能反復(fù)出現(xiàn)，故病情觀察及抗過(guò)敏治療時(shí)間應(yīng)相對(duì)延長(zhǎng)，切勿掉以輕心。④目前，ALL的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案中，PEG-ASP的應(yīng)用多在第8天和第22天[2]。而劉麗等[7]選取確診的ALL患兒21例，高危組全程使用2次PEG-ASP，標(biāo)危組使用1次，對(duì)比分析兩組患兒血清中L-ASP 3個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)(d7、d15、d21)的活性和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，兩組患兒血清中L-ASP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均可達(dá)有效活性水平，但加用2次者不良反應(yīng)較為明顯。提示在ALL患兒的VDLP方案中使用PEG-ASP時(shí)，減少給藥次數(shù)可能進(jìn)一步降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，雖然PEG-ASP的安全性較L-ASP升高，但仍有少數(shù)患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，在應(yīng)用時(shí)需格外關(guān)注，積極預(yù)防、及時(shí)處理，減少不良事件的發(fā)生。

[1] 程向東.培門冬酰胺酶與左旋門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及不良反應(yīng)觀察[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2015,15(8):1009-1011.

[2] 馬軍,沈志祥,朱軍,等.培門冬酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤中國(guó)專家共識(shí)[J].中國(guó)腫瘤臨床,2015,42(24):1149-1158.

[3] 郝琎琎,邱奕寧,金潤(rùn)銘.培門冬酶對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患兒肝臟毒性的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2015,7(7):126-129.

[4] 范平平,崔昊,王文君.培門冬酶注射液致兒童胰腺炎3例[J].中國(guó)藥物警戒,2015,12(6):376,378.

[5] 宋亮,潘華,孫立榮.急性淋巴細(xì)胞白血病患兒應(yīng)用培門冬酶期間中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷6例分析[J].中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志,2015,20(2):95-99.

[6] 張亞停,方建培,翁文駿,等.培門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的不良反應(yīng)及其防治[J].臨床兒科雜志,2013,31(5):409-411.

[7] 劉麗,謝曉恬.培門冬酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病藥物活性與相關(guān)不良反應(yīng)觀察研究[J].世界臨床藥物,2015,36(5):315-321.

2016-09-12

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院血液科，蘭州 730050

10.14053/j.cnki.ppcr.201707034