高 夢，羅 珺，陳光俠，費素娟

二甲雙胍降低2型糖尿病患者胃癌發(fā)生率的Meta分析

高 夢1，羅 珺1，陳光俠2，費素娟3*

目的 系統(tǒng)評價二甲雙胍降低2型糖尿病患者胃癌發(fā)生率的有效性。方法 檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed數(shù)據(jù)庫，收集2010年1月至2016年12月關(guān)于二甲雙胍治療2型糖尿病患者胃癌發(fā)生率的臨床試驗，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入5篇文獻(xiàn)研究，涉及442 254例2型糖尿病患者。Meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍治療2型糖尿病患者組胃癌發(fā)生率低于非二甲雙胍治療組：OR=0.512，95%CI(0.438，0.599)，P<0.001；與胰島素降糖治療組比較：OR=0.447，95%CI(0.311，0.644)，P<0.001；與磺脲類降糖治療組比較：OR=0.449，95%CI(0.347，0.580)，P<0.001；與噻唑烷二酮類藥物羅格列酮治療組比較：OR=0.300，95%CI(0.166，0.541)，P<0.001。結(jié)論 與其他降糖藥物相比，二甲雙胍治療2型糖尿病患者具有較低的胃癌發(fā)生率。

二甲雙胍；2型糖尿??；胃癌；Meta分析

0 引言

隨著人類的壽命不斷延長，各類腫瘤疾病的發(fā)病率逐年上升，糖尿病患者罹患發(fā)生腫瘤的數(shù)量也越來越多。流行病學(xué)研究顯示，糖尿病增加了各類腫瘤的發(fā)病率和死亡率，二甲雙胍是抗糖尿病治療的一線藥物[1]。Evans等[2]首次發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療超過4年的糖尿病患者，癌癥的發(fā)病率下降30%。之后的近十年中，多項研究報道，二甲雙胍治療后，糖尿病患者對多種腫瘤有較低的發(fā)生率，而對胃癌這種最常見的消化道腫瘤報道不多，且缺乏綜合分析研究。本研究主要針對二甲雙胍降低2型糖尿病患者胃癌發(fā)生率的有效性，采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，檢索2010-2016年發(fā)表的二甲雙胍治療2型糖尿病患者關(guān)于胃癌發(fā)生率的文獻(xiàn)，并進(jìn)行Meta分析，旨在探討二甲雙胍與胃癌發(fā)生率的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料收集 以“metformin”、“type 2 diabetes”、“gastric cancer”為主題檢索詞，通過計算機(jī)檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed數(shù)據(jù)庫，選出符合文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：含二甲雙胍治療2型糖尿病患者影響胃癌發(fā)生的臨床研究文章。所納入研究需相互獨立，患者數(shù)據(jù)庫無重疊。而藥物劑量、療程均不限。文獻(xiàn)時間選擇2010年1月至2016年12月。排除標(biāo)準(zhǔn)：納入數(shù)據(jù)排除1型糖尿病和非糖尿病患者結(jié)果，納入研究的結(jié)局觀察指標(biāo)無本研究所需指標(biāo)的文獻(xiàn)；干預(yù)措施不符合上述要求的文獻(xiàn)；無法獲得全文及綜述類文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2位研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立查閱和篩選文獻(xiàn)。評價員逐篇閱讀初選文獻(xiàn)，填寫文獻(xiàn)信息記錄表。提取的文獻(xiàn)信息包括作者、文獻(xiàn)發(fā)表時間、患者年齡、數(shù)量、男女比例、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、評價方法、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)方法、是否采用盲法、是否進(jìn)行隨訪、是否采用分配隱藏、有無失訪和退出以及評價者等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用新紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評估表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS)對各獨立研究進(jìn)行質(zhì)量評價[3]，評價內(nèi)容主要包括：隨機(jī)方法，分配隱蔽性，是否盲法，患者選擇和結(jié)果的評估，隨訪完整性，超過5分即為高質(zhì)量研究。對研究文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)提取。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 使用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。首先對各臨床試驗結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，以P<0.10為檢驗水準(zhǔn)。若P>0.10，表明各研究結(jié)果間不具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；否則采用校正后的隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以比值比(Odds radio，OR)為評價指標(biāo)，按α=0.05的檢驗水準(zhǔn)計算95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)。作出Begg漏斗圖，并采用Egger檢驗分析，分別檢驗漏斗圖的對稱性，評估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)過初檢、閱讀題目及摘要，進(jìn)一步仔細(xì)查閱全文后，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)并剔除重復(fù)報道，最終得到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章5篇[4-8]，共442 254例患者。納入的5篇文獻(xiàn)，經(jīng)NOS量表評分后，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。所納入的臨床試驗的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

注：T為試驗組，C為對照組

2.2 數(shù)據(jù)分析

2.2.1 二甲雙胍與非二甲雙胍降糖類藥物對比的評價 5篇文章均報道了二甲雙胍降低2型糖尿病患者胃癌發(fā)生率的有效性。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性(I2=31.7%，P=0.210)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.512，95%CI(0.438，0.599)，P<0.001]，表明二甲雙胍治療組2型糖尿病患者胃癌發(fā)生率低于非雙胍類藥物治療組。見圖1。

圖1 二甲雙胍與非二甲雙胍類藥物組胃癌發(fā)生率的Meta分析

2.2.2 二甲雙胍與胰島素類藥物對比的評價 有2篇文章[7-8]報道了二甲雙胍與胰島素對比治療2型糖尿病對患者胃癌發(fā)生率的影響。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.476)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.447，95%CI(0.311，0.644)，P<0.001]，表明二甲雙胍治療組2型糖尿病患者的胃癌發(fā)生率低于胰島素治療組。見圖2。

2.2.3 二甲雙胍與磺脲類藥物對比的評價 有3篇文章[4,6,8]報道了二甲雙胍與磺脲類藥物對比治療2型糖尿病對患者胃癌發(fā)生率的影響。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.833)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.448，95%CI(0.347，0.577)，P<0.001]，表明二甲雙胍治療組2型糖尿病患者的胃癌發(fā)生率低于磺脲類藥物治療組。見圖3。

圖3 二甲雙胍與磺脲類藥物組胃癌發(fā)生率的Meta分析

2.2.4 二甲雙胍與噻唑烷二酮類藥物對比的評價 有2篇文章[4,8]報道了二甲雙胍與噻唑烷二酮類藥物羅格列酮對比治療2型糖尿病對患者胃癌發(fā)生率的影響。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.984)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.300，95%CI(0.166，0.541)，P<0.001]，表明二甲雙胍治療組2型糖尿病患者胃癌發(fā)生率低于噻唑烷二酮類藥物羅格列酮治療組。見圖4。

2.2.5 發(fā)表偏倚分析 用STATA 12.0軟件繪制的漏斗圖基本對稱，且主要集中在中部，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖5。采用Egger檢驗分析，定量檢驗漏斗圖的對稱性[tB=0.29，P=0.791，95%CI(-3.811 797，4.575 984)]，評估潛在的發(fā)表偏倚可能性較小。

圖4 二甲雙胍與羅格列酮組胃癌發(fā)生率的Meta分析

圖5 納入研究的發(fā)表偏倚漏斗圖分析

3 討論

近年來，隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，2型糖尿病的發(fā)病率逐漸上升，而糖尿病作為腫瘤性疾病的影響因素，其惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率亦逐步增高。對2型糖尿病患者的進(jìn)一步研究表明，二甲雙胍在許多部位降低了患癌癥的風(fēng)險，尤其是乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌[9]。二甲雙胍的抗癌活性在動物模型中也得到證實。Kisfalvi等[10]報道，服用二甲雙胍能夠顯著降低胰腺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長[10]。此外，二甲雙胍能顯著抑制前列腺腫瘤、肺腫瘤及結(jié)腸癌細(xì)胞的集落形成和生長[11-13]。二甲雙胍用于治療癌癥的臨床試驗，現(xiàn)在已經(jīng)延伸到非糖尿病人群[9,14]。通過對二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制的研究顯示，二甲雙胍能調(diào)節(jié)胰島素與IGFs水平、激活腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途徑、阻滯細(xì)胞周期、抑制腫瘤血管生成、激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)、抑制氧自由基的產(chǎn)生、增加化療藥物敏感性、增強(qiáng)放療的敏感性以及殺傷腫瘤干細(xì)胞，從而殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長。

Meta分析是1976年由Glass提出的對具有相同研究目的的多個研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析的一類統(tǒng)計方法。近年來，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛使用Meta分析方法對臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評價。系統(tǒng)評價顯示，二甲雙胍治療組的胃癌發(fā)生率低于非雙胍類降糖藥物治療組(包括胰島素治療組、磺脲類組、羅格列酮組)。一項大樣本意大利的隊列研究報道顯示，二甲雙胍可降低2型糖尿病患者的胃癌發(fā)生率，因其未顯示具體數(shù)據(jù)，分析時予以剔除[15]。

綜上所述，本研究通過檢索5篇高質(zhì)量大樣本量的臨床研究后，認(rèn)為二甲雙胍對比胰島素、磺脲類等其他降糖類藥物，在2型糖尿病患者的治療中，具有較低的胃癌發(fā)生率，適合新診斷2型糖尿病的治療。不過本研究中文獻(xiàn)數(shù)量較少，地域不夠分散，因此，研究結(jié)果尚存在局限性，需更多高質(zhì)量的大樣本試驗加以佐證。

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Meta-analysis of metformin reducing the gastric cancer risk of patients with type 2 diabetes

GAO Meng1,LUO Jun1,CHEN Guang-xia2,FEI Su-juan3*

(1.Xuzhou Medical University,Xuzhou 221004,China;2.Department of Gastroenterology,First People′s Hospital of Xuzhou,Xuzhou 221000,China;3.Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University,Xuzhou 221000,China)

Objective To systematically estimate the efficacy of metformin in reducing the risk of gastric cancer of patients with type 2 diabetes.Methods Clinical trials about metformin treatment for type 2 diabetes published from January 2010 to November 2016 were collected in the database of Cochrane library,EMbase and PubMed.The studies were screened according to the inclusion and exclusion criteria,and the data was extracted.Meta-analysis was performed to evaluate the data by using STATA 12.0 software.Results Totally 5 articles (n=442 254) were included in the study.The incidence of gastric cancer in metformin treatment group was lower than that of non-metformin groups [OR=0.512,95%CI(0.438,0.599),P<0.001],insulin group [OR=0.447,95%CI(0.311,0.644),P<0.001],sulfonylurea group [OR=0.449,95%CI(0.347,0.580),P<0.001] and rosiglitazone group [OR=0.300,95%CI(0.166,0.541),P<0.001].Conclusion Metformin has lower incidence of gastric cancer than the other hypoglycemic agents in the treatment of patients with type 2 diabetes.

Metformin;Type 2 diabetes;Gastric cancer;Meta-analysis

2017-03-15

1.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221004；2.徐州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 徐州 221000；3徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 徐州 221000

國家青年科學(xué)基金項目(81602101)；江蘇省衛(wèi)生廳課題資助項目(Q201413)

10.14053/j.cnki.ppcr.201707013

*通信作者