胡 川，徐 剛

甲氨蝶呤代謝相關(guān)酶基因多態(tài)性與大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中不良反應(yīng)的相關(guān)性研究

胡 川，徐 剛*

藥物代謝酶的基因多態(tài)性可能導(dǎo)致個體甲氨蝶呤療效及不良反應(yīng)的不同。盡管近年來化療方案在不斷優(yōu)化，抗腫瘤藥物不良反應(yīng)仍可能導(dǎo)致化療不能正常進(jìn)行，有時甚至危及生命。檢測候選基因多態(tài)性可增加治療的安全性，可能有助于指導(dǎo)個體化用藥。

基因多態(tài)性；甲氨蝶呤；急性淋巴細(xì)胞白血??；不良反應(yīng)

0 引言

急性白血病是兒童最常見的惡性腫瘤之一，其中約80%為急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。近年來,由于聯(lián)合化療方案的不斷改進(jìn)、危險度的提前評估、更好的支持及護(hù)理，許多發(fā)達(dá)國家兒童ALL的5年無事件生存率(EFS)已超過85%[1]，其中大劑量甲氨蝶呤(High-dose methotrexate，HDMTX)因其可滲透進(jìn)血腦、血睪、血眼屏障，在預(yù)防髓外白血病的發(fā)生中成為重要的治療方案之一。但其治療會產(chǎn)生多種藥物不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝腎反應(yīng)、神經(jīng)毒性以及骨髓抑制等，影響其在臨床的應(yīng)用。個體基因遺傳的差異導(dǎo)致個體對藥物療效及不良反應(yīng)的不同。本文就甲氨蝶呤(MTX)相關(guān)代謝酶基因多態(tài)性與急性淋巴細(xì)胞白血病應(yīng)用大劑量MTX藥物后不良反應(yīng)相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MTX的作用機(jī)制及代謝過程

MTX是一種葉酸拮抗劑，主要作用于細(xì)胞分裂的S期。其進(jìn)入體內(nèi)主要通過還原葉酸載體-1(RFC1)跨膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在多聚谷氨酰胺合成酶(FPGS)的作用下轉(zhuǎn)化為一種活性藥物形式-多聚谷氨酸(MTXPG)，后者保留在患者的肝臟、骨髓前物質(zhì)及成纖維細(xì)胞中，而MTXPG又能被γ-谷氨?；饷?GGH)水解，導(dǎo)致MTX通過轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(ABC)流出細(xì)胞。MTX進(jìn)入體內(nèi)主要通過抑制2個酶來干擾葉酸代謝。作為葉酸類似物，其競爭性抑制二氫葉酸還原酶，而二氫葉酸還原酶是二氫葉酸轉(zhuǎn)化為5，10-亞甲基四氫葉酸的關(guān)鍵酶，后者為脫氧尿嘧啶核苷酸(dUTP)轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏?dTMP)提供甲基，參與DNA的合成。MTX抑制二氫葉酸還原酶活性導(dǎo)致這一過程受阻，使二氫葉酸及其毒性代謝產(chǎn)物多聚谷氨酸鹽在細(xì)胞內(nèi)蓄積，同時使還原型葉酸成分減少，造成嘌呤和胸腺嘧啶合成障礙，從而抑制DNA的復(fù)制。MTXPG直接抑制胸苷酸合成酶活性，導(dǎo)致dUTP不能轉(zhuǎn)變?yōu)閐TMP，從而導(dǎo)致DNA合成障礙。

2 MTX代謝相關(guān)酶的基因多態(tài)性對MTX不良反應(yīng)的影響

2.1 亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因 MTHFR是葉酸代謝過程中5，10-亞甲基四氫葉酸還原成5-亞甲基四氫葉酸的關(guān)鍵酶，前者是胸腺嘧啶核苷酸合成的重要原料之一，參與DNA的合成與修復(fù);后者是體內(nèi)主要的甲基供體，參與DNA甲基化，因此，MTHFR對DNA的合成與修復(fù)，以及甲基化有重要的調(diào)控作用。MTHFR基因位于染色體1p36.3，是目前國內(nèi)外遺傳藥理學(xué)研究較多的基因之一，其單核苷酸多態(tài)性(SNP)突變率較高的位點(diǎn)為C677T(rs1801133)和A1298C(rs1801131)。由于MTX可與葉酸競爭結(jié)合MTHFR，MTHFR基因突變導(dǎo)致MTHFR活性的缺陷改變，從而導(dǎo)致血液中5-亞甲基四氫葉酸降低和同型半胱氨酸升高，使得蛋氨酸合成障礙，最終導(dǎo)致DNA甲基化異常，干擾DNA合成和修復(fù)，因此，MTX化療后發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險隨之增加[2]。MTHFR C677T突變是指677位密碼子胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)置換，從而使編碼后的丙氨酸(Ala)變成纈氨酸，導(dǎo)致MTHFR活性下降，對熱不穩(wěn)定性增高，同時其突變可導(dǎo)致MTX化療后體內(nèi)同型半胱氨酸水平快速上升，且突變型較野生型同型半胱氨酸水平更高，后者在肝功能損害過程中起一定作用[3]。目前，國內(nèi)外報道MTHFR C677T基因多態(tài)性主要與MTX所致的肝毒性、骨髓抑制及黏膜炎有關(guān)。周天媛等[4]對98例兒童ALL的臨床研究得出結(jié)論：MTHFR基因C677T多態(tài)性與ALL患兒HDMTX化療后的毒副作用有關(guān)，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)(56.12%)和骨髓抑制(36.73%)。楊麗華等[5]對40例ALL患兒的臨床研究發(fā)現(xiàn)，攜有MTHFR突變基因型(CT+TT)患者的48 h MTX血藥質(zhì)量濃度明顯高于野生型基因CC者，MTHFR多態(tài)性中677CT基因型者肝臟損害發(fā)生的風(fēng)險是CC基因型者的6倍。Hiroko等[6]通過對日本82例ALL及21例非霍奇金淋巴瘤(NHL)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，攜帶677CT/TT基因型患兒的肝轉(zhuǎn)氨酶更高。MTHFR C1298A突變是指1298位密碼子腺嘌呤(A)被胞嘧啶(C)置換，導(dǎo)致谷氨酸被丙氨酸取代。曾有體外實(shí)驗(yàn)研究表明，其突變可導(dǎo)致MTHFR活性降低[7]。關(guān)于MTHFR C1298A與HDMTX不良反應(yīng)的相關(guān)性研究國內(nèi)外也有較多報道，土耳其學(xué)者Kanta等[8]認(rèn)為，MTHFR 1298AC/CC基因型48 h血清藥物濃度較野生型AA更高，發(fā)生骨髓抑制和肝毒性的風(fēng)險更大。伍艷鵬等[9]研究表明，ALL患兒中，1298AC/CC型較AA型更易發(fā)生黏膜損害。鄭苗苗等[10]研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR 1298AC基因型ALL患兒發(fā)生血小板減少的風(fēng)險較AA型提高了13.7倍。不同于上述研究，也有較多學(xué)者認(rèn)為，MTHFR C677T及A1298C基因多態(tài)性與HDMTX相關(guān)不良反應(yīng)均無明顯相關(guān)性，美國學(xué)者Aplen等[11]對520例ALL兒童進(jìn)行了一系列的研究，認(rèn)為MTHFRC677T和C1298A基因多態(tài)性與MTX化療后不良反應(yīng)無顯著相關(guān)性。Lopez-Lopez等[2,12]收集不同種族大量樣本后Meta分析得出,MTHFR基因多態(tài)性與HDMTX相關(guān)不良反應(yīng)無明顯相關(guān)性。另外也有學(xué)者認(rèn)為，C677T、A1298C基因突變者M(jìn)TX相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險較野生型減少[13-14]。導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果差異的原因，大部分學(xué)者認(rèn)為可能是因?yàn)榉N族之間等位基因頻率的差異、基礎(chǔ)疾病、葉酸營養(yǎng)狀況、飲食或同時服用的藥物、MTX劑量、亞葉酸鈣解救方案等不同，需要擴(kuò)大樣本量、綜合其他代謝酶等進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。

2.3 二氫葉酸還原酶(DHFR)基因 位于染色體5q11.2～q13.3區(qū)域，其編碼的二氫葉酸還原酶是二氫葉酸轉(zhuǎn)化為5，10-亞甲基四氫葉酸的關(guān)鍵酶，為MTX作用的主要靶點(diǎn)，MTX進(jìn)入體內(nèi)后競爭性抑制二氫葉酸還原酶，導(dǎo)致甲基化及DNA合成異常。目前，報道的DHFR的單核苷酸多態(tài)性有C829T、T721A、T216C、A317G等，暫未發(fā)現(xiàn)這些SNP與ALL患兒HDMTX不良反應(yīng)明顯相關(guān)。

2.4 甲硫氨酸合成酶(MTR)基因和甲硫氨酸合成酶還原酶(MTRR)基因 MTR基因位于染色體1q43，編碼MTR，后者是細(xì)胞內(nèi)葉酸代謝過程中一種重要酶，可導(dǎo)致5-甲基四氫葉酸的一個甲基斷裂形成四氫葉酸，為同型半胱氨酸提供甲基而合成蛋氨酸。目前，MTR基因多態(tài)性報道較多的位點(diǎn)為A2756G，其突變導(dǎo)致門冬氨酸被甘氨酸替代而酶活性下降，從而導(dǎo)致同型半胱氨酸水平上升及DNA甲基化下降。MTRR基因位于染色體5p15.3～15.2，其對MTR的輔酶因子維生素B12的甲基化非常重要，MTRR基因多態(tài)性可能改變酶活性。目前MTRR基因報道的位點(diǎn)主要為A66G，其突變可導(dǎo)致蛋氨酸突變?yōu)楫惲涟彼?。Huang等[18]對81例ALL患兒大劑量MTX化療后毒副反應(yīng)觀察得出，MTRR66 AG/GG型相對于野生型更易出現(xiàn)口腔黏膜炎，但其基因多態(tài)性是否影響MTRR活性則需要進(jìn)一步研究。

2.5 葉酸聚谷氨酸合成酶(FPGS)基因和γ-谷氨酰水解酶(GGH)基因 FPGS能夠催化進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的MTX產(chǎn)生MTX多聚谷氨酸(MTXPG)。而細(xì)胞內(nèi)MTXPG的聚集量和鏈長度是MTX發(fā)生細(xì)胞毒性作用的主要因素。因此，F(xiàn)PGS基因多態(tài)性很可能與患者M(jìn)TX毒副反應(yīng)有相關(guān)性。目前報道的FPGS基因多態(tài)性的位點(diǎn)主要包括rs10760502G>A、FPGS 1901C>T、FPGS 1994A>G、FPGS rs1544105C>T等，暫未發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與MTX毒副反應(yīng)相關(guān)。劉曙光等[19-20]先后對rs10760502G>A及rs1544105C>T進(jìn)行研究，均未發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與MTX毒副作用具有相關(guān)性。γ-GGH重要的功能是將MTXPG水解為原型MTX，其與FPGS動態(tài)平衡影響MTX在體內(nèi)的處置，其基因突變可能導(dǎo)致氨基酸序列改變，影響酶的功能。目前報道較多的基因位點(diǎn)為401C>T(rs3758149)，泰國學(xué)者曾對105例ALL患兒大劑量MTX治療后的毒副反應(yīng)進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)401CT/TT型較野生CC型發(fā)生白細(xì)胞減少及血小板減少的風(fēng)險高[21]。

3 甲氨蝶呤轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性對甲氨蝶呤不良反應(yīng)的影響

3.1 還原葉酸載體1(RFC1/SLC19A1)基因 位于染色體21q 22.2～22.3區(qū)域,G80A為RFC1基因常見的多態(tài)性位點(diǎn)。在RFC1第80位點(diǎn)(rs1051266)G→A，導(dǎo)致精氨酸被組氨酸替代而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對葉酸或MTX的親和力下降，從而導(dǎo)致葉酸或MTX跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)減少。加拿大學(xué)者對204例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒研究發(fā)現(xiàn)，RFC80AA型MTX血清藥物濃度較高[22]。Dayse等[23]也同意此觀點(diǎn)，認(rèn)為80AA型患兒血清中MTX水平較80GG型下降緩慢，從而導(dǎo)致MTX不良反應(yīng)較高。近年國內(nèi)也有報道，與RFC1野生基因型患兒相比，RFC1 80AA/AG基因型44 h血清藥物濃度較高[24]。對于RFC1基因多態(tài)性與MTX不良反應(yīng)的關(guān)系國內(nèi)外觀點(diǎn)各異。Gregers等[25]對瑞典500例ALL患兒進(jìn)行了一系列的研究，認(rèn)為AA型發(fā)生血小板減少及血紅蛋白下降的風(fēng)險高于GG/GA型，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)，GG型發(fā)生肝功能異常的風(fēng)險增加。日本學(xué)者Imanishi等[26]則認(rèn)為，AA型發(fā)生肝功能的異常風(fēng)險更高，GG型嘔吐不良反應(yīng)的可能性更大。但近年我國學(xué)者陸愛東等[27]對108例ALL患兒進(jìn)行一系列臨床研究得出，RFC1 G80A基因多態(tài)性與MTX不良反應(yīng)發(fā)生率及血漿濃度均無明顯相關(guān)性，認(rèn)為導(dǎo)致研究結(jié)果不盡相同的原因可能為：①RFC1可能不是獨(dú)立影響因子，MTX在體內(nèi)的代謝受多個基因的調(diào)控，每個基因在代謝過程中所起作用的重要性尚不清楚，而RFC1可能不是關(guān)鍵的影響因子。②不同研究中MTX用量不同，小劑量MTX治療時主要靠RFC1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，HDMTX治療時也有一部分MTX靠滲透進(jìn)入細(xì)胞，因此，不同劑量的MTX可能造成不同的結(jié)果。

3.2 SLCO1B1 位于染色體12p12.2，是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(OATP1B1)的編碼基因。OATP1B1是體內(nèi)主要的攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體之一，可介導(dǎo)MTX從血液向肝細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。SLCO1B1具有高度遺傳多態(tài)性，某些基因變異可影響OATP1B1的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。目前研究較多的位點(diǎn)主要為：rs11045879、rs4149081、rs4149056及rs2306283等。2009年美國一項(xiàng)SLCO1B1全基因組研究發(fā)現(xiàn)，rs4149081及rs11045879與MTX排泄密切相關(guān)，野生型MTX清除率明顯高于突變型，而增加MTX清除率的基因型也會顯著增加MTX的胃腸道反應(yīng)，rs11045879野生型(TT)和rs4149081野生型(GG)胃腸道反應(yīng)相對危險性分別為16.4和15.3，顯著高于突變型[28]。隨后西班牙Lopez-Lopez等[29]及我國李軍等[30]的前瞻性臨床試驗(yàn)表明，rs4149081AA型及rs11045879CC型較其他基因型血清MTX濃度更高，發(fā)生肝功能損傷、骨髓移植等全身不良反應(yīng)的風(fēng)險顯著增高，認(rèn)為MTX相關(guān)全身毒性和腎毒性隨血藥濃度的增加而增大，而腹瀉和黏膜炎與血藥濃度無關(guān)。Ramsey等[31]一項(xiàng)納入1 279例ALL患兒的多中心研究發(fā)現(xiàn)，rs4149056的每一個C等位基因會使MTX的平均清除率減少12 mL/(min·m2)，CC基因型患者體內(nèi)MTX的平均清除率比TT型低13%左右，rs2306283含有A基因型者M(jìn)TX清除率更低，這樣的差值可能對MTX的療效和藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生顯著的影響。

3.3 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族 即ATP結(jié)合盒式蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)，是古老而龐大的家族，是一類ATP驅(qū)動泵，由2個跨膜結(jié)構(gòu)域及兩個細(xì)胞質(zhì)ATP結(jié)合域組成。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族可分為8個亞家族(ABCA-ABCG)，國外早有研究表明，ABCB1、ABCC1-4和ABCG2在MTX流出細(xì)胞中起到重要作用[32]。目前研究較多的基因是ABCB1亞族，其位于染色體7q21.1，編碼P-糖蛋白。后者可通過其疏水性位點(diǎn)與疏水性抗腫瘤藥物結(jié)合，通過ATP水解提供能量，以主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式把藥物泵至細(xì)胞外。ABCB1基因研究較多的位點(diǎn)為3435位點(diǎn)(rs1045642)，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ABCB1基因3435位點(diǎn)為CC型時，P-糖蛋白在腸道為高表達(dá)狀態(tài)，增加藥物排泄，使體內(nèi)血藥濃度降低；而為CT/TT型時，P-糖蛋白表達(dá)明顯下降，且表達(dá)的蛋白結(jié)構(gòu)不完整，影響蛋白功能發(fā)揮，藥物容易在體內(nèi)蓄積，藥物不良反應(yīng)增加[33]。陸愛東等[27]對108例ALL患兒進(jìn)行臨床研究得出了類似的結(jié)論：ABCB1 C3435T突變型的24 h MTX血漿濃度高于野生型，且前者具有更高的肝功能損傷發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Zqheib等[34]對127例黎巴嫩ALL患兒的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ABCB1 C3435T(rs1045642)和C1236T(rs1128503)變異基因攜帶者與中性粒細(xì)胞減少密切相關(guān)。Lopez-Lopez等[35]通過151例西班牙ALL患兒對其他亞族進(jìn)行了相關(guān)研究，認(rèn)為ABCC2(rs3740065)及ABCC4(rs9516519)多態(tài)性可顯著影響MTX血清藥物濃度，二者可作為MTX不良反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)。此外，ABC家族還有很多基因多態(tài)性的報道，如ABCG2 C421A、ABCC1、ABCC3等，暫未發(fā)現(xiàn)這些基因多態(tài)性有與MTX不良反應(yīng)明顯相關(guān)的報道。

總之，MTX代謝極其復(fù)雜，其過程有多種酶參與，且每個酶的基因多態(tài)性對MTX不良反應(yīng)的影響不同，因此需要對這些代謝酶的作用及其基因多態(tài)性有更加深入的認(rèn)識，且需綜合考慮，這樣有助于指導(dǎo)臨床大劑量MTX方案化療的個體化實(shí)施，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，讓患兒最大程度受益。

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Gene polymorphisms of methotrexate-metabolizing enzymes-related genes:its association with adverse effects of high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia

HU Chuan,XU Gang*

(Department of Pediatric Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Gene polymorphism in drug-metabolizing enzymes may cause individual differences in the effectiveness and toxicity of methotrexate.Although the chemotherapy regimens for childhood acute lymphoblastic leukemia have been improved in recent years,many adverse effects resulting from anti-cancer drugs may cause the interruption of chemotherapy.Some severe ones are even life-threatening.Determining the polymorphisms of selected genes may increase the safety of the chemotherapy,and may help develop individualized therapies.

Gene polymorphism;Methotrexate;Acute lymphoblastic leukemia;Adverse effects

2016-11-15

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒血液內(nèi)科，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201707029