劉海燕，宋燕青，張 杰，柯 巍

治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥-Daratumumab

劉海燕，宋燕青，張 杰，柯 巍*

Daratumumab是FDA新批準(zhǔn)的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的CD38單克隆抗體，主要用于患有嚴(yán)重多發(fā)性骨髓瘤，且之前接受過兩行或兩行以上療法治療，或者對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物耐受的患者,其治療結(jié)果安全有效，并且無嚴(yán)重不良事件報(bào)道。本文對其臨床前研究、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)進(jìn)行了綜述。

Daratumumab；多發(fā)性骨髓瘤；臨床試驗(yàn)；藥代動(dòng)力學(xué)；不良反應(yīng)

0 引言

Daratumumab是全人源CD38細(xì)胞單克隆抗體，分子量為148，可用于治療復(fù)發(fā)型、難治型多發(fā)性骨髓瘤。是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的單克隆抗體。目前上市的Daratumumab有2種規(guī)格，100 mg/5 mL、400 mg/20 mL，均為pH值為5.5的無色或淡黃色的注射液[1]。

1 機(jī)制研究

CD38在多發(fā)性骨髓瘤所有階段的惡性漿細(xì)胞上超表達(dá)，也有一種說法是CD38是MM漿細(xì)胞的前體[2]。CD38抗體通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號參與細(xì)胞黏附的調(diào)節(jié)，還能作為胞膜酶催化疊氮基環(huán)磷腺苷二磷酸酯和煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸的代謝，這種新陳代謝是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣傳遞和溶酶體鈣儲(chǔ)存的關(guān)鍵，CD38抗體還能與T細(xì)胞和B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物相互作用，參與IgG1細(xì)胞的分泌以及NK細(xì)胞的活化[3]。

Daratumumab能通過擬定的4條路徑在體外殺死CD38和CD138多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。第1條和第2條路徑的機(jī)制是在骨髓微環(huán)境下通過誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且不受周圍基質(zhì)細(xì)胞的影響[4]；第3條路徑是通過與IgG抗體和Fc受體表達(dá)的效應(yīng)細(xì)胞交聯(lián)反應(yīng)，直接誘導(dǎo)細(xì)胞毒性作用，從而使細(xì)胞凋亡；第4條路徑是通過抗體依賴性細(xì)胞的吞噬作用使細(xì)胞凋亡，類似于調(diào)理素作用，將受體綁定在NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上，直接向腫瘤細(xì)胞發(fā)出吞噬信號[5]。

2 臨床試驗(yàn)

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)：基于臨床前數(shù)據(jù)，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)選擇多發(fā)性骨髓瘤嚴(yán)重患者且之前接受過兩行或兩行以上療法治療，或者對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物耐受，治療持續(xù)到發(fā)生不可接受的毒性反應(yīng)或疾病進(jìn)展?；颊咂骄挲g63.5歲(31～84歲)，49%是男性，79%是白人，多數(shù)已經(jīng)接受過5行療法治療。80%的患者接受過自體干細(xì)胞移植，99%接受過硼替佐米、來那度胺治療，63%接受過泊馬度胺治療，50%接受過卡非佐米治療，其中97%的患者最后一行治療無效，95%對蛋白酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑耐受。試驗(yàn)分為2個(gè)部分，第1部分劑量遞增階段,按0.005～24 mg/kg遞增，包括10個(gè)劑量組(0.005、0.05、0.1、0.5、1、2、4、8、16、24 mg/kg)，均未達(dá)到最大耐受劑量，各個(gè)劑量組也未出現(xiàn)劑量相關(guān)的毒性事件[6]。多數(shù)不良反應(yīng)為1或2級，0.1 mg/kg劑量組出現(xiàn)1例貧血的3級不良反應(yīng)，1 mg/kg劑量組出現(xiàn)1例天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶水平升高的3級不良反應(yīng)[7]。

第2部分試驗(yàn)，30例患者接受8 mg/kg治療，42例患者接受16 mg/kg治療，第1療程每周給藥1次，持續(xù)7周，第2療程每月2次給藥，持續(xù)14周，然后每月1次給藥直到第24個(gè)月。主要終點(diǎn)包括安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)。群體的總體響應(yīng)率為36%，接受16 mg/kg的患者中15例患者有一定或較好的緩解率，包括2例完全緩解和2例較好的緩解，平均生存時(shí)間為5.6個(gè)月(可信區(qū)間4.2～8.1)，65%的患者在12個(gè)月內(nèi)無疾病進(jìn)展。接受8 mg/kg的患者中，有3例表現(xiàn)出較好的緩解率[8]。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)所有出現(xiàn)的輸液相關(guān)性反應(yīng)都是輕度的，并且均為非劑量依賴性，其中71%的患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，等級為3的占1%，表現(xiàn)為肺炎和血小板減少[9]。說明Daratumumab用于治療多發(fā)性骨髓瘤安全有效。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)：一項(xiàng)開放、多中心，在加拿大、西班牙和美國進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，招募受試患者124例(年齡≥18歲)，均患有多發(fā)性骨髓瘤，至少接受過三行療法治療(包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物)，或者對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物耐受，其中85例(80%)患者曾接受自體干細(xì)胞移植，101例(95%)患者對最近使用過的蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物耐受，103例(97%)患者的最后一次治療無效。18例患者接受8 mg/kg Daratumumab靜脈滴注，106例患者接受16 mg/kg靜脈滴注，給藥頻次依次為每周1次維持8周，然后每2周1次維持16周，此后每4周1次，直到出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)或疾病進(jìn)展，主要終點(diǎn)是總體治療有效率，包括一般緩解、能夠較好緩解和完全緩解，結(jié)果顯示，16 mg/kg組的106位患者整體有效率為29.2%，其中3例(2.8%)完全緩解，10例(9.4%)表現(xiàn)出較好的治療效果，18例(17.0%)治療有效[10]。出現(xiàn)治療效果的平均時(shí)間為1.0個(gè)月(范圍0.9～5.6個(gè)月),平均治療時(shí)間7.4個(gè)月，平均無進(jìn)展生存期3.7個(gè)月(2.8～4.6個(gè)月)，12個(gè)月的整體存活率為64.8%[11]。疲勞(42例)和貧血(35例)是最常見的不良反應(yīng)，并沒有能夠?qū)е轮委熤袛嗟乃幬锵嚓P(guān)不良事件發(fā)生[12]。結(jié)果表明，Daratumumab治療多發(fā)性骨髓瘤安全有效，且耐受性良好。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)：正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)是一個(gè)多中心的、隨機(jī)的、雙盲的、活性對照試驗(yàn)，比較Daratumumab/來那度胺/地塞米松(DRd)聯(lián)合使用和來那度胺/地塞米松(Rd)的治療有效性，參與者按1∶1比例隨機(jī)分成2組，分別給予DRd和Rd，試驗(yàn)分成對照組、治療組和后續(xù)跟進(jìn)組。主要終點(diǎn)為結(jié)束給藥18個(gè)月的疾病進(jìn)展和存活率，試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間為5年[13-14]。

3 藥代動(dòng)力學(xué)

Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)的復(fù)合終點(diǎn)表明，Daratumumab的最大血藥濃度隨著劑量增加而增加，試驗(yàn)受試者給藥劑量從1～24 mg遞增，首次給藥后的消除半衰期從28～155 h遞增，最后1次給藥的消除半衰期則是36～587 h。接受16 mg/kg給藥的患者組，首次輸注Daratumumab的平均半衰期是(9.0±4.3)d，連續(xù)給藥后的消除半衰期為(10.6±9.0)d[15]。清除率會(huì)隨著劑量的增加而降低，2 mg/kg劑量組首次與末次Daratumumab輸注的平均清除率分別為1.064 mL/(h·kg)和0.586 mL/(h·kg)，24 mg/kg劑量組分別為0.287 mL/(h·kg)和0.162 mL/(h·kg)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，Daratumumab的表觀分布容積和血漿清除率隨體重的增加而增加，所以要根據(jù)患者體重調(diào)整給藥劑量，同時(shí)也表明，患者的年齡和性別對藥代動(dòng)力學(xué)影響不大[16]。

4 不良反應(yīng)

在3個(gè)非盲的臨床試驗(yàn)中，共156例患者接受Daratumumab 16 mg/kg，不良反應(yīng)發(fā)生率為70%，其中嚴(yán)重的不良反應(yīng)61例，主要表現(xiàn)為6%患者出現(xiàn)肺炎，3%患者整體健康情況惡化，3%患者發(fā)熱，因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療延長的24例，主要發(fā)生于輸液反應(yīng)。導(dǎo)致不能繼續(xù)該方案治療的6例。3、4級不良反應(yīng)約占不良反應(yīng)的10%，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少[17-18]。另外，Daratumumab可影響血液測試的結(jié)果，這些變化可能持續(xù)到最后1次使用Daratumumab之后的6個(gè)月，在開始使用Daratumumab之前，醫(yī)生會(huì)為患者做血液測試以匹配血型，所以患者在接受輸血之前有必要告訴醫(yī)生正在接受Daratumumab治療[19]。

5 治療前景

和FDA近期批準(zhǔn)的另一個(gè)抗多發(fā)性骨髓瘤單抗Elotuzumab相比，Daratumumab在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了前所未有的抗腫瘤效果，而單一劑量的Elotuzumab抗腫瘤活性并不明顯，但與來那度胺和硼替佐米合用時(shí)的抗腫瘤活性卻是最具前途的。一項(xiàng)Daratumumab與來那度胺和地塞米松聯(lián)用治療難治/復(fù)發(fā)性多發(fā)骨髓瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，截至目前收到了很好的臨床反饋數(shù)據(jù)，11個(gè)多發(fā)性骨髓瘤患者中，3例完全緩解，8例部分緩解。今后Daratumumab很可能與蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)用，力求得到更高效、更持續(xù)的治療作用。

綜上所述，Daratumumab對多發(fā)性骨髓瘤嚴(yán)重且之前接受過兩行或兩行以上療法治療的患者，或者對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物耐受的患者安全有效，并且罕見與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，可以作為多發(fā)性骨髓瘤患者的一個(gè)很好的選擇。

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A new drug for multiple myeloma patients-daratumumab

LIU Hai-yan,SONG Yan-qing,ZHANG Jie,KE Wei*

(Department of Pharmacy,the First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China)

Daratumumab is a new FDA approved CD38 monoclonal antibody in the treatment of multiple myeloma,mainly for patients with severe multiple myeloma,who previously

two lines of therapy or more,or were resistant to proteasome inhibitor and immunomodulatory.The treatment is safe and effective,and there are no serious adverse event reported.In this paper,pre-clinical studies,clinical trials,pharmacokinetics and adverse reactions are reviewed.

Daratumumab;Multiple myeloma;Clinical trial;Pharmacokinetics;Adverse events

2016-12-08

吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長春 130021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201707030