鄒佳運，趙明芳

·綜述·

EGFR基因靶向治療非小細胞肺癌的研究進展

鄒佳運，趙明芳*

非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是現(xiàn)階段臨床發(fā)現(xiàn)的肺癌患者中發(fā)病率最高的一種類型，治療手段匱乏,效果不甚理想，目前臨床中研究熱點是EGFR基因在NSCLC靶向治療中的作用。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是基于EGFR基因作用而開發(fā)出來，用于治療EGFR基因突變陽性的NSCLC患者。本文綜述了EGFR基因靶向治療非小細胞肺癌的研究進展。

非小細胞肺癌；EGFR基因；EGFR-TKIs；T790M突變

0 引言

非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)在肺癌中的發(fā)病率最高，占80%。EGFR基因是NSCLC靶向治療中最重要的靶點之一，NSCLC的治療有效性受到EGFR基因突變的影響；同時，EGFR基因也可作為治療效果的生物學(xué)標志物。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等，已成為肺癌治療的重要藥物之一。多項前瞻性臨床研究表明[1-3]，EGFR-TKIs治療EGFR突變的晚期NSCLC效果顯著，客觀緩解率(Objective response rate,ORR)和無疾病進展時間(Progression free survival,PFS)得到顯著改善，治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑兩藥的聯(lián)合治療方案的效果。EGFR-TKIs藥物是近年研究的熱點，根據(jù)作用機制及作用的不同，EGFR-TKIs主要分為4代，現(xiàn)針對EGFR基因靶向藥物治療NSCLC進行綜述。

1 EGFR突變與NSCLC

EGFR隸屬于酪氨酸激酶ErbB家族，是一種跨膜蛋白受體，在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，與NSCLC轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。EGFR能夠介導(dǎo)細胞的生長和凋亡，其主要機制是通過EGFR配體本身同源二聚化或異源二聚化啟動信號通路，從而引起機體內(nèi)部的級聯(lián)反應(yīng)。EGFR能夠介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有很多種，其中，Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路和PI3K/Akt /mTOR通路在NSCLC的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[4]。EGFR受體酪氨酸激酶區(qū)域的19和21外顯子是基因突變的主要位置，能夠影響NSCLC的發(fā)生、發(fā)展，在NSCLC機體發(fā)病過程中，19外顯子氨基酸缺失約達到50%，21外顯子L858R點突變約占40%左右。據(jù)統(tǒng)計，EGFR基因敏感突變在晚期NSCLC患者中的發(fā)生率約為10%～20%[5]。EGFR-TKIs對EGFR基因突變NSCLC人群的治療作用明顯，對EGFR基因突變NSCLC存在高度的敏感性作用[6]。

2 EGFR-TKI藥物與NSCLC

2.1 第1代EGFR-TKIs 臨床中的常用第1代EGFR-TKIs中主要包括?？颂婺?、吉非替尼、厄洛替尼3種藥物，均有效提高了EGFR基因突變NSCLC患者的總生存期。CONVINCE研究表明：?？颂婺釕?yīng)用于一線治療EGFR19/21突變的Ⅲb期/Ⅳ期肺腺癌，治療效果顯著[6-7]。?？颂婺崤c全腦放療聯(lián)合化療治療EGFR突變伴有腦轉(zhuǎn)移的Ⅲ期臨床研究(BRAIN,CTONG 1201)結(jié)果顯示[8]，?？颂婺峤M顱內(nèi)無進展生存時間為10.0個月，而對照組(全腦放療聯(lián)合化療)的顱內(nèi)無進展生存時間為4.8個月，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.014<0.05)，?？颂婺峤M患者的顱內(nèi)無進展生存時間延長；?？颂婺峤M的客觀緩解率和疾病控制率分別達到了67.1%和55.0%，而對照組的客觀緩解率和疾病控制率僅分別為40.9%和11.1%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，推薦埃克替尼為治療本病的首選方案。但EGFR-TKIs藥物耐藥性的問題仍是目前研究和關(guān)注的重點，絕大部分EGFR-TKIs一線治療患者在6～12個月后，均分別出現(xiàn)了耐藥問題。一項關(guān)于吉非替尼的臨床研究將吉非替尼加用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案應(yīng)用于影像學(xué)出現(xiàn)進展的NSCLC，對照組選用單純的方案化療，結(jié)果顯示，吉非替尼組ORR和PFS與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.760；P=0.273)，同時吉非替尼聯(lián)合治療組患者的中位生存時間為13.4個月，對照組為19.5個月，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.44，P=0.016)，說明吉非替尼聯(lián)合用藥對患者的生存周期并沒有顯著的提高，影像學(xué)出現(xiàn)進展后的NSCLC應(yīng)用第1代EGFR-TKI藥物治療效果不明顯，應(yīng)避免應(yīng)用[9]。另外，該研究組對組內(nèi)患者進行了相關(guān)亞組分析，研究發(fā)現(xiàn)，T790M突變陽性患者在聯(lián)合化療組中位生存時間為10.8個月，而單純化療組中位生存時間為14.1個月(HR=1.49，P<0.05)，說明第1代EGFR-TKIs對T790M突變陽性患者的治療效果較差，應(yīng)選用第3代進行治療。藺建平[10]對厄洛替尼聯(lián)合化療的相關(guān)研究進行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療組患者治療效果顯著，其中，中位無進展生存期、中位生存期各項結(jié)果與單獨化療組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；但聯(lián)合化療組患者的腫瘤反應(yīng)發(fā)生率高于單獨化療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其他患者的貧血發(fā)生率、皮疹發(fā)生率、腹瀉發(fā)生率等不良反應(yīng)發(fā)生率低于單獨化療組(P<0.05)。另外兩組患者在中性粒細胞減少發(fā)生率、白細胞技術(shù)減少發(fā)生率、血小板技術(shù)減少發(fā)生率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明厄洛替尼聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效較好，安全性較高，效果均優(yōu)于單獨化療，能夠有效延長晚期非小細胞肺癌患者中位PFS和中位OS，同時降低毒副作用和不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.2 第一代EGFR-TKIs耐藥問題 第一代EGFR-TKIs耐藥主要包括原發(fā)和繼發(fā)兩種類型，原發(fā)性耐藥主要包括T790M突變、抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突變、IGF1R的過度表達、NF-κB通路的激活促凋亡蛋白BIM基因多態(tài)性的缺失；繼發(fā)性耐藥主要包括EGFR第2位點T790M突變、EGFR-C797S突變、MET、HER2擴增，PIK3CA突變、BRAF突變等旁路激活[11]。陳蕊等[12]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR敏感突變者選用EGFR-TKIs治療效果明顯，但第1代EGFR-TKIs耐藥問題的解決仍是重點難點，耐藥機制的探索、解決辦法仍需要進行大量大樣本的臨床研究。王阿曼[13]研究發(fā)現(xiàn)，目前，關(guān)于EGFR-TKIs耐藥機制的研究雖然較多，但大樣本、有針對性的研究成果報道較少，耐藥后的治療標準沒有統(tǒng)一規(guī)范，不過臨床治療模式和耐藥靶點的治療策略為個體化治療提供了治療思路。

目前，臨床中第1代EGFR-TKIs耐藥的出現(xiàn)主要有以下幾種情況：①快速進展期，機體其他部位出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)移灶，以及咳嗽、疼痛、呼吸困難、腫塊快速增長等相關(guān)臨床癥狀。這種情況出現(xiàn)后，首先要建議患者進行化療，同時進行基因檢測，選擇新的基因靶向治療。②緩慢進展期，機體未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，疾病發(fā)展緩慢時，應(yīng)繼續(xù)使用現(xiàn)應(yīng)用的EGFR-TKIs，同時對患者進行化療。③局部進展期，機體局部出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但不甚明顯，出現(xiàn)1～2處新的非靶病灶，此時不能停藥，需要繼續(xù)選用EGFR-TKIs進行治療，同時聯(lián)合局部治療措施。

2.3 第2代EGFR-TKIs 第2代EGFR-TKIs靶向藥主要有阿法替尼和達克替尼2種。目前在臨床中應(yīng)用較多的為阿法替尼，其主要作用于EGFR基因。相關(guān)研究顯示，阿法替尼作用于EGFR的G719X、L861Q和S768I等突變位點時反應(yīng)率較高，但對其他突變位點的反應(yīng)率較低，對T790M突變和20外顯子插入突變的控制效果不是特別理想[14]。張麗等[15]納入37例患者，應(yīng)用阿法替尼治療后，完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)14例，疾病穩(wěn)定(SD)19例，疾病進展(PD) 4 例，客觀有效率(ORR)為37．8%，疾病控制率為(DCR)為89.2%，PFS為6．9個月( 95%CI3.8～10.0)，表明阿法替尼的治療效果優(yōu)良。陶虹等[16]對阿法替尼一線治療5例晚期肺腺癌患者的不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，與相關(guān)報道相似，不良反應(yīng)中，腹瀉和皮疹的發(fā)生率最高，但是臨床應(yīng)用阿法替尼時，應(yīng)關(guān)注黏膜炎/口腔炎的發(fā)生。目前臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，阿法替尼這類第2代靶向藥的療效并沒有優(yōu)于第1代靶向藥，而且腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)更多，同時，在第一代靶向藥出現(xiàn)耐藥后，此類藥物不能解決其耐藥問題，故臨床應(yīng)用并不廣泛。

2.4 第3代EGFR-TKIs藥物

2.4.1 奧希替尼Osimertinib(AZD9291) 奧希替尼由美國食品和藥物管理局(FDA)于2015年11月13日以加速批準的方式提前批準，阿斯利康的Tagrisso(osimertinib，奧希替尼，AZD9291)用于治療攜帶EGFR T790M突變、且EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療無效的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，是新一代不可逆性EGFR-TKI。2016年其Ⅱ期臨床AURA2試驗結(jié)果顯示[17]，應(yīng)用奧希替尼80 mg qd治療EGFR-TKI治療后進展T790M突變陽性Ⅲb期/Ⅳ期NSCLC患者，截至2015年11月，研究中的客觀容緩140/199(70%)，其中CR 6例，PR 134例。最常見的3級/4級不良事件為肺栓塞7例(3%)，心電圖上的QT延長5例(2%)，中性粒細胞計數(shù)下降4例(2%)。52例(25%)患者發(fā)生嚴重不良事件，研究者評估11例(5%)可能與奧希替尼治療相關(guān)，唯一治療相關(guān)致死事件為間質(zhì)性肺病。奧希替尼用于T790M陽性的NSCLC的療效非常確切，在2016年17屆世界肺癌大會(WCLC)上，多項關(guān)于奧希替尼的研究進行了階段性的結(jié)果匯報。其中最主要的為奧希替尼對比鉑類聯(lián)合培美曲塞化療治療經(jīng)一線EGFR-TKIs治療后進展的NSCLC的隨機Ⅲ期臨床研究結(jié)果[18]，結(jié)果顯示，治療組PFS為10.1個月，對照組PFS為4.4個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.30，P<0.05)；治療組ORR為71%，對照組ORR為31%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=5.39，P<0.05)。治療組中位緩解持續(xù)時間為9.7個月，對照組中位緩解持續(xù)時間為4.1個月，治療組中位緩解持續(xù)時間長于對照組。說明奧希替尼對T790M突變、EGFR-TKIs治療后進展期效果顯著。治療組應(yīng)用奧希替尼后，腹瀉和皮疹的發(fā)生率分別為29%、28%，3級以上治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率為6%，與對照組(34%)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明奧希替尼的臨床療效更優(yōu)的同時安全性更高，為臨床應(yīng)用奧希替尼提供了可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2016年WCLC大會上也報道了關(guān)于奧希替尼在T790M突變的東亞晚期NSCLC患者的Ⅱ期開放性研究(AURA17)結(jié)果，根據(jù)納入標準共計納入171例患者，166例符合研究療效評價標準，中位治療時間為5.6個月，ORR和DCR分別為60%、88%，常見不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、皮膚干燥，發(fā)生率分別為29.0%、20.0%、17.1%，另外有3例出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，與其他地區(qū)研究結(jié)果相似[19]。在2016年ASCO的相關(guān)報道中[20]，奧希替尼治療EGFR突變的軟腦膜轉(zhuǎn)移效果頗佳，共納入病例21例，5例患者神經(jīng)功能有所好轉(zhuǎn)，7例患者影像學(xué)顯示其出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，沒有相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。研究結(jié)果初步提示，奧希替尼對中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移具有良好的治療作用。伍筱玫等[21]對奧希替尼相關(guān)研究進行總結(jié)，認為以奧希替尼為代表的第3代EGFR-TKIs能夠克制于EGFR T790M突變造成的耐藥問題，且對NSCLC的治療效果顯著，安全性較高，屬于突破性的研究進展。

2.4.2 Rociletinib(CO-1686) Rociletinib(CO-1686)隸屬于第3代EGFR-TKI藥物。相關(guān)研究顯示，Rociletinib(CO-1686)治療后，500 mg治療組ORR為28%，625 mg治療組ORR為34%[22]。另有研究與上述報道的ORR相似，所有組別進行匯總后，總ORR達到33.9%。但CO-1686的療效穩(wěn)定性及安全性是一大隱患，研究中入組的548例患者中，3級以上高血糖發(fā)生率為35.2%，3級以上QT間期延長發(fā)生率為10.2%[23]。

2.4.3 Olmutinib(BI1482694/HM61713)HM61713也是隸屬于第3代EGFR-TKIs，主要針對T790M突變作用，主要用于治療既往接受過TKI治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變NSCLC患者。在相關(guān)Ⅰ期/Ⅱ期HM-EMSI-101的研究中，使用800 mg/d的HM61713治療T790M突變的患者，ORR達到62%，DCR為91%，說明其具有可靠的治療作用。本藥最常見的不良反應(yīng)主要有消化道和相關(guān)皮膚反應(yīng)，如腹瀉、惡心、皮疹等。經(jīng)過獨立的評審測評，ORR為54%，中位DCR為8.3個月[24]。目前關(guān)于該藥正在進行全球多中心Ⅱ期臨床研究(NCT02485652)，主要針對HM61713的藥物療效評估和安全性評估。

2.4.4 艾維替尼(AC0010) 目前相關(guān)臨床前期資料顯示：在一線TKI治療出現(xiàn)耐藥后，能夠針對此類患者起到較好的治療作用。在第1代TKI治療患者出現(xiàn)耐藥后，采用艾維替尼進行治療，并進行了藥物劑量的爬坡試驗，劑量從50 mg qd提升至600 mg qd。經(jīng)過療效評判，研究的總體ORR為38.2%，175 mg和300 mg階段ORR為62%,350 mg階段ORR為55.6%，600 mg階段ORR為55.6%，顯示了良好的抗腫瘤活性的作用[25]。目前該藥物腹瀉的發(fā)生率為44%，皮疹的發(fā)生率為20%，皮膚瘙癢等發(fā)生率為16%，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量大小呈正相關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，250 mg bid和300mg bid劑量顯示出良好的作用效果和安全性，是未來針對艾維替尼臨床Ⅱ期研究的推薦劑量。

2.4.5 其他第3代EGFR-TKI藥物 目前處于臨床及臨床研究階段的還有ASP8273、EGF816、AZD3759等第3代EGFR-TKI藥物。研究共計納入110例患者，納入標準為患者均接受過EGFR-TKI治療且EGFR突變陽性，治療方法為給予不同劑量的ASP8273，結(jié)果顯示，300 mg ASP8273組患者的PFS為6個月，ORR為31%，結(jié)果顯示，ASP8273具有較好的治療作用，同時也表現(xiàn)出一定的穩(wěn)定性、耐受性及安全性[26]。目前進行了關(guān)于ASP8273應(yīng)用的大樣本研究，采用300 mg/d對患者進行治療，納入樣本數(shù)為600，屬于隨機Ⅲ期的臨床研究(SOLAR)。EGF816正在進行Ⅰ期臨床研究，階段性的研究結(jié)果顯示[27]：經(jīng)過篩選納入患者，選用不同劑量的EGF816進行治療，經(jīng)過不同劑量EGF816治療的所有患者，總ORR達到46.9%，總中位PFS達到9.7個月，藥物相關(guān)不良反應(yīng)以皮疹腹瀉為主，與其他種類藥物類似，患者的耐受性較好，不良反應(yīng)程度較輕。AZD3759是一種口服的可逆性EGFR突變抑制劑，能夠穿透血腦屏障，提高腦脊液、血液內(nèi)游離藥物濃度。AZD3759相關(guān)臨床研究結(jié)果提示[28]，AZD3759能夠維持機體腦-軟腦膜轉(zhuǎn)移，保持機體內(nèi)部抗腫瘤活性的活躍度，腦脊液和血漿比為1∶1。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗研究顯示，AZD3759推薦的最佳使用劑量為200 mg bid，治療效果顯著，沒有出現(xiàn)中樞神經(jīng)方面的不良反應(yīng)，說明AZD3759具有治療終末期腦轉(zhuǎn)移的能力，給此類患者帶來了新的治療方法。

2.5 第4代EGFR抑制劑 EAI045主要是針對T790M突變和C797S突變而作用的變構(gòu)抑制劑。相關(guān)研究顯示，EAI045能夠作用機體二聚體缺陷的EGFR突變，使其獲得更強的活性[29]。EAI045與西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用，西妥昔單抗能夠阻止EGF與配體結(jié)合，阻斷EGFR二聚體化的單抗，而EAI045能夠抑制具有L858R/T790M突變的Ba/F3細胞系的增殖。L858R/T790M突變的肺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型采用EAI045進行治療研究，研究采用隨機對照方法，分別分為西妥昔單抗組、EAI045組和聯(lián)合治療組，研究顯示，聯(lián)合治療組小鼠腫瘤消退明顯，EAI045組和西妥昔單抗組未見明顯療效。針對L858R/T790M/C797S突變細胞系小鼠模型的治療出現(xiàn)了相似的結(jié)果，說明EAI045聯(lián)合西妥昔單抗能夠有效克服T790M/C797S突變而產(chǎn)生的獲得性耐藥問題。

3 結(jié)論

第1代EGFR-TKIs已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床治療，取得了較好的臨床療效，延長了EGFR基因突變NSCLC患者的總生存期，但第1代EGFR-TKIs耐藥機制及解決方法仍是目前研究的重點方向。第2代EGFR-TKIs研究相對較少，由于其療效不及第1代EGFR-TKIs，同時不能克服耐藥問題，而且不良反應(yīng)發(fā)生率及相關(guān)副作用較高，所以在臨床中研究較少。第3代EGFR-TKIs是目前全球研究重點，雖然藥物種類較多，但美國FDA批準上市的第3代EGFR-TKIs只有奧希替尼，主要用于治療EGFR-TKIs治療中或治療后出現(xiàn)進展并伴有EGFR T790M陽性突變的NSCLC患者，能夠克服患者治療中出現(xiàn)的耐藥問題。隨著第3代EGFR-TKIs的研究不斷深入，T790M突變的耐藥問題的研究能夠達到一個新的高度，徹底克服T790M突變成為了可以實現(xiàn)的目標。但第1代EGFR-TKIs的耐藥機制包括T790M突變、抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突變、IGF1R的過度表達、NF-κB通路的激活促凋亡蛋白BIM基因多態(tài)性的缺失、EGFR第2位點T790M突變、EGFR-C797S突變、MET、HER2擴增、PIK3CA突變、BRAF突變等旁路激活，因此，關(guān)于第1代EGFR-TKIs耐藥機制和解決辦法的研究仍需要不斷加深拓寬。第4代EGFR-TKI抑制劑的研究給治療提供了新的方向，但仍需大量臨床前及大樣本臨床研究。

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Study of EGFR gene targeted therapy for non-small cell lung cancer

ZOU Jia-yun，ZHAO Ming-fang*

(The First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most frequently diagnosed cases of lung cancer at this stage.The lack of treatment is not ideal.At present,the clinical researches focus on the EGFR gene which plays a role in the targeted therapy of NSCLC.The epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKIs) is developed based on the EGFR gene and is used to treat EGFR gene mutations NSCLC patients.This paper reviews the development of the EGFR gene targeted therapy for non-small cell lung cancer.

Non-small cell lung cancer;EGFR gene;EGFR-TKIs;T790M mutation

2017-03-07

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，沈陽 110001

國家重點研發(fā)計劃項目(2016YFC1303800)；遼寧省科學(xué)技術(shù)計劃(2014226033)

10.14053/j.cnki.ppcr.201707028

*通信作者