楊杰，楊秀玲，祁會仙，舒蕾

（昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院新生兒科，云南玉溪653100）

枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效分析

楊杰，楊秀玲，祁會仙，舒蕾

（昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院新生兒科，云南玉溪653100）

目的：探討枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停治療中的療效及安全性。方法：回顧性分析2014年11月至2015年10月收住NICU的92例27~32周呼吸暫停的早產(chǎn)兒臨床資料，治療組采用枸櫞酸咖啡因治療（n=52），對照組用氨茶堿治療（n= 40），對比兩組對呼吸暫停治療的有效性，以及心動(dòng)過速、高血糖、激惹、腹脹、胃潴留不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果：治療組的臨床總有效率為90.4%，高于對照組的70.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。患兒在治療期間心動(dòng)過速、高血糖、激惹、腹脹、胃潴留發(fā)生率治療組低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：枸櫞酸咖啡因?qū)υl(fā)性早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效顯著，降低呼吸暫停的發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生較少，改善預(yù)后。

枸櫞酸咖啡因；早產(chǎn)兒；低出生體重兒；呼吸暫停

早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是新生兒重癥監(jiān)護(hù)中最常見的臨床問題之一，呼吸暫停的發(fā)生與患兒的出生體重和胎齡成反比，有報(bào)道稱，7%的AOP發(fā)生在胎齡34~36周，50%的呼吸暫停發(fā)生在胎齡30~32周，而胎齡在26~30周的患兒發(fā)生AOP的發(fā)病率高達(dá)92%，出生＜1.0 kg的患兒AOP的發(fā)生率為86%〔1〕，2010年全國新生兒學(xué)組對全國2 564例體重＜1 500 g早產(chǎn)兒流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有53.7%的早產(chǎn)兒發(fā)生過AOP。目前對AOP的治療方案包括觸覺刺激、俯臥位治療、甲基黃嘌呤類藥物治療、經(jīng)鼻間歇正壓通氣（NIPPV）或經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）。本文主要通過收集昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院NICU住院發(fā)生AOP的92例患兒臨床治療資料，比較枸櫞酸咖啡因及氨茶堿在治療AOP的臨床及安全性。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2014年11月至2015年10月收住我院NICU的92例發(fā)生呼吸暫停的早產(chǎn)兒作為研究對象，隨機(jī)分為枸櫞酸咖啡因治療組52例和氨茶堿對照組40例。治療組男32例，女20例；胎齡27~34周，平均胎齡（30.2±2.5）周；體重998~ 1 680 g，平均體重（1 125.6±276.5）g；對照組男21例，女19例；胎齡27~34周，平均胎齡（30.1±2.8）周；體重1 000~1 530 g，平均體重（1 134.1±243.6）g。兩組患兒一般資料、病情嚴(yán)重程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)①早產(chǎn)兒呼吸暫停：指在一段時(shí)間內(nèi)無呼吸運(yùn)動(dòng)，停止時(shí)間＞20 s，伴有心率減慢＜100次/min，或任何呼吸暫停并伴有皮膚紫紺或蒼白、肌張力減退或心動(dòng)過緩。②排除心肺疾病、腦損傷、感染、窒息及新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）所致等疾病〔2-3〕。

1.3方法首次發(fā)生AOP后給予托背、刺激足底、給氧、保持呼吸道通暢等處理，并給予藥物治療。治療組給予枸櫞酸咖啡因負(fù)荷劑量為20 mg/kg，使用輸液泵或其他定量輸液裝置緩慢靜脈輸注（30 min），間隔24 h后給予5 mg/kg的維持劑量，給藥方式為每24 h進(jìn)行1次緩慢靜脈輸注（10 min），或通過口服給藥途徑（例如通過鼻胃管給藥），每24 h給予維持劑量5 mg/kg，在使用維持量期間，患兒仍有AOP，再靜脈推注或口服枸櫞酸咖啡因10 mg/kg；對照組氨茶堿首次劑量5 mg/kg，12 h后予維持劑量2 mg/（kg·次），12 h靜脈滴注1次，如果仍有AOP發(fā)生，維持量（1.5 mg/kg）改為每8 h靜脈滴注1次。兩組患兒在應(yīng)用這兩個(gè)藥物之間，仍然出現(xiàn)頻繁AOP，則都輔以機(jī)械通氣，在患兒無AOP發(fā)生后7 d，停止藥物的使用。

1.4療效判斷顯效：用藥3 d內(nèi)控制癥狀，未再發(fā)生AOP，呼吸節(jié)律正常；有效：用藥3~7 d內(nèi)AOP明顯緩解（<3次/d），呼吸節(jié)律基本正常；無效：用藥7 d后AOP仍反復(fù)發(fā)作（≥3次/d）。顯效+有效=總有效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組藥物臨床療效比較治療組的臨床總有效率為90.4%，其中有效34例，顯效13例，對照組總有效率70.0%，其中有效19例，顯效9例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒AOP療效比較［n（%）］

2.2兩組藥物不良反應(yīng)比較患兒在藥物治療期間的不良反應(yīng)有心動(dòng)過速、高血糖、激惹、腹脹、胃潴留，兩組比較治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組藥物不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

AOP是新生兒尤其是早產(chǎn)兒常見的癥狀，具有常見性、普遍性、復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)〔4〕，如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，可致腦缺氧損傷，甚至猝死。早產(chǎn)兒AOP的臨床過程與其對心臟和呼吸控制的成熟程度是一致的，是腦干呼吸中樞不成熟的直接結(jié)果〔5〕，新生兒的呼吸節(jié)律是通過迷走神經(jīng)反射來控制的，此與成人不同，存在典型的赫-伯反射（Hering-Breuer reflex），此反射隨孕周增加作用增強(qiáng)直至足月達(dá)到高峰，出生后反射作用減弱，足月兒持續(xù)至出生后100 h，早產(chǎn)兒則可存在數(shù)月，早產(chǎn)兒呼吸中樞化學(xué)感受器對CO2的敏感性較低，隨日齡增大而進(jìn)行性增高。此外，早產(chǎn)兒對CO2的呼吸反應(yīng)還受氧分壓（PaO2）調(diào)節(jié)，即PaO2高時(shí)對CO2的敏感性也高，反之敏感性降低。早產(chǎn)兒外周化學(xué)感受器功能發(fā)育差，存在像足月兒那樣對缺氧的雙向反應(yīng)〔6〕。

對于早產(chǎn)兒AOP，甲基嘌呤類藥物是治療AOP的主要藥物，咖啡因和氨茶堿同為甲基黃嘌呤衍生物，其藥理作用相同，能刺激延髓呼吸中樞，增加CO2敏感性，促進(jìn)支氣管擴(kuò)張，提高膈肌功能，從而增加分鐘通氣量，減少缺氧發(fā)作，其他作用機(jī)制包括刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)，增加兒茶酚胺分泌，促進(jìn)利尿，拮抗腎上腺素活性〔7〕?？Х纫蛲ㄟ^非特異阻斷腺苷受體，如γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元上的A2A受體，從而減輕AOP的發(fā)生〔8〕。

枸櫞酸咖啡因給藥方式有口服及靜脈用藥，本品口服吸收完全，用于早產(chǎn)兒的生物利用度達(dá)100%，血漿達(dá)峰時(shí)間為30~120 min。在腦內(nèi)的濃度，口服5 min即上升，30 min達(dá)峰濃度，血漿及腦內(nèi)之比為1：1〔9〕。由于早產(chǎn)兒腎臟及肝臟功能不成熟，使得該藥物在早產(chǎn)兒體內(nèi)的半衰期延長，達(dá)到96~101 h〔10〕。本品基本不經(jīng)肝臟清除，主要通過腎臟排泄，包括腎小球?yàn)V過和腎小管濾過兩個(gè)方面，腎小球?yàn)V過面積在3~5個(gè)月才接近成人水平，腎小管濾過要到7個(gè)月才達(dá)成人水平。

枸櫞酸咖啡因在治療AOP時(shí)與氨茶堿相比，前者的安全劑量范圍大，不良反應(yīng)小，半衰期長。兩者療效相似，枸櫞酸咖啡因略優(yōu)于氨茶堿。本文治療組的臨床總有效率為90.4%，高于對照組的70.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。患兒在治療期間心動(dòng)過速、高血糖、激惹、腹脹、胃潴留發(fā)生率治療組低于對照組（P＜0.05）。此結(jié)果與國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果相似〔11-12〕。

枸櫞酸咖啡因在治療早產(chǎn)兒AOP的過程中，國外學(xué)者報(bào)道，枸櫞酸咖啡因可提高撤除呼吸機(jī)的成功率，在咖啡因的隨機(jī)對照臨床研究（CAP）的研究中，咖啡因治療組較安慰劑組氣管內(nèi)插管正壓通氣及氧氣支持治療時(shí)間縮短1周，糖皮質(zhì)激素使用減少。另外，咖啡因組新生兒支氣管肺發(fā)育不良（BPD）發(fā)生率為36.3%，而安慰劑組為46.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。早期應(yīng)用咖啡因可減少動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）的手術(shù)比例，減少低氧血癥的發(fā)生〔13〕，可能減少了早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧OP）的發(fā)生。最近研究顯示，長期使用咖啡因具有神經(jīng)保護(hù)作用，咖啡因治療組在運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性和視覺感官方面能顯著改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，這種改善可能與腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)育有關(guān)〔14〕，咖啡因能顯著降低腦癱和認(rèn)知發(fā)育延遲的發(fā)生。

因此建議在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，把枸櫞酸咖啡因作為搶救早產(chǎn)兒AOP的首選藥物。

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Efficacy Analysis of Caffeine Citrate on Primary Apnea in Premature Infants

Yang Jie,Yang Xiuling,Qi Huixian,Shu Lei
（Department of Neonatology,The Sixth Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yuxi,Yunnan 653100,China）

Objective:To investigate efficacy and safety of caffeine citrate for treating primary apnea in premature infants.Methods:A retrospective analysis was conducted among clinical data of 92 cases of apnea in premature infants of 27-32 weeks in NICU during November 2014 to October 2015.They were divided into two groups:observation group of caffeine citrate treatment（n=52）and the control group of aminophylline treatment（n=40）.A comparison of the effectiveness of two apnea treatment and adverse reactions incidence rate of tachycardia,hyperglycemia,irritability,bloating and gastric retention were done.Results:The clinical total effective rate of the observation group was 90.4%,which was 70.0%higher than the control group.The difference was statistically significant（P<0.05）.The rate of tachycardia,hyperglycemia,irritability,bloating,gastric retention during treatment of the observation group was lower than the control group（P<0.05）.Conclusion:Caffeine citrate has significant effect on treating premature infants of primary apnea,reducing the incidence of apnea,causing fewer adverse events and improving prognosis.

caffeine citrate;premature infants;low-birth-weight children;apnea

R722.12

B

2096-2266（2017）02-0061-03

10.3969/j.issn.2096-2266.2017.02.013

（責(zé)任編輯 董杰）

2016-03-22

2016-05-24

楊杰，主治醫(yī)師，主要從事新生兒疾病的診治及保健研究.