呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

·特約文稿·

難治性胃食管反流癥狀一定是胃食管反流病嗎？

呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

胃食管反流癥狀可由酸、非酸或弱酸等病理性反流所致，也可出現(xiàn)于食管高敏感、食管動(dòng)力障礙、食管器質(zhì)性疾病或解剖異常等情況。難治性胃食管反流病(GERD)是指經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療后癥狀仍不能緩解的GERD。大部分PPI治療效果不佳的反流癥狀患者，其病因并非反流，而是由嗜酸粒細(xì)胞性食管炎、食管動(dòng)力障礙、胃輕癱或合并功能性胃腸病所致，對(duì)這類(lèi)患者應(yīng)詳細(xì)了解病史，并行胃鏡、病理檢查以及食管pH/阻抗監(jiān)測(cè)以明確其潛在病因。

胃食管反流； 食管pH監(jiān)測(cè)； 胃肌輕癱； 食管炎

胃食管反流的典型癥狀是反酸、燒心，還可有胸痛、咽喉部不適、咳嗽、上腹部不適等表現(xiàn)，但吞咽困難并不屬于反流癥狀。酸反流、非酸或弱酸反流、食管對(duì)反流物的敏感性增高、功能性食管病、食管動(dòng)力障礙、嗜酸粒細(xì)胞性食管炎以及食管器質(zhì)性疾病或解剖異常等諸多原因均可引起反流樣癥狀產(chǎn)生。

胃食管反流病(GERD)是指胃內(nèi)容物反流至食管而產(chǎn)生的不適癥狀，可伴有食管黏膜損傷，其發(fā)病率近年來(lái)持續(xù)上升，明顯影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也造成巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。抑酸治療是治療GERD最主要的手段，而質(zhì)子泵抑制劑(PPI)抑酸作用強(qiáng)、起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，已成為治療GERD的標(biāo)準(zhǔn)藥物。但是，仍有約30%的患者經(jīng)PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量(qd甚至bid)治療8周后癥狀不能緩解，稱(chēng)之為“難治性GERD”[1-2]，中國(guó)2014年GERD共識(shí)意見(jiàn)則將治療時(shí)間定義為至少8～12周[3]。

難治性胃食管反流癥狀是否等同于難治性GERD？Charbel等[4]的回顧性研究中，250例經(jīng)PPI治療后胃食管反流癥狀仍未緩解的患者在PPI治療狀態(tài)下進(jìn)行食管pH監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示PPI qd治療時(shí)仍有1/3的患者存在食管異常酸暴露，而PPI bid 治療癥狀性GERD患者食管pH監(jiān)測(cè)結(jié)果異常的可能性較小，提示對(duì)于經(jīng)PPI bid治療失敗的患者，應(yīng)尋找其他原因。一項(xiàng)多中心研究[5]對(duì)PPI bid治療1個(gè)月后胃食管反流癥狀未緩解的患者進(jìn)行食管pH與阻抗聯(lián)合監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)52%的患者癥狀指數(shù)(symptom index, SI)陰性，54%的患者癥狀相關(guān)可能性(symptom-association probability，SAP)陰性，說(shuō)明其癥狀并非反流所致；另外，48% SI為陽(yáng)性的患者中，異常酸暴露僅11%，非酸暴露為37%，提示非酸反流也可引起反流樣癥狀。筆者對(duì)75例具有反酸、燒心等癥狀、PPI bid治療2個(gè)月后癥狀持續(xù)的患者，在服用PPI的狀態(tài)下進(jìn)行高分辨率食管測(cè)壓、24 h食管pH和阻抗監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)38%的患者存在食管體部蠕動(dòng)障礙，食管病理性反流僅占27%，癥狀與反流無(wú)關(guān)占32%，弱酸和非酸反流占42%。上述研究結(jié)果說(shuō)明導(dǎo)致反流癥狀的除胃食管反流外，尚有其他原因。24 h食管pH和阻抗監(jiān)測(cè)是有效的檢查方法，有助于區(qū)分引起反流癥狀的因素，在停止PPI治療后進(jìn)行檢查，結(jié)果可分為4種情況：①過(guò)度反流且與癥狀相關(guān)，為癥狀性GERD；②生理性反流且與癥狀相關(guān)，屬食管高敏感；③過(guò)度反流但與癥狀不相關(guān)，雖也屬GERD，但癥狀與反流并非直接相關(guān)；④生理性反流且與癥狀不相關(guān)，則不是GERD。有研究顯示，60%～70%的難治性反流癥狀并不與胃食管反流相關(guān)[6]。

可導(dǎo)致反流樣癥狀的非胃食管反流相關(guān)的原因有嗜酸粒細(xì)胞性食管炎、賁門(mén)失弛緩等食管動(dòng)力異常、反流樣消化不良以及胃輕癱等。對(duì)106例難治性反流癥狀患者的研究[7]顯示，24 h食管酸暴露時(shí)間<6%者占56.6%、SAP陽(yáng)性僅占 41.67%，食管測(cè)壓顯示22.6%的患者有輕微食管動(dòng)力缺陷，主要是無(wú)效蠕動(dòng)，7例(6.6%)患者存在嚴(yán)重的動(dòng)力障礙(賁門(mén)失弛緩、食管無(wú)蠕動(dòng)、食管遠(yuǎn)端痙攣各2例，胡桃?jiàn)A食管1例)，9例患者同時(shí)伴有功能性消化不良。在這一組資料中，1/3的難治性反流癥狀患者最終被診斷為非GERD。一項(xiàng)針對(duì)PPI治療失敗的反流癥狀患者的研究[8]利用癥狀問(wèn)卷、內(nèi)鏡和多點(diǎn)食管活檢、食管動(dòng)力測(cè)定、24 h 食管pH監(jiān)測(cè)、胃放射性核素掃描等進(jìn)行多模態(tài)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示多模態(tài)評(píng)價(jià)改變?cè)菺ERD診斷者占34.5%，導(dǎo)致治療方案更改者占42%；合并嗜酸粒細(xì)胞性食管炎、胃輕癱、賁門(mén)失弛緩或動(dòng)力紊亂者分別為67%、75%和48%。由于這些患者的癥狀常不典型，重疊診斷較頻且多元化，因此應(yīng)基于客觀證據(jù)選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼绞健?/p>

嗜酸粒細(xì)胞性食管炎是一種慢性、免疫/抗原介導(dǎo)性疾病，表現(xiàn)為食管功能障礙、食管嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，需除外其他原因所致的食管嗜酸粒細(xì)胞增多，包括GERD。嗜酸粒細(xì)胞性食管炎與GERD之間具有某些關(guān)聯(lián)性，兩者可互為因果，也可并存，GERD患者的食管黏膜中可有嗜酸粒細(xì)胞作為慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[9]。嗜酸粒細(xì)胞性食管炎主要表現(xiàn)為胃食管反流癥狀和吞咽困難，常出現(xiàn)食物嵌頓，好發(fā)于男性、青年和兒童。如對(duì)高劑量PPI治療缺乏反應(yīng)，即可作出診斷，但也可能因此被誤診為難治性GERD。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)40%的食管嗜酸粒細(xì)胞增多患者對(duì)PPI治療有反應(yīng)，稱(chēng)之為PPI反應(yīng)性嗜酸粒細(xì)胞增多(PPI-responsive esophageal eosinophilia, PPI-REE)，基于現(xiàn)今的研究，PPI-REE更類(lèi)似于嗜酸粒細(xì)胞性食管炎。因此，根據(jù)對(duì)PPI治療的臨床和組織學(xué)反應(yīng)不能有效排除嗜酸粒細(xì)胞性食管炎和確定GERD，采用PPI反應(yīng)性作為嗜酸粒細(xì)胞性食管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，一定要排除PPI-REE。如臨床表現(xiàn)為胃食管反流癥狀，胃鏡檢查顯示食管環(huán)形成、縱向溝壑、裂隙、白色滲出、狹窄等，病理檢查顯示食管黏膜嗜酸粒細(xì)胞≥15個(gè)/高倍視野，應(yīng)懷疑有嗜酸粒細(xì)胞性食管炎，采用PPI治療后重復(fù)胃鏡檢查，如嗜酸粒細(xì)胞仍≥15個(gè)/高倍視野，即可明確診斷[10]。

食管動(dòng)力障礙，如彌漫性食管痙攣、賁門(mén)失弛緩等，也可引起胃食管反流癥狀(如反胃、胸痛)，但很少以反流為惟一癥狀，通過(guò)食管造影、食管高分辨率測(cè)壓等即可明確診斷。然而，許多患者的胸痛、吞咽障礙等相對(duì)特異的癥狀較輕或反流樣癥狀較明顯，常被誤診為GERD，但PPI治療并不能緩解癥狀。在筆者研究的75例表現(xiàn)為難治性反流癥狀的患者中，最終明確診斷賁門(mén)失弛緩和彌漫性食管痙攣者各1例。

胃輕癱是一種慢性胃腸道動(dòng)力紊亂，表現(xiàn)為胃排空延遲，無(wú)機(jī)械性胃流出道梗阻，常繼發(fā)于糖尿病、外科手術(shù)后或?yàn)獒t(yī)源性，臨床表現(xiàn)為早飽、惡心、上腹痛、飽脹、反胃等。難治性GERD患者有8%～10%存在胃輕癱，由于胃容受性舒張功能受損、胃排空延遲、下食管括約肌張力缺失等，胃輕癱被認(rèn)為是GERD對(duì)PPI治療反應(yīng)不佳的危險(xiǎn)因素，但是，臨床上胃輕癱與難治性GERD之間是否存在因果關(guān)系目前尚不清楚。有研究[11]顯示，PPI治療失敗的GERD患者胃排空延遲癥狀(如餐后飽脹、早飽、噯氣、惡心等)更為嚴(yán)重，認(rèn)為胃輕癱可削弱GERD患者對(duì)PPI的反應(yīng)。但Tavakkoli等[12]對(duì)42例經(jīng)PPI治療后癥狀仍然存在的GERD患者行食管pH和阻抗監(jiān)測(cè)，同時(shí)采用放射性核素掃描判斷胃排空情況，結(jié)果顯示，無(wú)論是否伴有胃輕癱，兩組酸、非酸反流事件并無(wú)明顯差異。因此，GERD與胃輕癱之間的確切關(guān)系尚需進(jìn)一步行大樣本臨床研究加以闡述。

Savarino等[13]對(duì)非糜爛性反流病(NERD)、食管高敏感和功能性燒心患者的各種癥狀進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)上腹部脹滿感、早飽、噯氣等消化不良癥狀在功能性燒心患者中更為常見(jiàn)。Wu等[14]的研究顯示，合并腸易激綜合征與GERD患者PPI治療失敗相關(guān)。Zerbib等[15]的臨床研究也顯示，合并功能性消化不良、腸易激綜合征等功能性胃腸病是GERD患者PPI治療失敗的獨(dú)立因子。對(duì)難治性胃食管反流癥狀患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示不典型GERD癥狀、病程與嚴(yán)重程度、肥胖、生活方式干預(yù)以及對(duì)治療的依從性均可影響PPI治療效果，合并功能性消化不良、腸易激綜合征或與食管動(dòng)力異常等重疊往往表現(xiàn)對(duì)PPI治療反應(yīng)不佳[11]。對(duì)反流癥狀不典型或癥狀較多的患者，應(yīng)仔細(xì)甄別是否為、或合并功能性胃腸病，并采取相應(yīng)治療措施。此外，對(duì)于難治性胃食管反流癥狀患者，還應(yīng)注意是否有心理障礙，焦慮與反流樣癥狀的持續(xù)存在有關(guān)。

臨床上常依據(jù)患者的反流癥狀作出診斷并制訂治療方案，而對(duì)PPI治療反應(yīng)不佳的患者往往與胃食管反流無(wú)關(guān)。因此，對(duì)于表現(xiàn)為胃食管反流癥狀而PPI治療效果不佳的患者，應(yīng)詳細(xì)了解病史(醫(yī)囑依從性、過(guò)敏史、癥狀特點(diǎn)等)。胸骨后灼熱感或燒心是GERD非常重要的癥狀，大樣本隨機(jī)對(duì)照研究[16]顯示，PPI對(duì)緩解胸骨后灼熱感最為有效。反胃也是胃食管反流的重要癥狀，但PPI治療的有效性低于燒心癥狀，因?yàn)榉次赋Ｓ煞戳髌琳系臋C(jī)械性損傷和大量反流所致。臨床表現(xiàn)為燒心和反胃癥狀的患者，經(jīng)PPI治療后常表現(xiàn)為燒心得到有效緩解，但反胃仍持續(xù)存在?？人?、胸痛、睡眠障礙等非典型癥狀也對(duì)PPI治療反應(yīng)不佳，因?yàn)檫@些患者往往被過(guò)度診斷為GERD。

食管結(jié)構(gòu)和功能的檢查對(duì)于尋找反流癥狀產(chǎn)生的原因非常重要，結(jié)構(gòu)檢查可采用胃鏡、食管多點(diǎn)活檢以及食管鋇餐檢查；功能檢測(cè)則可選擇高分辨率食管測(cè)壓、24 h 食管pH/阻抗監(jiān)測(cè)以及胃放射性核素掃描。24 h食管pH/阻抗監(jiān)測(cè)可對(duì)反流事件加以鑒定，明確是否有異常反流、是酸反流抑或非酸反流、反流與癥狀相關(guān)與否，以此判斷是真正的GERD還是食管高敏感或功能性燒心。食管pH/阻抗監(jiān)測(cè)應(yīng)在PPI治療狀態(tài)下還是停藥后進(jìn)行尚有爭(zhēng)議。一項(xiàng)研究[17]顯示，在停用PPI的狀態(tài)下，食管pH/阻抗監(jiān)測(cè)較單純pH監(jiān)測(cè)僅增加4%的診斷率，而在PPI治療狀態(tài)下監(jiān)測(cè)，診斷率可增加17%。但是，另一項(xiàng)研究[18]顯示，在停用PPI狀態(tài)下監(jiān)測(cè)具有更高的陽(yáng)性SAP。因此，應(yīng)根據(jù)監(jiān)測(cè)目的選擇監(jiān)測(cè)時(shí)間，如欲了解是否有異常酸反流，應(yīng)在停用PPI后進(jìn)行監(jiān)測(cè)；如欲了解在PPI治療下是否依然存在異常酸反流以及反流癥狀的原因，則應(yīng)在服用PPI時(shí)監(jiān)測(cè)。采用高分辨率食管測(cè)壓能了解上、下食管括約肌壓力、松弛率、食管蠕動(dòng)情況等，有助于診斷賁門(mén)失弛緩、彌漫性食管痙攣等食管動(dòng)力障礙性疾病。胃鏡檢查如發(fā)現(xiàn)食管黏膜水腫、食管環(huán)形成、縱向溝壑等表現(xiàn)，食管多點(diǎn)活檢病理檢查顯示≥15個(gè)嗜酸粒細(xì)胞/高倍視野，則可診斷嗜酸粒細(xì)胞性食管炎。反流樣消化不良、胃輕癱患者可表現(xiàn)為惡心、餐后上腹飽脹、早飽、噯氣等，可被疑診為GERD，對(duì)PPI治療反應(yīng)不佳、各種檢查未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性異常，或放射性核素掃描等顯示胃排空延遲可作出相應(yīng)診斷。

總之，難治性GERD是對(duì)PPI治療缺少反應(yīng)的GERD，反流為其根本病因。而難治性胃食管反流癥狀常與非GERD原因重疊，如胃輕癱、消化不良、食管高敏感、胃腸功能紊亂等，對(duì)抑酸治療缺乏反應(yīng)者，應(yīng)行食管pH/阻抗監(jiān)測(cè)，檢查結(jié)果陰性說(shuō)明反流不是癥狀的原因，應(yīng)進(jìn)一步尋找非GERD原因。

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(2017-01-03收稿)

Refractory Gastroesophageal Reflux Symptoms Not Necessarily Denotes Gastroesophageal Reflux Disease

LüBin.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospital,ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou(310006)

The symptoms of gastroesophageal reflux may be induced by acid reflux, nonacidic or weakly acidic reflux, and also can occur with hypersensitive esophagus, esophageal motility disorders, or other organic/anatomical abnormalities of esophagus. Refractory gastroesophageal reflux disease (GERD) denotes the symptoms of GERD could not be remitted with the standard dosage proton pump inhibitor (PPI) therapy. In most patients with refractory symptoms the etiology is of non-reflux-related causes, such as eosinophilic esophagitis, esophageal motility disorders, gastroparesis, or concomitant functional gastrointestinal disorders. A careful and detailed understanding of patient’s medical history, examination with endoscopy and biopsy pathology, and esophageal pH-impedance monitoring are very important for identifying the potential cause.

Gastroesophageal Reflux; Esophageal pH Monitoring; Gastroparesis; Esophagitis

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.001