李仁琴 陳曉品

·綜 述·

HGF/c-MET抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌中的治療進(jìn)展

李仁琴 陳曉品

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。根據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示，在我國(guó)，肺癌每年的新發(fā)病例為70.5萬(wàn)，死亡病例為56.9萬(wàn)，是惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率之首[1]；而在美國(guó)，肺癌每年新發(fā)病例為22.4萬(wàn)，死亡病例為15.9萬(wàn)，其發(fā)病率占第三位，但死亡率卻是第一位[2]，其中85%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，并且，大約70%的患者在首次發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)已經(jīng)為晚期肺癌[3]。晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療，然而，其RR僅為17-32%，PFS僅為3.1-3.5個(gè)月，OS為7.4-11.3個(gè)月[4]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，越來(lái)越多的分子靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，且由于靶向藥物與傳統(tǒng)的化療藥物相比較，具有療效好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，使得分子靶點(diǎn)的個(gè)體化精確治療和分子靶向治療成為近年來(lái)NSCLC的研究熱點(diǎn)。2015年，從美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬斥巨資宣布啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)療”(precision medicine)計(jì)劃開(kāi)始，一個(gè)基于人類遺傳學(xué)的醫(yī)療時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。未來(lái)，個(gè)體化治療及精準(zhǔn)醫(yī)療將是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新的發(fā)展方向。

HGF/c-MET結(jié)構(gòu)

一、HGF的結(jié)構(gòu)

HGF(hepatocyte growth factor)即肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，又被稱為擴(kuò)散因子(scatter factor，SF)已被證明是c-met目前唯一發(fā)現(xiàn)的高親和配體[2]，由間葉細(xì)胞合成，屬血纖維蛋白溶酶原相關(guān)生長(zhǎng)因子家族(PRGF-1)。HGF基因位于人類染色體7q21，長(zhǎng)約70kb，其蛋白由728個(gè)氨基酸組成，是1條α鏈與1條β鏈經(jīng)二硫鍵連接形成的異二聚體。在α鏈的N端有一個(gè)發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)，是HGF發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要區(qū)域。其β鏈有絲氨酸蛋白酶樣結(jié)構(gòu)，是HGF與間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(c-met)的結(jié)合位點(diǎn)[5]。

二、c-MET的結(jié)構(gòu)

c-MET(cellular-met或者M(jìn)ET)，即間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子，是酪氨酸激酶受體超家族成員之一，由MET原癌基因編碼。MET原癌基因位于人類染色體7q21-q31，長(zhǎng)約120kb。c-MET是一種跨膜酪氨酸激酶受體，由一條大小為45kDa的胞外區(qū)α亞基和一條大小為145kDa跨膜β亞基組成的異二聚體[6]。2種亞基的胞外區(qū)是配體識(shí)別位點(diǎn)，胞內(nèi)部分則具有酪氨酸激酶活性。HGF是目前唯一所知的c-MET配體。

HGF/c-MET信號(hào)通路調(diào)節(jié)異常

HGF/c-MET正常活化對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育是必須的，如，在胚胎發(fā)育或組織器官發(fā)生損傷的情況下，如肝臟、腎臟和肺組織損傷時(shí)，c-Met被誘導(dǎo)激活參與創(chuàng)傷愈合及組織修復(fù)過(guò)程[7]。但一部分晚期惡性腫瘤患者M(jìn)ET信號(hào)通路過(guò)度活化則導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分裂、遷移和侵犯等生物學(xué)行為上調(diào)。在正常情況下，HGF無(wú)絲氨酸蛋白酶活性，僅在與c-MET結(jié)合后才發(fā)揮作用。當(dāng)HGF連接到MET的Sema區(qū)域時(shí)，MET發(fā)生二聚化，同時(shí)，酪氨酸激酶的三個(gè)殘基1230、1234及1235迅速磷酸化，其C端的酪氨酸殘基1349和1356也發(fā)生自身磷酸化，從而招募多種細(xì)胞效應(yīng)器，如GAB1、GRB2、PLC、SRC等，進(jìn)而激活一系列下游信號(hào)通路，如PI3K/AKt，Ras/Rac/Rho，Ras/MAPK，STATs。這些信號(hào)被發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、轉(zhuǎn)移及血管形成方面起著重要的作用[8]。特別是PI3K/AKT信號(hào)通路的激活，可以增強(qiáng)MDM2的翻譯，從而損害P53調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡信號(hào)[9]。因此，MET參與體內(nèi)多種生理及病理過(guò)程。

HGF/c-MET與晚期非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織中HGG/c-MET表達(dá)率較高。吸煙是公認(rèn)的誘發(fā)肺癌的因素之一，Yoneyam 等發(fā)現(xiàn)，煙草中的尼古丁可以通過(guò)激活α7-煙堿乙酰膽堿受體及磷脂酰肌醇激酶-3依賴的途徑增強(qiáng)HGF調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[10]；Wang等研究發(fā)現(xiàn)，c-Met在小細(xì)胞肺癌組織細(xì)胞中高表達(dá)，用siRNA技術(shù)敲除c-Met的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力下降，從而證實(shí)c-Met與肺癌細(xì)胞侵襲能力的關(guān)系[11]。Zhang等發(fā)現(xiàn)，肺癌組織中患者HGF-α、c-MET及VEGF-c(vascular endothelial growth factor, VEGF)較正常肺組織明顯升高，且HGF-α及c-MET與VEGF-c、微淋巴管密度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，HGF/c-MET通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達(dá)，從而參與腫瘤新生血管及淋巴管的形成，間接促進(jìn)腫瘤新生血管的生成及協(xié)助腫瘤的轉(zhuǎn)移[12]。

HGF/c-MET抑制劑

目前針對(duì)對(duì)c-MET信號(hào)通路研發(fā)的抑制劑主要有以下幾種：① c-MET TKI(Crizotinib 、Tivantinib、Cabozantinib、Foretinib);② c-MET單克隆抗體：Onartuzumab；③ HGF單克隆抗體:Ficlatuzumab、Rilotumumab。但目前唯有克唑替尼(Crizotinib)于2011 年被美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)，用于治療 ALK 陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的患者。克里唑替尼是美國(guó)輝瑞公司研發(fā)的 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性的非選擇性抑制劑，可作用于c-Met、ALK、RON 等。而實(shí)際上，克里唑替尼最初是針對(duì) c-Met研發(fā)的。HGF/c-MET抑制劑也在一些臨床前期研究中取得了良好的抗腫瘤效果。

MET擴(kuò)增、MET過(guò)表達(dá)及MET14號(hào)外顯子突變

研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者中存在c-MET基因擴(kuò)增、MET過(guò)度表達(dá)及MET基因突變等。c-MET擴(kuò)增、MET過(guò)表達(dá)以及MET14號(hào)外顯子突變被認(rèn)為可能是繼EGFR和間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合基因之后，NSCLC又一特征性的基因突變形式。近期公布的一些Ⅱ期/Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，HGF/c-MET抑制劑可以使部分c-MET擴(kuò)增、MET過(guò)表達(dá)或者M(jìn)ET14號(hào)外顯子突變的NSCLC患者生存獲益。

一、MET擴(kuò)增

MET基因擴(kuò)增在肺腺癌和肺鱗癌中的發(fā)生率分別為4%和1%[13-14]。在Joanna等的研究中，用熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)檢測(cè)肺癌患者c-MET擴(kuò)增狀態(tài)，根據(jù)結(jié)果將患者分為三組：① C-MET低擴(kuò)增組(1.8≤MET/CEP7≤2.2)；② C-MET中等擴(kuò)增組(2.25(高，n=6)?；颊叻每诉蛱婺?250 mg bid，采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)V1.0評(píng)估緩解率。結(jié)果顯示，低、中、高度擴(kuò)增患者的有效率分別為0、17%和67%。常見(jiàn)的不良事件包括腹瀉(50%)、惡心(31%)、嘔吐(31%)、周圍性水腫(25%)和視覺(jué)障礙(25%)，大多數(shù)不良事件為I度。研究者認(rèn)為克唑替尼在c-MET基因擴(kuò)增型NSCLC患者中呈現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景，克唑替尼250 mg bid患者普遍能夠耐受，不良事件亦在可接受范圍。該結(jié)果支持對(duì)c-MET擴(kuò)增NSCLC進(jìn)行克唑替尼治療的深入研究。Schwab R等報(bào)道了1例MET擴(kuò)增的肺鱗癌患者，克唑替尼對(duì)MET擴(kuò)增的患者有效，表明MET擴(kuò)增是一種重要的驅(qū)動(dòng)基因和臨床靶點(diǎn)[16]。

二、MET過(guò)表達(dá)

2015年ASCO會(huì)議上展示了克唑替尼治療c-Met過(guò)表達(dá)的晚期NSCLC試驗(yàn)。研究者使用免疫組化技術(shù)(immunohistochemistry,IHC)檢測(cè)晚期NSCLC患c-Met表達(dá)情況，F(xiàn)ISH技術(shù)檢測(cè)基因拷貝數(shù)變化，同時(shí)還檢測(cè)了EGFR、ALK、KRAS、ROS1(均為陰性)。該研究從2013年1月至2014年12月共有24例c-Met IHC過(guò)表達(dá)患者接受克唑替尼治療(3位為女性，中位年齡為59歲)，其中19例可供評(píng)估緩解情況。11例患者部分緩解(partial response, PR)，3例病情穩(wěn)定和5例進(jìn)展。緩解的患者IHC c-MET均為高表達(dá)，其中有8例FISH檢測(cè)為陽(yáng)性。有1例患者出現(xiàn)三級(jí)副反應(yīng)QT間期延長(zhǎng)。還有1例患者死于間質(zhì)性肺病，但未排除克唑替尼的影響。其他常見(jiàn)的副反應(yīng)為1-2級(jí)副反應(yīng)，如惡心(14/19)、厭食(14/19)、嘔吐(10/19)和視力障礙(6/19)。結(jié)果提示，克唑替尼也許是c-Met過(guò)表達(dá)的NSCLC患者較好的治療方法。

三、MET 14號(hào)外顯子

MET 14號(hào)外顯子跳躍突變(MET exon 14 skipping)是近期發(fā)現(xiàn)的繼MET擴(kuò)增、MET過(guò)表達(dá)后又一突變形式。MET突變影響MET基因14號(hào)外顯子剪接點(diǎn)第一次被報(bào)道于原發(fā)性肺癌和肺癌細(xì)胞系[16-17]，MET14號(hào)外顯子突變(skipping)促進(jìn)RNA剪接，通過(guò)以下獨(dú)特機(jī)制直接導(dǎo)致MET激酶活化:MET 14號(hào)外顯子負(fù)責(zé)編碼一部分蛋白，大部分為在DpYR motif(稱為：模體，是一些比較短的包含一些特定氨基酸的序列段)里的Y1003蛋白，這部分蛋白可以有效補(bǔ)充泛素連接酶(CBL)，而泛素連接酶通過(guò)泛素調(diào)節(jié)作用降解MET蛋白，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜表面的MET蓄積，MET下調(diào)和降解機(jī)制受損，最終MET蛋白表達(dá)增加,進(jìn)而延長(zhǎng)對(duì)HGF的刺激信號(hào)，以此增加MET癌基因的潛能。TPR-MET融合基因(TPR-MET是一種具有多種功能的原癌基因，是MET最常見(jiàn)的突變形式)里MET14號(hào)外顯子存在可減少TPR-MET原癌基因的潛能。因此，對(duì)于腫瘤而言，MET14號(hào)外顯子缺失可導(dǎo)致MET癌基因激活[18]。

近日，美國(guó)癌癥基因研究組(The Cancer Genome Atlas,TCGA)通過(guò)對(duì)mRNA和DNA高通量測(cè)序結(jié)果及序列對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)約4%(10/230)肺腺癌存在MET14號(hào)外顯子跳躍突變(exon 14 skipping)，導(dǎo)致MET第14號(hào)外顯子在mRNA水平出現(xiàn)部分或完全跳躍缺失突變[19]。在Joanna HM Tong等的研究中，使用PCR直接測(cè)序法對(duì)687位非小細(xì)胞肺癌患者的MET14號(hào)外顯子剪接點(diǎn)突變進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MET14號(hào)外顯子總突變率為2.62%(18/687)。在肺腺癌中的突變率為2.6%，這一數(shù)字與ALK易位率相平行；在腺鱗癌中的突變率為4.8%，肺肉瘤樣癌則高達(dá)31.8%，而在肺鱗癌、大細(xì)胞肺癌中未檢測(cè)到MET14號(hào)外顯子突變。雖然MET14號(hào)外顯子缺失在肺癌中的突變率沒(méi)有EGFG、KRAS普遍，但其在肺肉瘤樣癌中其突變率可以達(dá)到31.8%[17]，而另外一項(xiàng)研究表明，肺肉瘤樣癌中MET外顯子14缺失突變率為22%[20]。在曾經(jīng)接受過(guò)美國(guó)Foundation Medicine公司(FoundationMedicine,Cambridge,MA,http://www.foundationmedicine.com) 全面基因組分析的38028例晚期惡性腫瘤患者中，MET14號(hào)外顯子在肺腺癌中的突變率為3%(131/4402)，其他肺部腫瘤為2.3%(62/2669)[18]。近年來(lái)公布的一些Ⅱ-Ⅲ期臨床研究顯示，MET抑制劑可能對(duì)MET第14號(hào)外顯子跳躍突變的肺癌患者有效[21]。

2015年2月美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所報(bào)告了全球首例MET基因剪接點(diǎn)突變的晚期肺腺癌對(duì)克唑替尼有效。該患者EGFR、KRAS、ALK、ROS1和RET等驅(qū)動(dòng)癌基因均為陰性，但靶向二代測(cè)序(next generation sequencing, NGS)顯示MET基因14號(hào)外顯子剪接點(diǎn)突變(MET exon 14 splice site)(c.2887-18_2887-7del12)，IHC提示50%癌細(xì)胞表現(xiàn)為磷酸化c-Met蛋白2+的陽(yáng)性反應(yīng)，與c-Met蛋白的活化狀態(tài)相一致。這一結(jié)果提示克唑替尼對(duì)c-MET基因14號(hào)外顯子突變的NSCLC患者有效。

在臨床上，一些病例報(bào)道也表明MET 14號(hào)外顯子跳躍突變的肺癌患者對(duì)MET抑制劑反應(yīng)良好。Paik et al.等報(bào)道了4例MET 外顯子14缺失的晚期肺腺癌患者，MSK-IMPACT顯示該4例患者ROS1、RET、ALK均為陰性。其中4例患者進(jìn)入MET抑制劑Ⅰ期臨床試驗(yàn)(3例口服克唑替尼和1例口服卡博替尼)。試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)PERCIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1例為完全緩解、3例部分緩解，其中2例患者基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)MET擴(kuò)增，提示MET抑制劑對(duì)于晚期肺腺癌患者有效可能與MET 14號(hào)外顯子跳躍有關(guān)[22]。Garrett M.Frampton等報(bào)道了3例存在MET14號(hào)外顯子突變的肺癌患者(其中1例患者未檢測(cè)到MET基因擴(kuò)增)，3例患者接受克唑替尼或者capmatinib(1種新型的MET抑制劑)治療，結(jié)果均為部分緩解[18]。

Mark等利用下一代測(cè)序法對(duì)933例非鱗非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，28位患者存在MET14號(hào)外顯子突變(28/933，約3.0%)，并且，通過(guò)對(duì)該28例MET14外顯子突變患者的臨床特點(diǎn)的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：① 年齡(中位年齡72.5)大于EGFR突變(中位年齡61)和KRAS突變(中位年齡65)；② 在MET14號(hào)外顯子突變的患者中，68%的患者為女性，36%的患者為非吸煙者；③ 與I-Ⅲ期的患者相比，晚期MET14號(hào)外顯子突變的患者多同時(shí)存在MET基因擴(kuò)增(MET/CEP7=4.3)及MET蛋白高表達(dá)(H-score=300)。

如前所述，MET14號(hào)外顯子被發(fā)現(xiàn)在肺肉瘤樣癌中的突變率高達(dá)22%-31.8%，這是一項(xiàng)驚人的數(shù)據(jù)，近期發(fā)現(xiàn)2例化療抵抗的MET 14號(hào)外顯子跳躍突變的肺肉瘤樣癌患者，在服用了克唑替尼后達(dá)部分緩解[23-24]，但由于肺肉瘤樣癌極少見(jiàn)，目前關(guān)于MET抑制劑在肺肉瘤樣癌中治療效果的研究較少，我們期待更多的臨床研究。

MET擴(kuò)增、MET過(guò)表達(dá)及MET基因突變?nèi)咧g的關(guān)系

為了研究三者之間的關(guān)系，Park等利用IHC及FISH技術(shù)檢測(cè)316例確診為肺腺癌的患者其MET蛋白表達(dá)MET擴(kuò)增狀況。將患者分為四組：IHC陰性/FISH陰性組、IHC陰性/FISH陽(yáng)性組、IHC陽(yáng)性/FISH陰性組、IHC陽(yáng)性/FISH陽(yáng)性組。每組中隨機(jī)抽取15-20例患者檢測(cè)MET外顯子14的表達(dá)情況。結(jié)果顯示：IHC評(píng)分在0-3分的患者在各組中所占比例分別為168(53.2%)、71(22.5%)、89(18.7%)、18(5.7%)；MET FISH陽(yáng)性患者達(dá)123(38.9%)，其中MET擴(kuò)增患者占26(8.2%)，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示MET擴(kuò)增與IHC分?jǐn)?shù)有顯著相關(guān)性(P<0.001,χ2test)。但該項(xiàng)研究?jī)H發(fā)現(xiàn)2例(2/70，2.9%)MET突變的患者，其中1例患者IHC評(píng)分為2分，MET擴(kuò)增為陰性，另1例換IHC評(píng)分為0分，MET擴(kuò)增為陰性。該研究表明，MET擴(kuò)增和MET蛋白表達(dá)之間有顯著相關(guān)性，但由于MET基因突變病例數(shù)較少，無(wú)法評(píng)估其與MET擴(kuò)增和MET蛋白表達(dá)之間的關(guān)系[25]。

結(jié) 語(yǔ)

HGF/c-MET信號(hào)通路在NSCLC的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，目前已經(jīng)成為NSCLC分子靶向治療的熱點(diǎn)。目前認(rèn)為HGF及其c-MET受體有可能成為繼EGFR、ALK之后又一重要的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因。HGF/c-MET抑制劑也在臨床前的研究中取得良好的抗腫瘤效果。但c-MET的突變、擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)三者之間的關(guān)系，究竟何者才是HGF/c-MET信號(hào)通路在NSCLC靶向治療的精確分子靶點(diǎn)，何者才是客觀療效和生存期的最佳預(yù)測(cè)因子等問(wèn)題，仍需要更多、更深入的研究來(lái)回答。但目前由于條件的限制，檢測(cè)技術(shù)的局限，使得許多基因突變的類型并不能快速、準(zhǔn)確、靈敏地檢測(cè)出來(lái)，使得肺癌患者的個(gè)性化及精準(zhǔn)治療更難以全面實(shí)施。未來(lái)，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的個(gè)體化治療及精準(zhǔn)治療仍有漫長(zhǎng)的一段路要走。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.040

400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科

陳曉品，E-mail:cxp640910@163.com

2016-08-29]