劉智 傅佳鵬 楊梁梓 劉志超 柯學(xué) 李劍 傅向東 李國(guó)保

左氧氟沙星和莫西沙星治療耐多藥肺結(jié)核臨床療效比較

劉智 傅佳鵬 楊梁梓 劉志超 柯學(xué) 李劍 傅向東 李國(guó)保

目的 觀察并比較左氧氟沙星和莫西沙星在治療耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)的臨床療效。方法 將90例耐多藥肺結(jié)核患者隨機(jī)分為對(duì)照組45例和治療組45例。治療方案：對(duì)照組以莫西沙星為主，聯(lián)合阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、乙胺丁醇，治療組以左氧氟沙星為主，聯(lián)合用藥同對(duì)照組，所有病例療程均為24個(gè)月。結(jié)果 至療程結(jié)束，治療成功率對(duì)照組為78.57%，治療組為70.73%，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；病灶吸收(顯吸+吸收)率，對(duì)照組為83.30%，治療組78.04%，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；空洞縮小率對(duì)照組71.42%，治療組63.41%，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；空洞閉合率對(duì)照組為28.57%，治療組21.95%，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)；不良反應(yīng)率對(duì)照組為16.67%，治療組14.63%，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 對(duì)于耐多藥肺結(jié)核，左氧氟沙星片與莫西沙星片兩者在治療耐多藥肺結(jié)核中療效相當(dāng)，藥品不良反應(yīng)相當(dāng)，經(jīng)濟(jì)困難的耐多藥患者，藥敏提示對(duì)左氧氟沙星敏感者，可選用價(jià)格更低廉的左氧氟沙星。

左氧氟沙星；莫西沙星；耐多藥肺結(jié)核

耐多藥肺結(jié)核指的是結(jié)核病患者感染的結(jié)核菌經(jīng)體外藥敏證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥[1]。而異煙肼和利福平是治療肺結(jié)核最為主要的兩種藥物，耐多藥結(jié)核病是造成全球結(jié)核病疫情回升的最主要原因之一，也是全球結(jié)核病控制工作難題。據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年報(bào)告估計(jì)，2015年全球估計(jì)有48萬新發(fā)的耐多藥病例和10萬耐利福平結(jié)核病病例。印度、中國(guó)和俄羅斯三個(gè)國(guó)家占所有這58萬病例的45%[2]。我國(guó)耐藥結(jié)核病疫情嚴(yán)峻，是全球30個(gè)耐多藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。我國(guó)2007-2008年在全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)菌陽肺結(jié)核病患者中耐藥率為37.79%，耐多藥(MDR-TB)率為8.32%，廣泛耐藥(XDR-TB)率為0.68%[3]。據(jù)此估算，中國(guó)每年新發(fā)耐藥肺結(jié)核患者56萬，耐多藥肺結(jié)核患者12萬名，廣泛耐藥結(jié)核病近1萬人。耐多藥結(jié)核病治療時(shí)間長(zhǎng)，治療費(fèi)用高，不良反應(yīng)發(fā)生率高，治愈率低，2013年開始治療的耐多藥患者，全球平均成功治愈率是52%[2]。氟喹諾酮類藥物是治療耐多藥結(jié)核的重要藥物，WHO指南中建議耐多藥患者治療中應(yīng)包含氟喹諾酮類藥物，而且應(yīng)使用較新一代的氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星、莫西沙星)[4]。

現(xiàn)將2009年1月-2013年12月深圳市第三人民醫(yī)院結(jié)核科收治90例耐多藥肺結(jié)核患者治療效果匯報(bào)如下。

資料與方法

一、入選標(biāo)準(zhǔn)

① 自愿參加本研究，并簽署知情同意書；② 年齡在18-65歲之間；③ 藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示耐多藥且對(duì)左氧氟沙星及莫西沙星敏感；④ 非XDR-TB患者；⑤ 胸片檢查顯示肺結(jié)核病變；⑥ 既往應(yīng)用氟喹諾酮類藥物和注射劑治療不超過3個(gè)月或單用不超過6個(gè)月。

二、排除標(biāo)準(zhǔn)：① 對(duì)研究藥物或其中任何成份有過敏史者，或不能組成有效方案者；② 目前有嚴(yán)重合并癥(如：呼吸衰竭、心功能不全等)或肝腎功能損害(血清肌酐水平、ALT和/或AST水平大于3倍參考值上限)；③ 臨床上有顯著的心電圖異常(男性患者QT間期延長(zhǎng)超過430毫秒，女性患者QT間期延長(zhǎng)超過450毫秒)；④ 有嚴(yán)重心、腦血管疾病者；⑤ 妊娠期或哺乳期婦女；⑥ 臨床研究前3個(gè)月內(nèi)參加過其他任何臨床試驗(yàn)者；⑦ HIV抗體檢測(cè)陽性和艾滋病患者。

三、 一般資料

按以上標(biāo)準(zhǔn)，選取深圳市第三人民醫(yī)院2009年1月-2013年12月收治的90例耐多藥肺結(jié)核患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)納入治療組和對(duì)照組。其中治療組男性30例，女性15例，年齡20-60歲，平均(45.3±4.8)歲。對(duì)照組男28例，女17例，年齡19-58歲，平均(44.5±4.3)歲。

四、治療方案：

對(duì)照組: 3 Z Am Mfx Pto E/3 Z Am3Mfx Pto E/18 Z Mfx Pto E。

治療組: 3 Z Am Lfx Pto E/3 Z Am3Lfx Pto E/18Z Lfx Pto E。

說明：Z-吡嗪酰胺 Am-阿米卡星 Mfx-莫西沙星 Lfx-左氧氟沙星 Pto-丙硫異煙胺 E-乙胺丁醇，其中阿米卡星頭3個(gè)月每日注射，后三個(gè)月為隔日注射。

莫西沙星選用德國(guó)拜耳制藥生產(chǎn)的莫西沙星片，0.4/天，左氧氟沙星選用南京正科制藥有限公司生產(chǎn)的鹽酸左氧氟沙星片，0.5/天，其余藥物兩組患者均選用同一廠家生產(chǎn)的同一規(guī)格藥物，根據(jù)公斤體重計(jì)算用量。

五、觀察項(xiàng)目

1 療效監(jiān)測(cè)：①細(xì)菌學(xué)：所有患者每月均進(jìn)行痰涂片找抗酸桿菌及痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)檢查。治療6個(gè)月時(shí)，對(duì)痰菌尚未陰轉(zhuǎn)的患者復(fù)查藥敏試驗(yàn)一次。②影像學(xué)：對(duì)所有患者每2-3月進(jìn)行1次胸片或CT檢查。

2 安全性監(jiān)測(cè)：①對(duì)全部患者每月至少進(jìn)行1次血、尿常規(guī)(注射期)及肝、腎功能等生化指標(biāo)的檢查；②對(duì)全部患者進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；③對(duì)應(yīng)用莫西沙星的患者進(jìn)行心電圖檢測(cè)；④對(duì)應(yīng)用丙硫異煙胺的患者定期監(jiān)測(cè)TSH；⑤對(duì)使用注射劑的患者根據(jù)情況定期檢測(cè)聽力；⑥對(duì)使用乙胺丁醇的患者根據(jù)情況定期檢測(cè)視力、視野。

3 療效評(píng)價(jià)：本研究采用痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和影像學(xué)檢查作為耐多藥結(jié)核病療效評(píng)價(jià)的方法和指標(biāo)。

(1)根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[5]，將影像學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)分為：① 病灶：顯吸：病灶吸收≥1/2原病灶；吸收：病灶吸收，但<1/2原病灶；不變：病灶無明顯變化；惡化：病灶擴(kuò)大或播散；② 空洞：閉合：閉合或消失；縮?。嚎斩纯s小≥原空洞直徑1/2；不變：空洞縮小<原空洞直徑1/2或空洞增大<原空洞直徑1/2； 增大：空洞增大≥原空洞直徑1/2。

(2) 細(xì)菌學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，分為治愈、完成治療、失敗、死亡、丟失、不能評(píng)價(jià)六個(gè)等級(jí)[6]：① 治愈：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，且在強(qiáng)化期結(jié)束后連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30天。② 完成治療：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，且在強(qiáng)化期結(jié)束后沒有證據(jù)顯示連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30天。③ 失?。夯颊哂捎谝韵略蛐枰K止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌不能陰轉(zhuǎn)、痰菌陰轉(zhuǎn)后在繼續(xù)期痰菌又復(fù)陽、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。④ 死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡 。⑤ 丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上。⑥ 不能評(píng)價(jià)：包括患者轉(zhuǎn)診到其他結(jié)防機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。⑦ 治療成功：包括治愈和完成治療。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：兩組療效比較均采用χ2檢驗(yàn)。

結(jié) 果

治療過程中，對(duì)照組有3例患者失訪，治療組有4例患者失訪。完成全療程患者，對(duì)照組42例，治療組41例，均無死亡患者。

一、 兩組痰菌陰轉(zhuǎn)(治療成功)情況

療程結(jié)束后根據(jù)痰菌陰轉(zhuǎn)情況判定治療成功率(包括治愈和完成治療)，對(duì)照組為78.57%，治療組70.73%，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。(見表1)。

表1 治療后兩組治療成功情況對(duì)比

備注: χ2=0.6747，P=0.4114>0.05

二、兩組病灶吸收情況

療程結(jié)束后病灶吸收(顯吸+吸收)率對(duì)照組為83.3%，治療組78.04%，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。(見表2)。

表2 治療后兩組病灶吸收情況對(duì)比

注: χ2=0.3723，P=0.5417>0.05

三、兩組空洞縮小情況

療程結(jié)束后空洞縮小率對(duì)照組為71.42%，治療組63.41%，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。(見表3)。

表3 治療后兩組空洞縮小情況對(duì)比

注: χ2=0.6071，P=0.4359>0.05

四、兩組空洞閉合情況

療程結(jié)束后空洞閉合率對(duì)照組為28.57%，治療組21.95%，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。(見表4)。

表4 治療后兩組空洞閉合情況對(duì)比

注: χ2=0.4811，P=0.4879>0.05

五、兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療過程中的主要不良反應(yīng)為藥物性肝損害及胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)率對(duì)照組為16.67%，治療組14.63%，經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)正常，完成治療方案。兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表5)。

表5 治療后兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比

注: χ2=0.0649，P=0.7989>0.05

討 論

喹諾酮類藥物在WHO 2016版耐藥結(jié)核病指南中屬于A組藥物(首選藥物)，而莫西沙星或左氧氟沙星又是氟喹諾酮類藥物中的首選藥物[6]。氟喹諾酮類藥物具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌活性，其主要作用于細(xì)菌DNA復(fù)制過程中的DNA旋轉(zhuǎn)酶(gyrase)，干擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。由于結(jié)核分枝桿菌對(duì)氟喹諾酮產(chǎn)生自發(fā)突變率低(1/106-107)，與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥，目前這類藥已成為耐藥結(jié)核病的主要選擇對(duì)象[7]。這類藥物胃腸道易吸收，消除半衰期較長(zhǎng)，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用較小，適合于長(zhǎng)程給藥[8]。

對(duì)結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度，莫西沙星(MIC 0.25 ug/mL)優(yōu)于左氧氟沙星(MIC 0.5 ug/mL),莫西沙星抗菌活性是左氧氟沙星的2倍[1]。但莫西沙星目前只有進(jìn)口制劑，價(jià)格遠(yuǎn)高于國(guó)產(chǎn)左氧氟沙星片，耐多藥患者很多均為多年反復(fù)治療，經(jīng)濟(jì)困難，莫西沙星不易為該類患者接受。而國(guó)產(chǎn)左氧氟沙星片價(jià)格低廉，每月費(fèi)用僅為莫西沙星片的1/8。本研究表明，在治療耐多藥肺結(jié)核時(shí)，莫西沙星片雖然在痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率、空洞縮小率、空洞閉合率等方面要優(yōu)于國(guó)產(chǎn)左氧氟沙星片，但兩者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且兩者在不良反應(yīng)方面亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明兩者在治療耐多藥肺結(jié)核中療效基本相當(dāng)。這給廣大經(jīng)濟(jì)困難的耐多藥肺結(jié)核患者帶來希望，藥敏提示對(duì)左氧氟沙星敏感的耐多藥肺結(jié)核患者可選用價(jià)格更低廉的左氧氟沙星，這將大大減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而也提高了耐多藥肺結(jié)核患者的治療依從性。

[1] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì),耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)[J].中國(guó)防癆雜志，2015，37(5)：422-469.

[2] World Health Organization,Global Tuberculosis Report 2016，http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250441/1/9789241565394-eng.pdf.

[3] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，全國(guó)結(jié)核病耐藥基線調(diào)查報(bào)告(2007-2008)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010,4.

[4] World Health Organization, Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.22.Geneva：World Health Organization,2014.

[5] 童維佳，王永慶. 阿莫西林/克拉維酸鉀聯(lián)合左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核的臨床效果[J].臨床肺科雜志，2015，20(9)：1602-1604.

[6] World Health Organization, WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis(2016update),http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250125/1/9789241549639-eng.pdf?ua=1

[7] 何國(guó)鈞，肖和平，抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2000，5(3)：157-160.

[8] 何國(guó)鈞，肖和平，抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23(10)：621-624.

Comparison of clinical efficacy between levofloxacin and moxifloxacin in treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

LIUZhi,FUJia-peng,YANGLiang-zi,LIUZhi-chao,KEXue,LIJian,FUXiang-dong,LIGuo-bao.

theThirdPeople'sHospitalofShenzhen,Shenzhen,Guangdong518112,China

Objective To observe and compare the clinical efficacy between levofloxacin and moxifloxacin in treatment of resistant multi-drug tuberculosis (MDR-TB). Methods 90 patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis were randomly divided into the treatment group (45 cases) and the control group (45 cases). The control group was treated with moxifloxacin, and the treatment group with levofloxacin mainly, both combined with amikacin, pyrazinamide, protionamide, and ethambutol for 24 months. Results At the end of treatment, the treatment success rate was 78.57% in the control group and 70.73% in the treatment group. Lesions absorption rate (marked absorption and absorption) was 83.30% and 78.04% respectively in the control and the treatment group. Cavity reducing and closure rate were 71.42% and 28.57% in the control group, and 63.41% and 21.95% in the treatment group. The adverse reaction rate was 16.67% in the control group, and 14.63% in the treatment group. The results above had no statistical significance (P>0.05). Conclusion Levofloxacin or moxifloxacin would achieve the similar clinical efficacy and the adverse reaction rate in multi-drug resistant pulmonary tuberculosis treatment, but levofloxacin may be better because its lower price for the patients suffering the economic difficulties with the positive drug susceptibility tests.

levofloxacin; moxifloxacin; multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.038

518112 廣東 深圳，深圳市第三人民醫(yī)院

2016-11-29]