趙苗，趙云，于姣姣

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443000)

影像新技術(shù)在糖尿病心肌病中的應(yīng)用

趙苗，趙云，于姣姣

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443000)

糖尿病心肌病是糖尿病最普遍的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者傷殘、死亡的主要原因，其一直以來是社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)。早期發(fā)現(xiàn)和有效干預(yù)糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，對(duì)提高患者的生活質(zhì)量和生存率顯得尤為重要。目前，國內(nèi)外研究顯示，超聲和心臟核磁共振成像能夠無創(chuàng)檢測(cè)糖尿病心肌病早期心功能損傷，超聲造影劑介導(dǎo)藥物和基因靶向治療能夠改善心肌結(jié)構(gòu)和心功能。本文就近年來影像新技術(shù)對(duì)糖尿病心肌病早期診斷及超聲介導(dǎo)干預(yù)糖尿病心肌病做一簡(jiǎn)要綜述。

糖尿病心肌??；斑點(diǎn)追蹤技術(shù)；早期診斷；超聲微泡靶向擊破技術(shù)

一項(xiàng)全球性的大規(guī)模糖尿病研究顯示，2014年糖尿病患病率是30年前的兩倍多，糖尿病成年患者人數(shù)從1980年的1.08億增加到2014年的4.22億[1]。糖尿病患者患病10年以上出現(xiàn)并發(fā)癥的概率高達(dá)98%，其中糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病患者心力衰竭和猝死的主要原因，而我國作為全世界糖尿病患患者數(shù)最多的國家，對(duì)于DCM的防治研究要給予重視。DCM主要的病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、壞死，間質(zhì)膠原蛋白聚集和纖維化。DCM患者心臟損害早期以左室舒張功能減退和左室肥厚為主，如果血糖控制不理想或任其發(fā)展，最終將進(jìn)展為心律失常和心力衰竭。當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)心臟并發(fā)癥后，存在較高的致殘率以及疾病死亡率，且目前尚無針對(duì)DCM的有效治療方法，因此，DCM的早期診斷和療效評(píng)估進(jìn)而指導(dǎo)臨床早期干預(yù)，對(duì)改善患者生活質(zhì)量和提高生存率具有重要意義。

1 DCM分期

DCM是獨(dú)立于冠心病、高血壓心臟病之外的一種特異性心肌病，目前普遍認(rèn)為導(dǎo)致DCM形成和進(jìn)展的因素包括代謝紊亂、心肌纖維化、小血管病變、植物神經(jīng)功能紊亂以及胰島素抵抗等。國內(nèi)外研究一般將DCM分為三期：DCM早期階段，此時(shí)心肌出現(xiàn)亞結(jié)構(gòu)改變，左心室舒張功能輕微降低，常規(guī)超聲心動(dòng)圖射血分?jǐn)?shù)值(EF值)正常，只有敏感的檢查技術(shù)才能發(fā)現(xiàn)DCM患者細(xì)微的心肌功能改變；DCM中期階段，出現(xiàn)心室肥厚和心肌纖維化，舒張功能進(jìn)一步下降并出現(xiàn)輕度收縮功能障礙，常規(guī)超聲心動(dòng)圖即可檢測(cè)出這一階段的心功能異常；DCM晚期階段，心肌出現(xiàn)明顯的微血管病變和纖維化，常規(guī)超聲心動(dòng)圖很容易檢出這一階段的心功能異常(EF降低、E/A＜1)和結(jié)構(gòu)異常(心室擴(kuò)大)[2]。心臟功能的改變通常早于心臟結(jié)構(gòu)的改變，且絕大多數(shù)DCM患者早期階段臨床癥狀和體征不明顯，因此需要一種敏感的檢查技術(shù)來評(píng)估DCM早期階段的心功能損害，以防漏診。

2 DCM的傳統(tǒng)診斷方法

DCM早期左室收縮功能正常而舒張功能輕微降低，因此常規(guī)測(cè)量心臟收縮功能的EF值和短軸縮短分?jǐn)?shù)(FS)無法察覺出心功能異常。脈沖多普勒(PW)技術(shù)是評(píng)估左心室舒張功能最簡(jiǎn)單、最常用的方法，E峰減低、A峰升高、E/A＜1、DT時(shí)間延長提示左心室舒張功能下降，但是它無法檢測(cè)出輕微的舒張功能障礙，難以區(qū)分假性正常的II級(jí)舒張功能障礙和正常舒張功能。組織多普勒(TDI)可以定量測(cè)量瓣環(huán)和心肌運(yùn)動(dòng)速度、時(shí)間，進(jìn)而評(píng)估整體及局部心肌的收縮和舒張功能。在診斷DCM方面，TDI比PW的敏感性和特異性更高[3]。隨著疾病的進(jìn)展，心肌逐漸出現(xiàn)收縮功能障礙，M型超聲心動(dòng)圖上測(cè)量的EF值仍然是量化左心室整體收縮功能最普遍采用的參數(shù)，但是存在依賴圖像質(zhì)量、操作者的主觀判斷和左心室?guī)缀涡螒B(tài)以及存在重復(fù)性誤差等缺點(diǎn)。心臟核磁共振(cardiac magnet-ic resonance，CMR)也是臨床上評(píng)價(jià)心功能常用的影像方法，具有無創(chuàng)、無輻射、良好的軟組織分辨力等優(yōu)點(diǎn)，由于其價(jià)格昂貴、耗時(shí)、不能攜帶金屬材質(zhì)物質(zhì)(如心臟支架、心臟起搏器)限制了CMR的應(yīng)用，通常作為超聲心動(dòng)圖的補(bǔ)充檢查方法。

3 DCM早期診斷的影像新技術(shù)

DCM發(fā)病隱匿，多數(shù)患者在很長一段時(shí)期內(nèi)無明顯心臟功能受損的臨床癥狀，而超聲測(cè)量心功能的傳統(tǒng)方法敏感性和準(zhǔn)確性不高，致使亞臨床心功能障礙很可能被漏診[4]。因此，臨床研究工作者正在努力開發(fā)敏感性和準(zhǔn)確性更高的影像技術(shù)來檢測(cè)DCM早期改變。

3.1 二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(two-dimensional speckle-tracking echocardiography，2D-STE)和二維斑點(diǎn)分層技術(shù)2D-STE又稱二維應(yīng)變成像，是一項(xiàng)通過追蹤心肌自然聲學(xué)斑點(diǎn)對(duì)心肌運(yùn)動(dòng)及形變進(jìn)行定量評(píng)價(jià)的技術(shù)。它可以提供六段感興趣區(qū)域的應(yīng)變和應(yīng)變率信息，并且可以在三個(gè)軸線上測(cè)量應(yīng)變值(即縱向應(yīng)變、徑向應(yīng)變和圓周應(yīng)變)[5]，一些科學(xué)家們證實(shí)2D-STE比傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖更早發(fā)現(xiàn)DCM心功能不全，但對(duì)于各個(gè)軸線上應(yīng)變值價(jià)值的意見并不統(tǒng)一[6-9]。Niemann等[7]認(rèn)為下降的縱向收縮功能、代償升高的徑向收縮功能和舒張功能能夠更好的評(píng)估DCM早期階段心功能，Li等[8]認(rèn)為徑向應(yīng)變和圓周應(yīng)變能夠更敏感的反應(yīng)DCM早期心臟收縮功能障礙，而Zoroufian等[9]認(rèn)為下降的整體及節(jié)段性縱向應(yīng)變值更具有價(jià)值，這些改變與舒張功能障礙同時(shí)出現(xiàn)，甚至比舒張功能障礙出現(xiàn)的更早。二維斑點(diǎn)追蹤心肌分層技術(shù)是近年來斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的衍生和發(fā)展，與傳統(tǒng)2D-STE技術(shù)相比，分層檢測(cè)技術(shù)分別計(jì)算心內(nèi)膜層心肌和心外膜心肌的應(yīng)變值，可能發(fā)現(xiàn)2D-STE不能檢測(cè)到的細(xì)微病變[10]。

3.2 三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(three-di mensional speckle tracking echocardiography，3D-STE)3D-STE是近年來興起的能夠定量分析心肌整體和局部功能的新技術(shù)。它綜合了實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖(real-time three-dimensional echocardiography，RT 3DE)和2D-STE的優(yōu)點(diǎn)，避免了2D-STE心肌斑點(diǎn)丟失的不足，從而實(shí)現(xiàn)三維空間上心肌斑點(diǎn)的實(shí)時(shí)追蹤。3D-STE技術(shù)能在同一時(shí)刻獲取心肌整體縱向應(yīng)變(GLS)、整體圓周應(yīng)變(GCS)、整體徑向應(yīng)變(GRS)和整體面積應(yīng)變(GAS)值，且所得的數(shù)據(jù)不受時(shí)相和心室?guī)缀涡螒B(tài)的影響，3D-STE獲得的整體應(yīng)變是量化評(píng)估左室功能最有潛力的替代方法，對(duì)DCM有極大的診斷價(jià)值[11-12]。Wang等[13]成功通過3D-STE檢測(cè)出EF值正常的亞臨床2型糖尿病患者的心功能改變。Nemes等[14]運(yùn)用3D-STE發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者早期出現(xiàn)左心房容積和應(yīng)變值改變，這提示DCM早期不僅出現(xiàn)左心室功能障礙，還會(huì)出現(xiàn)左心房功能改變。

3.3 脈沖-組織多普勒(pulsed wave doppler/ tissue doppler imaging，PW-TDI)PW-TDI是組織多普勒(DTI)技術(shù)的衍生和發(fā)展，該技術(shù)實(shí)現(xiàn)二尖瓣前向血流頻譜和二尖瓣前瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)頻譜的同步取樣測(cè)量，因而能更準(zhǔn)確、更敏感地發(fā)現(xiàn)糖尿病患者早期舒張功能改變。通過記錄二尖瓣口前向血流脈沖頻譜(舒張?jiān)缙诜逯盗魉貳峰、舒張晚期峰值流速A峰、減速時(shí)間DT)和二尖瓣前瓣環(huán)組織多普勒頻譜(舒張?jiān)缙诜逯盗魉賓'峰)來計(jì)算E/A比值、E/e'比值、Tei指數(shù)、E峰與e'峰的起始時(shí)間差(TE-e')。PW-TDI可以通過E/E'檢出常規(guī)多普勒參數(shù)無法識(shí)別的二級(jí)舒張功能障礙假性正常化，而TE-e'是最近提出的評(píng)估左心室舒張功能的新指標(biāo)[15-16]。該技術(shù)不僅可以用于早期診斷亞臨床DCM，還可以敏感地評(píng)估DCM藥物治療后的心功能改變[17]。

3.4 心肌綜合指數(shù)(Myocardial Performance Index，MPI)MPI(又稱“Tei指數(shù)”)是一種綜合評(píng)價(jià)心臟收縮和舒張功能的指標(biāo)。日本學(xué)者Tei等[18]于1995年第一次提出這一概念，它通過等容收縮時(shí)間(ICT)及等容舒張時(shí)間(IRT)的總和與射血時(shí)間(ET)的比值計(jì)算得出，反映了ATP利用和鈣離子內(nèi)流、外流的主動(dòng)耗能做功過程。該指數(shù)易獲取、可記錄、可復(fù)現(xiàn)，不受動(dòng)脈壓、心率、心室形態(tài)和房室瓣關(guān)閉不全等因素影響，因此認(rèn)為該指數(shù)能夠高靈敏性和高特異性的評(píng)估DCM的心功能障礙[19]。目前有許多評(píng)價(jià)左心室收縮和舒張功能的超聲指標(biāo)，但是對(duì)于右心功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)則相對(duì)較少，近期認(rèn)為隨著2型糖尿病病程的進(jìn)展，右室心肌功能變化早于右室構(gòu)型的變化，Tei指數(shù)是評(píng)價(jià)糖尿病患者右心整體功能一個(gè)敏感、簡(jiǎn)便的方法[20-21]。

3.5 實(shí)時(shí)心肌超聲造影(real time myocardial contrast echocadiography，RT-MCE)RT-MCE也是近年來興起的超聲新技術(shù)，它是經(jīng)外周靜脈注射血流動(dòng)力學(xué)與紅細(xì)胞相似的微泡造影劑，利用高能量超聲脈沖破壞心肌內(nèi)的微泡造影劑，隨后再轉(zhuǎn)為低能量模式觀察心肌的對(duì)比增強(qiáng)，進(jìn)而觀察微血管水平組織血流灌注信息。最近的研究顯示，RT-MCE技術(shù)可以定量評(píng)價(jià)DCM早期心肌的血流灌注。鄭磊等[22]利用RT-MCE技術(shù)發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下糖尿病大鼠組的心肌血容量和血流量較正常組明顯減低，可以敏感地檢測(cè)出糖尿病大鼠的微循環(huán)異常。

3.6 功能追蹤心臟核磁共振(feature-tracking cardiac magnetic resonance，F(xiàn)T CMR)FT CMR是準(zhǔn)確測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)和心肌應(yīng)變的非侵入性方法，能在臨床評(píng)價(jià)心功能上發(fā)揮重要作用。它通過測(cè)量形變(應(yīng)變、扭轉(zhuǎn)、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào))量化評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，其評(píng)價(jià)效果與超聲斑點(diǎn)追蹤技術(shù)和RT 3DE相似[23-24]。Onishi等[23]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T CMR分析不僅能快速獲得容積和EF值，還能分析整體縱向應(yīng)變(GLS)和整體圓周應(yīng)變(GCS)，其結(jié)果與STE測(cè)得的應(yīng)變值和手動(dòng)追蹤C(jī)MR獲得的EF值呈正相關(guān)。Kaku等[24]發(fā)現(xiàn)FT CMR與RT 3DE成像測(cè)量的圓周應(yīng)變和縱向應(yīng)變與相關(guān)性很大。

4 超聲微泡靶向治療DCM

糖尿病患者主要通過口服降糖藥和注射外源性胰島素控制血糖，然而這種治療方法不能真正恢復(fù)胰島細(xì)胞的生理性血糖調(diào)節(jié)功能與分泌的功能，不能預(yù)防相應(yīng)并發(fā)癥，還伴有低血糖的危險(xiǎn)。當(dāng)合并心功能不全時(shí)，給予RAAs抑制劑、利尿劑、擴(kuò)血管藥等改善癥狀，當(dāng)出現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷時(shí)，服用他汀類抗高血脂藥物和抗糖尿病等保護(hù)心肌[25]，然而這些藥物治療效果不佳，難以阻遏DCM的進(jìn)展。目前，通過外源性載體介導(dǎo)藥物和基因治療心血管疾病是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，其安全性和可行性在近幾年的臨床前實(shí)驗(yàn)研究中已經(jīng)得到證實(shí)。超聲微泡靶向擊破(ultrasound targeted microbubble destruction，UTMD)技術(shù)作為一種高效、安全的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，通過聲孔效應(yīng)和空化效應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞攝取藥物，進(jìn)而提高治療效果。近期研究發(fā)現(xiàn)超聲微泡聯(lián)合UTMD技術(shù)可以用于DCM的靶向治療。酸性成纖維生長因子(aFGF)和堿性成纖維生長因子(bFGF)是成纖維生長因子(FGF)家族成員，具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合與組織修復(fù)、促進(jìn)組織再生、參與神經(jīng)再生等生物學(xué)作用，對(duì)DCM的治療作用有待進(jìn)一步探究。因此，一些研究員運(yùn)用UTMD技術(shù)擊破載aFGF微泡來干預(yù)DCM鼠模型，組織病理染色、免疫組織化學(xué)染色及TUNEL法證實(shí)aFGF治療可以抑制心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡、微血管稀疏等異常表現(xiàn)，超聲心動(dòng)圖顯示左室功能得到改善，UTMD技術(shù)增強(qiáng)了aFGF的治療效果[26-27]。Zhao等[28]運(yùn)用bFGF-脂質(zhì)體(bFGF-lip)聯(lián)合UTMD技術(shù)干預(yù)DCM，心肌結(jié)構(gòu)和左心室功能均得到改善，其中，bFGF-lip聯(lián)合UTMD組的結(jié)果優(yōu)于bFGF組。今后，載藥微泡(或載基因)聯(lián)合UTMD技術(shù)可能成為DCM一種有潛力的早期干預(yù)措施。

5 結(jié)語

通過新型影像成像技術(shù)早期、無創(chuàng)的檢測(cè)糖尿病性心肌病將有助于識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者，以便及時(shí)對(duì)DCM進(jìn)行干預(yù)治療，從而延緩DCM的發(fā)生發(fā)展，最終減少糖尿病的死亡率。此外，超聲微泡靶向擊破技術(shù)還可以激發(fā)微泡攜載的治療藥物(或基因)定點(diǎn)釋放并促進(jìn)心肌組織對(duì)藥物的攝取，進(jìn)而提高DCM治療效果?？傊?，影像新技術(shù)對(duì)于DCM的“防”與“治”具有重要意義。

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Application of novel imaging technology for diabetic cardiomyopathy.

ZHAO Miao,ZHAO Yun,YU Jiao-jiao. Medical College,China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

Diabetic cardiomyopathy is one of the most common microvascular complications of diabetes.It is also the major cause of disability and death in patients with diabetes,and has been a focus of social concern.Early detection and effective intervention on the occurrence and development of diabetic cardiovascular complications are particularly important to improve the life quality and survival rate of patients.At present,domestic and international research have shown that ultrasound and cardiac magnetic resonance imaging can noninvasively detect early cardiac dysfunction in patients with diabetic cardiomyopathy,and ultrasound contrast agents mediated drug and gene targeted therapy can improve myocardial structure and cardiac function.This article aims to briefly review new imaging techniques in recent years for early diagnosis of diabetic cardiomyopathy and ultrasound mediated intervention for diabetic cardiomyopathy.

Diabetic cardiomyopathy;Speckle tracking technique;Early diagnosis;Ultrasound targeted microbubble destruction

R587.2

A

1003—6350（2017）17—2857—03

2016-11-14)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.17.032

湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金(編號(hào)：2016KZL09)通訊作者：趙云。E-mail：zhaoyun@ctgu.edu.cn