胡雪，馬靜靜，田山，董衛(wèi)國

(武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430060)

·薈萃分析·

大蒜素治療幽門螺桿菌陽性十二指腸潰瘍的Meta分析

胡雪，馬靜靜，田山，董衛(wèi)國

(武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430060)

目的探討大蒜素對幽門螺桿菌陽性十二指腸潰瘍的治療作用。方法計算機檢索PubMed、CENTRAL、Embase、VIP、CNKI、CBM和WanFang Data，查找所有探討大蒜素對幽門螺桿菌陽性十二指腸潰瘍的隨機對照試驗，檢索時限均為建庫至2016年8月15日。同時手檢納入文獻的參考文獻。按納入排除標準由3名研究者獨立進行RCT的篩選、資料提取和質(zhì)量評價后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入8個研究、961例患者。Meta分析結(jié)果顯示：①在有效性方面：大蒜素治療幽門螺桿菌陽性十二指腸潰瘍的潰瘍愈合總體有效率[OR=3.33，95%CI(1.82，6.06)，P＜0.01]高于對照組；對潰瘍愈合情況進行亞組分析痊愈率高于對照組[OR=1.92，95%CI(1.29，2.87)，P＜0.01]，無效率低于對照組[OR=0.35，95%CI(0.16，0.75)，P＜0.01]；幽門螺桿菌根除率[OR= 2.88，95%CI(1.77，4.67)，P＜0.01]高于對照組；②在安全性方面：腹痛消失時間較早[SMD=-1.06，95%CI (-1.91，-0.22)，P=0.01]。通過Jadad法進行文獻質(zhì)量評價，所有研究均為5分，文獻質(zhì)量較高。結(jié)論大蒜素對幽門螺桿菌陽性十二指腸潰瘍患者有明顯療效；但因納入研究較少、質(zhì)量參差不齊、樣本含量小、各研究方法變異性大，建議臨床上慎重選擇使用，需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機對照試驗進一步論證。

大蒜素；幽門螺桿菌；十二指腸潰瘍；Meta分析

十二指腸潰瘍(duodenal ulcer，DU)是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機制與幽門螺桿菌感染相關(guān)。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)為微需氧型革蘭陰性細菌，主要存在于人體胃部及十二指腸內(nèi)[1]。Hp與消化道潰瘍密切相關(guān)，感染率占全球總?cè)丝谝话胍陨希谑改c潰瘍的檢出率為90%～95%[2-4]。大蒜素(allicin)是大蒜鱗莖中的主要成分，具有很強的抗菌作用，被稱為天然廣譜抗生素[5-6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可用于HP的根除及潰瘍的治療[7-14]。由于大蒜素對HP有較強的抑制作用，且無耐藥，通過與質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的抗HP作用相結(jié)合，明顯提高HP的根除效果，故可進一步提高十二指腸潰瘍的愈合率。本系統(tǒng)評價旨在運用循證醫(yī)學方法對大蒜素與傳統(tǒng)藥物治療HP陽性DU患者的臨床療效進行評價，以期為臨床治療提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入

1.1.1 研究設(shè)計大蒜素對HP陽性DU的隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象內(nèi)鏡證實為HP陽性的活動性DU患者。

1.1.3 干預措施試驗組干預措施為大蒜素；對照組采用傳統(tǒng)治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標①總體有效率：DU的相關(guān)癥狀減少或消失，內(nèi)鏡改變明顯；HP轉(zhuǎn)陰。②臨床癥狀緩解率：潰瘍愈合或面積縮小50.0%及以上，炎癥反應(yīng)消失或減輕。③內(nèi)鏡檢查潰瘍愈合率：潰瘍愈合,炎癥消失或進入瘢痕期。④HP根除率：停藥四周后復查14C尿素呼氣試驗(14C-UBT)陰性者。⑤不良反應(yīng)發(fā)生率：治療期間任何與藥物有關(guān)的不良癥狀。療效評定：停藥4周后復查胃鏡，痊愈：潰瘍愈合、炎癥反應(yīng)消失或進入瘢痕期；有效：潰瘍面積縮小50.0%及以上；無效：潰瘍面積愈合小于50.0%或無變化?？傆行?痊愈率+有效率。

1.2 文獻排除標準對于有摘要而無全文的文獻，通過聯(lián)系通訊作者仍無法獲得者；重復發(fā)表；數(shù)據(jù)不充分且索取無果；重要數(shù)據(jù)缺乏且樣本含量較小者(＜10)。

1.3 檢索策略計算機檢索PubMed、CENTRAL、Embase、維普(VIP)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)。文獻檢索時限為從建庫至2016年9月。檢索文獻的語言限中文、英文。以“Garlicin capsules、proton pump inhibitors or PPI、omeprazole、pan-toprazole、esomeprazole、rabeprazole、lansoprazole、Helicobacter pylori or HP、Duodenal ulcer or DU為英文檢索詞；以“大蒜素膠囊、質(zhì)子泵抑制劑、奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、幽門螺桿菌、十二指腸潰瘍”為中文檢索詞。

1.4 文獻質(zhì)量和風險評價由3名研究者對所有合格文獻進行資料提取，對有分歧的研究通過協(xié)商決定是否納入。提取的內(nèi)容包括研究的納入和排除標準、研究對象的基本資料、干預措施、療程和結(jié)局指標等。納入研究的偏倚風險根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2版偏倚風險評估標準[15]進行評估，文獻偏倚風險采用以下風險評價：①隨機分配的產(chǎn)生方法；②分配方案的隱蔽方式；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤選擇性結(jié)局的報道；⑥其他影響結(jié)局的偏倚來源；在所有的評估結(jié)果中，“l(fā)ow risk”指低偏倚風險，“high risk”指高偏倚風險，“unclear risk”指文獻提供的偏倚風險相關(guān)信息不足。通過Jadad法[16]進行文獻質(zhì)量評價，所有研究均為5分，文獻質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計學方法應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進行Meta分析。統(tǒng)計學Ι2檢驗各研究間的異質(zhì)性，若異質(zhì)性小(P≥0.1，Ι2≤50%)，給予固定效應(yīng)模型處理；如果研究間異質(zhì)性較大(P≤0.1，Ι2≥50%)，即給予隨機效應(yīng)模型處理，并對可能的異質(zhì)性因素進行相應(yīng)的亞組分析，對于有異質(zhì)性的Meta分析采用敏感性分析判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況和風險質(zhì)量評價計算機檢索數(shù)據(jù)庫共檢出相關(guān)文獻492篇，去除非臨床研究和重復文獻后納入98篇，通過查看標題、摘要后剔除不符合研究88篇，然后查找閱讀全文和質(zhì)量評價后篩選得10篇，進一步比較各研究設(shè)計方案，排除不符合文獻2篇，最終納入8篇合格文獻[8-15]，共961例患者，見表1。文獻篩選流程見圖1。兩名研究員對納入的8項研究進行偏倚風險評估和質(zhì)量評價，發(fā)現(xiàn)有8項研究提及“隨機”，但均未具體描述隨機方法；所有研究均未描述盲法和分配隱藏方法；所有研究均無退出或失訪人員；研究結(jié)果完整性均有報道，且無選擇性報道結(jié)果。8項研究的偏倚風險結(jié)果見表2。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 大蒜素對DU患者潰瘍愈合總體有效率分析5個納入研究[8-10，12-13]比較了總體有效率，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.95)，故給予固定效應(yīng)模型處理。結(jié)果顯示，實驗組DU患者的總體有效率明顯高于對照組[OR=3.33，95%CI(1.8，6.06)，P＜0.01]，見圖2。

表1 納入研究一般情況

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.2.2 潰瘍愈合程度的亞組分析由于各個研究潰瘍愈合情況有差別，根據(jù)潰瘍愈合的程度(痊愈、有效和無效)進行亞組分析。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示亞組內(nèi)各研究結(jié)果間均無統(tǒng)計學異質(zhì)性，故均采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，實驗組DU患者的痊愈率明顯高于對照組[OR=1.92，95%CI(1.29，2.87)，P＜0.01]，而無效率低于對照組[OR=0.35，95%CI (0.16,0.75)，P＜0.01]，見圖3。

2.2.3 大蒜素對DU患者HP根除率分析7個納入研究[9-15]比較了大蒜素對DU患者的HP根除率，其中治療組428例，對照組432例。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.95)，故給予固定效應(yīng)模型處理。結(jié)果顯示，治療組DU患者的HP根除率明顯高于對照組[OR=2.88，95%CI(1.77，4.67)，P＜0.01]，見圖4。

2.2.4 大蒜素對DU患者腹痛消失時間分析3個納入研究[11，14-15]比較了服用大蒜素后DU患者的腹痛消失時間，其中試驗組218例，對照組216例。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(I2=94%，P＜0.01)，故給予隨機效應(yīng)模型處理。結(jié)果顯示，試驗組腹痛消失時間較早[SMD=-1.06，95%CI(-1.91，-0.22)，P=0.01]，見圖5。

圖2 大蒜素對DU患者潰瘍愈合總體有效率的Meta分析

圖3 大蒜素對DU患者潰瘍愈合總體有效率的亞組分析（痊愈、有效、無效）

圖4 大蒜素對DU患者HP根除率的Meta分析

圖5 大蒜素對DU患者腹痛消失時間分析

3 討論

十二指腸潰瘍是常見的消化道疾病，眾所周知幽門螺桿菌是十二指腸潰瘍的發(fā)病機制之一。目前傳統(tǒng)的治療方法為三聯(lián)療法(PPI或鉍劑+兩種抗生素)。隨著抗生素的廣泛使用，耐藥率逐漸增加。大蒜素是天然廣譜抗生素，且對HP有較強的抑制作用，且無耐藥。為了探究大蒜素對幽門螺桿菌陽性的十二指腸潰瘍的確切療效，本研究收集了2016年8月以前國內(nèi)外關(guān)于大蒜素治療幽門螺桿菌陽性十二指腸潰瘍的研究，通過循證醫(yī)學方法，比較大蒜素與傳統(tǒng)藥物在總體有效率、潰瘍愈合率、HP根除率、安全性之間的差異。本研究發(fā)現(xiàn)大蒜素治療組總體有效率、潰瘍愈合率、HP根除率均高于對照組。在安全性方面，試驗組腹痛消失時間較早。在各項結(jié)局指標中，各研究間同質(zhì)性好，不需要進行敏感性分析。本研究存在一下局限性：①納入的研究均為國內(nèi)研究，且納入的文獻以小樣本資料為主，且未納入英文文獻，缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究；②部分結(jié)局指標存在發(fā)表偏倚，雖然進行了廣泛的檢索策略，但仍有會議論文或者灰色文獻漏檢；③受研究設(shè)計的局限和樣本量的限制，因此研究結(jié)果的可靠性尚需大樣本、高質(zhì)量的研究予以證實。

綜上所述，大蒜素與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療幽門螺桿菌陽性十二指腸潰瘍患者在痊愈率、HP根除率、癥狀改善率方面均優(yōu)于單獨傳統(tǒng)藥物治療。因此，臨床上應(yīng)正確合理使用大蒜素，為HP陽性DU患者提供更好的治療方案。但鑒于本Meta分析納入的原始研究質(zhì)量均較低，影響結(jié)論的真實性，故建議臨床醫(yī)師慎重選擇。本結(jié)果還需要多中心、大樣本、長期隨訪的隨機雙盲對照試驗進一步證實。

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Meta-analysis for the effects of allicin on the treatment of duodenal peptic ulcer with Helicobacter pylori positive.

HU Xue,MA Jing-jing,TIAN Shan,DONG Wei-guo.Department of Gastroenterology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo explore the effect of allicin on the treatment of duodenal peptic ulcer with Helicobacter pylori positive.MethodsThe randomized controlled trials(RCTs)of allicin against Helicobacter pylori-positive duodenal ulcer were searched in PubMed,CENTRAL,Embase,VIP,CNKI,CBM and WanFang Data(The search timeline ranged from the construction of the library to August 15,2016),and the references of those RCTs were also searched by hand.According to inclusion criteria,screening,data extraction and quality evaluation of RCTs were conducted independently by three researchers.Meta-analysis was performed by the RevMan 5.2 software.ResultsA total of 8 studies involving 961 patients met the including criteria.The results of Meta-analysis showed that:(1)Efficacy:the overall effective rate of allicin for duodenal peptic ulcer with Helicobacter pylori positive(OR=3.33,95%CI[1.82,1.82],P＜0.01) was higher than that in the control group;the healing rate of subgroup analysis of the peptic ulcer was higher than that in the control group(OR=1.92,95%CI[1.29,1.29],P＜0.01);the non-effective rate was lower that in the control group (OR=0.35,95%CI[0.16,0.16],P＜0.01);the eradication rate of Helicobacter pylori(OR=2.88,95%CI[1.77,1.77],P＜0.01)was higher than that in the control group.(2)Safety:Abdominal pain disappeared earlier(SMD=-1.06,95%CI [-1.91,-0.22],P=0.01).The qualities of papers were assessed by using the Jadad score,all trials had a score of 5 and the quality of the literature was higher.ConclusionAllicin has a significant effect on duodenal peptic ulcer with Helicobacter pylori positive.But because of uneven quality,small sample size and great variability of each research method,it is suggested to choose it carefully in clinical practice.It requires more high-quality,large sample,multi-center randomized controlled trials to further demonstrate the efficacy of allicin.

Allicin;Helicobacter pylori;Duodenal ulcer;Meta-analysis

R573.1

A

1003—6350（2017）17—2898—05

2017-04-17)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.17.049基金項目：國家自然科學基金（編號：81372551）通訊作者：董衛(wèi)國。E-mail：dwg@whu.edu.cn