富霄鵬

(英國(guó)牛津大學(xué)醫(yī)學(xué)院,英國(guó)牛津OX3 9DS)

CD1蛋白家族及CD1蛋白和TCR相互作用的研究進(jìn)展

富霄鵬

(英國(guó)牛津大學(xué)醫(yī)學(xué)院,英國(guó)牛津OX3 9DS)

從20世紀(jì)發(fā)現(xiàn)主要組織相容復(fù)合體(MHC)分子以來(lái)，對(duì)MHC、多肽、T細(xì)胞抗原受體(TCR)之間相互識(shí)別和相互作用的機(jī)制的研究進(jìn)行了幾十年，是免疫學(xué)最重要的研究領(lǐng)域之一。多肽可以作為抗原被MHC分子識(shí)別并結(jié)合，呈遞給T細(xì)胞，形成TCR-抗原-MHC復(fù)合物，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路，開(kāi)啟免疫反應(yīng)：這一過(guò)程是由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫的核心[1-3]。圍繞抗原呈遞細(xì)胞(APC)、多肽抗原及特異性T細(xì)胞的廣泛研究不斷拓寬了人類對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，在此基礎(chǔ)上研發(fā)的疫苗和藥物產(chǎn)品在疾病預(yù)防、診斷和治療領(lǐng)域也有大范圍的應(yīng)用。例如，利用HIV病毒毒株的蛋白片段篩選并研究HIV廣譜中和性抗體的作用機(jī)制，其中部分廣譜中和性抗體經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證可能對(duì)艾滋病的治療有幫助[4]。

然而最近的研究表明，多肽-MHC復(fù)合物并不是唯一可以被T細(xì)胞識(shí)別的分子。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，部分αβ T細(xì)胞能夠識(shí)別由非多態(tài)性抗原呈遞分子呈遞的抗原，例如由HLA-E呈遞的多肽[5-7]、CD1蛋白呈遞的脂質(zhì)[8，9]、MR1蛋白呈遞的核黃素衍生物等[10，11]。在這一過(guò)程中，分布在抗原呈遞細(xì)胞表面的非多態(tài)性抗原呈遞分子扮演了類似MHC分子的角色。相比較于MHC分子，我們對(duì)于非多態(tài)性抗原呈遞分子了解甚少。研究表明，非多態(tài)性抗原呈遞分子在識(shí)別自身抗原及來(lái)自致病菌(如分枝桿菌[12，13])的外源抗原的過(guò)程中發(fā)揮作用，對(duì)于它們的研究將有助于進(jìn)一步了解過(guò)敏、自身免疫疾病、細(xì)菌和真菌感染等疾病的致病機(jī)理，并為臨床治療提供思路。

本文將介紹非多態(tài)性抗原呈遞蛋白家族CD1，并著重論述CD1蛋白和TCR相互作用的研究進(jìn)展。該蛋白能夠?qū)?lái)自自身和病原體的脂質(zhì)及小分子物質(zhì)作為抗原呈遞給T細(xì)胞，并激活相應(yīng)的免疫反應(yīng)。除αβ T細(xì)胞外[14]，γδ T細(xì)胞[15,16]和δ/αβ T細(xì)胞[17]也能識(shí)別CD1蛋白，暗示這一蛋白家族成員可能具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用。

1 CD1蛋白家族及其分類

CD1蛋白是一類非多態(tài)性抗原呈遞分子，其編碼基因位于MHC基因位點(diǎn)之外[13，18-21]。該種蛋白的分布十分廣泛，在所有的胎盤(pán)哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)類和有袋類動(dòng)物中均有表達(dá)[22]。人類能夠表達(dá)5種CD1基因[23]，部分物種(如豚鼠[24]和狗[25])能夠表達(dá)10種以上。鼠類則是一個(gè)特例，僅表達(dá)兩種CD1基因CD1d1和CD1d2[26]，從而為研究其余CD1蛋白亞型帶來(lái)難度。

人類CD1基因位于1號(hào)染色體上[9]，表達(dá)五種同源異構(gòu)體，分別命名為CD1a、CD1b、CD1c、CD1d和CD1e[23]。五種CD1蛋白亞型的分布和運(yùn)輸都不相同，暗示它們具有不同的生理功能。根據(jù)序列同源性，CD1a、CD1b、CD1c和CD1e又稱Ⅰ型CD1蛋白，CD1b稱為Ⅱ型CD1蛋白[23]。

Ⅰ型和Ⅱ型CD1蛋白的劃分主要根據(jù)序列同源性，同時(shí)，他們?cè)谏矬w內(nèi)的表達(dá)和調(diào)節(jié)也有所不同。

Ⅰ型CD1蛋白表達(dá)于胸腺細(xì)胞和成熟的造血細(xì)胞，例如B淋巴細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、單核細(xì)胞等；Ⅱ型CD1蛋白則在造血和非造血細(xì)胞中均能表達(dá)，例如CD1d可以在腸道上皮細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[26，27]。Ⅱ型CD1蛋白在生物體內(nèi)組成性表達(dá)[28]，而Ⅰ型CD1蛋白誘導(dǎo)性表達(dá)并且能夠被骨髓細(xì)胞調(diào)節(jié)[29，30]。例如在細(xì)菌刺激的條件下，Ⅰ型CD1蛋白的表達(dá)可以被選擇性上調(diào)[30,31]。此外，兩種類型的CD1基因轉(zhuǎn)錄對(duì)于免疫刺激信號(hào)分子(如GM-CSF、TNF-α、IL-3、IL-4、IL-6、IL-1β、視黃酸或TLR配體)有不同響應(yīng)，從而產(chǎn)生攜帶不同CD1亞型的抗原呈遞細(xì)胞[32]。

2 CD1蛋白亞型的分布

CD1蛋白五種亞型具有不同的轉(zhuǎn)運(yùn)和器官分布，暗示它們具有不同的生理功能[33]。

CD1a早期作為人類表皮朗格漢斯細(xì)胞的特異性標(biāo)記蛋白而被熟知。骨髓樹(shù)突細(xì)胞也同樣能夠表達(dá)這種蛋白[28]。近期研究表明，在幾乎所有人類外周血樣品中都檢測(cè)出CD1a自身免疫T細(xì)胞的存在，側(cè)面證明這類T細(xì)胞是人類免疫系統(tǒng)中的一個(gè)組成部分[18，19，34]。CD1a自身免疫T細(xì)胞占血液中T細(xì)胞總數(shù)的0.1%～10%，表達(dá)皮膚特異性歸巢受體，大量在皮膚歸巢[18]。皮膚脂質(zhì)是一類已知的典型CD1a配體，在皮膚中大量存在，作為CD1a識(shí)別的自身抗原之一[34]。以上信息提示，CD1a蛋白可能是一種特異性的CD1蛋白亞型，在皮膚中大量表達(dá)并發(fā)揮免疫作用。

CD1b主要在淋巴器官中的骨髓樹(shù)突細(xì)胞中表達(dá)[28]。由于CD1b具有CD1蛋白家族中容積最大的抗原呈遞區(qū)，它可能主要負(fù)責(zé)呈遞體積較大的外源脂質(zhì)[35]。

CD1c表達(dá)于B細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞中[28]，已有證據(jù)顯示它與αβ T細(xì)胞和γδ T細(xì)胞均能相互作用[36，37]。CD1c能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)結(jié)核桿菌的免疫[38，39]。

CD1d是唯一一種在鼠類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中表達(dá)的CD1蛋白，圍繞它的研究最為廣泛[40]。CD1d是唯一一種Ⅱ型CD1蛋白，主要表達(dá)于上皮細(xì)胞、B細(xì)胞和骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞中[28]。由于CD1d限制性T細(xì)胞即是自然殺傷細(xì)胞(NTK cell)[40]，因此對(duì)CD1d的研究大多緊密圍繞著CD1d-抗原復(fù)合物與NKT細(xì)胞之間的相互作用。

CD1e是一種可溶性蛋白，分布在內(nèi)吞小體(Endocytic compartment)中，主要功能是輔助脂質(zhì)的修飾過(guò)程，以便脂質(zhì)與其他CD1分子結(jié)合形成復(fù)合物[41]。由于CD1e的功能與其他CD1蛋白差異較大，在某些分類方法中將CD1e單獨(dú)命名為Ⅰ、Ⅱ型CD1蛋白，而將CD1a、CD1b和CD1c合稱為Ⅰ型CD1蛋白[42]。

圖1 CD1蛋白分子結(jié)構(gòu)示意及與MHCⅠ分子的對(duì)比[43]Fig.1 Comparison of CD1 and MHCⅠ molecular structure[43]

3 CD1蛋白的結(jié)構(gòu)

CD1蛋白是跨膜糖蛋白，是由三條重鏈α1、α2、α3和β2微球蛋白以非共價(jià)鍵的方式結(jié)合形成的異二聚體，其分子結(jié)構(gòu)類似MHC Ⅰ型分子(見(jiàn)圖1)[43]。

CD1糖蛋白在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，與β2微球蛋白結(jié)合，隨后加載內(nèi)源脂質(zhì)。成熟的CD1蛋白被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜表面，將所加載的內(nèi)源脂質(zhì)呈遞給T細(xì)胞[44，45]。

一般來(lái)說(shuō)，CD1蛋白抗原結(jié)合區(qū)域在α1和α2重鏈之間，由非極性氨基酸組成，CD1蛋白可能利用這些疏水區(qū)域來(lái)捕獲脂質(zhì)。CD1蛋白結(jié)合域與外部環(huán)境連接的開(kāi)口非常狹窄，但內(nèi)部空間較大，形成類似口袋狀結(jié)構(gòu)。這種口袋狀結(jié)構(gòu)允許脂質(zhì)的烷基鏈深入插進(jìn)蛋白內(nèi)部，使這些分子鏈長(zhǎng)、易彎曲、高度疏水的結(jié)構(gòu)與蛋白結(jié)合得更緊密。CD1蛋白內(nèi)的口袋狀結(jié)構(gòu)一般有多個(gè)，分別被命名為A′、C′、F′和T′袋；每一種CD1蛋白亞型都有獨(dú)特的抗原結(jié)合域結(jié)構(gòu)[46-50]。

4 CD1蛋白與抗原的結(jié)合

每一種CD1蛋白的抗原結(jié)合區(qū)域容積都相對(duì)固定，然而與之結(jié)合的配體卻多種多樣，體積也不盡相同[51]。為了與不同分子大小的脂質(zhì)結(jié)合，CD1蛋白使用支架脂質(zhì)(Scaffold lipids)、空間脂質(zhì)(Spacer lipids)和輔助出口(Accessory portals)來(lái)修飾抗原結(jié)合域的容積。

CD1b蛋白結(jié)合域的容積比其他CD1亞型大50%，然而其配體的體積卻并不比其他CD1亞型的配體大。研究表明，CD1b配體只占據(jù)抗原結(jié)合域的上半部分空間；支架脂質(zhì)占據(jù)下半部分空間，結(jié)合在抗原的下方，將抗原推向TCR。兩類已知的CD1b支架脂質(zhì)是甘油酯(Glycerides)和Deoxydihydroceramides[52,53]?？臻g脂質(zhì)工作原理與支架脂質(zhì)類似，不過(guò)分布更為廣泛?？臻g脂質(zhì)與抗原一起占據(jù)CD1蛋白結(jié)合域，使體積較小的脂質(zhì)也能與CD1蛋白結(jié)合并被呈遞[54，55]。

對(duì)于體積較大的脂質(zhì)，CD1蛋白上的輔助出口允許配體將多余部分伸出蛋白結(jié)合域，遠(yuǎn)離抗原呈遞面。這些輔助出口被命名為C′和D′/E′出口，分別位于CD1b和CD1c蛋白。CD1a和CD1c在F′袋也有類似的缺口，允許所結(jié)合的脂質(zhì)向外伸出[47，48，56]。

5 CD1-抗原復(fù)合物與TCR相互作用

CD1分子與MHC分子的抗原呈遞區(qū)不同(見(jiàn)圖1)。MHCⅠ分子的抗原呈遞區(qū)與外界直接相連，抗原位于兩個(gè)α螺旋形成的夾縫中間，TCR同時(shí)與α重鏈和抗原相接觸，接觸面左右對(duì)稱；而CD1蛋白的抗原呈遞區(qū)在α1和α2重鏈之間，TCR與A′袋的頂部以及抗原的親水端相接觸，形成左右不對(duì)稱的接觸面[35]。

一般來(lái)說(shuō)，CD1蛋白的配體是脂質(zhì)，具有較長(zhǎng)且易折疊的烷基鏈和一個(gè)親水端[45，57]。烷基鏈深入CD1蛋白結(jié)合域，而親水端留在蛋白外與TCR相接觸。脂質(zhì)與抗原結(jié)合域的相互作用一般來(lái)說(shuō)是非特異性的；親水端的朝向以及其與TCR的相互作用則相對(duì)精確[31，46]。與MHC分子不同的是，CD1蛋白并沒(méi)有水平的抗原呈遞面；它與TCR相接觸的部分是不對(duì)稱的，是由位于左側(cè)的CD1蛋白外表面和位于右側(cè)的脂質(zhì)配體共同組成的呈遞面[35]。插入蛋白內(nèi)部的烷基鏈能夠調(diào)整CD1蛋白外表面的結(jié)構(gòu)，從而使TCR能夠識(shí)別化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的抗原[58]。

6 CD1a蛋白的“缺乏接觸”特性

CD1家族蛋白識(shí)別的絕大多數(shù)抗原都是具有極性基團(tuán)或者攜帶電荷的脂質(zhì)，盡管也有文獻(xiàn)報(bào)道CD1d可以呈遞一種人工合成的缺乏脂肪族鏈和親水端的非脂質(zhì)小分子PPBT并激活T細(xì)胞[59-64]。然而，CD1a是個(gè)特例，它呈遞抗原的方式與其他CD1亞型略有不同。一般認(rèn)為，TCR識(shí)別CD1-抗原復(fù)合物時(shí)需要脂質(zhì)親水端參與相互作用；然而，CD1a所呈遞的一類典型抗原是皮膚脂質(zhì)，包括蠟酯(Wax esters)、鯊烯(Squalene)和三酰甘油(Triacylgly-cerides)，均是高度疏水、缺乏親水基團(tuán)的分子[34]。這說(shuō)明CD1a呈遞抗原時(shí)或許并不需要TCR和脂質(zhì)之間的直接相互作用。這一特性被命名為“缺乏接觸(Absence of interference)”。CD1a抗原插入蛋白內(nèi)部的長(zhǎng)烷基鏈被認(rèn)為能夠調(diào)整CD1a外表面的結(jié)構(gòu)，從而影響CD1a-配體復(fù)合物與TCR之間的相互作用[58]。

7 CD1a蛋白存在自身抑制類配體

與其他CD1同源異構(gòu)體不同，CD1a的胞內(nèi)端非常短，缺少酪氨酸內(nèi)化基序(Tyrosine-based internalization motifs)。因此，CD1a僅參與早期胞內(nèi)體循環(huán)，隨后便回到細(xì)胞膜表面；這一點(diǎn)與MHCⅠ分子類似[61，62]，同時(shí)也解釋了為什么CD1a主要分布于細(xì)胞表面。相反，CD1b和CD1c則會(huì)參與晚期胞內(nèi)體循環(huán)，在細(xì)胞內(nèi)的時(shí)間也更長(zhǎng)[63]。

在胞內(nèi)體循環(huán)過(guò)程中，CD1a蛋白一般會(huì)加載一個(gè)內(nèi)源配體，這將影響其與TCR的相互作用[34]。研究發(fā)現(xiàn)CD1a蛋白需要始終與抗原結(jié)合以維持穩(wěn)定。當(dāng)CD1a蛋白在細(xì)胞表面聚集時(shí)，蛋白自身攜帶不具有激活作用的配體以抑制CD1a誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。這類不具有激活作用的配體被稱為抑制類配體(Non-permissive ligand)。這些配體具有較大的親水端，阻礙CD1a與TCR發(fā)生自體免疫[34]。當(dāng)皮膚有傷口時(shí)，具有激活作用的配體聚集，替換起抑制作用的內(nèi)源配體，從而激活下游免疫反應(yīng)。

比如，蠟酯多分布在角化上皮，鯊烯分布在皮脂層，這兩類分子在上皮中含量不高，因此很少與抗原呈遞細(xì)胞接觸。當(dāng)皮膚被破壞，蠟酯和鯊烯能夠大量進(jìn)入上皮，替換抑制類配體，與CD1a結(jié)合，刺激T細(xì)胞，使之產(chǎn)生免疫反應(yīng)，以應(yīng)對(duì)皮膚的傷口。由于CD1a能夠經(jīng)過(guò)早期胞內(nèi)體循環(huán)快速回到細(xì)胞膜表面，它能夠及時(shí)識(shí)別并呈遞外源抗體，從而感知上皮的環(huán)境變化[35]。

8 總結(jié)與展望

與MHC分子類似，CD1蛋白家族能夠作為一類抗原呈遞分子激活和調(diào)節(jié)由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[8,9]。該類蛋白在生物界分布廣泛，其不同亞型具有不同的轉(zhuǎn)運(yùn)和器官分布，暗示它們具有不同的生理功能。CD1蛋白的分子結(jié)構(gòu)與MHCⅠ分子類似，由三條α重鏈與β2微球蛋白形成異二聚體[43]，抗原結(jié)合域是由非極性氨基酸構(gòu)成的疏水區(qū)域，與外部環(huán)境連接有限，允許脂質(zhì)的烷基鏈深入插進(jìn)蛋白內(nèi)部，將蛋白外部的抗原親水端呈遞給TCR[44,45]。TCR同時(shí)識(shí)別CD1蛋白表面和抗原的親水端[35]。CD1a能夠向TCR呈遞缺乏親水端的皮膚脂質(zhì)，暗示其與其他CD1蛋白在抗原呈遞方式上存在差異[34]。

CD1蛋白等非多態(tài)性抗原呈遞分子與MHC分子具有不同的生理功能，極大地拓寬了TCR能夠識(shí)別的分子范圍，提示我們T細(xì)胞所具有的更豐富的免疫作用。在理論方面，了解CD1蛋白及非多態(tài)性抗原分子有助于我們深入理解αβ T細(xì)胞的激活和調(diào)節(jié)機(jī)制，理解不同亞群的T細(xì)胞在不同器官中的功能，讓我們能更好地了解皮膚和胃腸道等局部器官免疫系統(tǒng)是如何發(fā)揮作用的。同時(shí)，由于CD1蛋白能夠與γδ T細(xì)胞相互作用[17]，通過(guò)對(duì)CD1蛋白的研究或許能幫助我們理解這一類目前尚未完全了解清楚的T細(xì)胞的功能和調(diào)節(jié)方式。已知γδ T細(xì)胞在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，對(duì)其的深入研究非常具有吸引力和臨床應(yīng)用價(jià)值。

由于CD1蛋白的抗原多為來(lái)自自身或來(lái)自致病菌的脂質(zhì)，對(duì)它的研究將有助于進(jìn)一步了解過(guò)敏、自身免疫疾病、細(xì)菌和真菌感染等疾病的致病機(jī)理。例如，在研究蜜蜂和黃蜂毒素中潛在的CD1a抗原時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)蜂毒的脂質(zhì)成分中并不存在能夠被CD1a直接呈遞的脂質(zhì)抗原；蜂毒中的磷脂酶A2(PLA2)能夠?qū)⒓?xì)胞膜脂質(zhì)作為底物，分解產(chǎn)生具有CD1a活性的脂質(zhì)小分子作為新抗原，從而通過(guò)CD1a蛋白的呈遞間接激活相應(yīng)T細(xì)胞[65]。這一結(jié)果便為我們?cè)诤Y查病原體、研究致病機(jī)理時(shí)提供了新思路，使我們的考慮范圍不僅僅局限在可能存在的多肽抗原內(nèi)。

CD1蛋白使我們意識(shí)到多肽并不是唯一具有抗原性的分子，這為臨床預(yù)防、診斷和治療提供新思路。例如，可以基于脂質(zhì)或酯酶研制新型疫苗，通過(guò)檢測(cè)特定脂質(zhì)來(lái)作為疾病診斷的依據(jù)之一，或者利用非多態(tài)性抗原呈遞分子的作用機(jī)制在皮膚、胃腸道等特定器官設(shè)計(jì)藥物，以治療過(guò)敏、自身免疫疾病、細(xì)菌和真菌感染等疾病。

考慮到基于多肽抗原的諸多臨床和科研應(yīng)用，相信以脂質(zhì)作為抗原的相關(guān)免疫學(xué)研究，其理論及實(shí)際應(yīng)用前景十分廣泛。

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[收稿2016-02-25 修回2016-05-09]

(編輯 倪 鵬)

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《中國(guó)免疫學(xué)雜志》編輯部

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2017.02.033

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.02.032

富霄鵬(1991年-)，女，在讀博士，主要從事免疫學(xué)方面研究，E-mail:xiaopeng.fu@lincoln.ox.ac.uk。

R392.3

A

1000-484X(2017)02-0308-06