陳海瑞 李文才 陳天東 黃清潔 周瑞 陳壬寅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 病理科 河南 鄭州 450052)

原發(fā)性肺腺癌組織亞型及預(yù)后

陳海瑞 李文才 陳天東 黃清潔 周瑞 陳壬寅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 病理科 河南 鄭州 450052)

目的分析河南地區(qū)原發(fā)性肺腺癌患者手術(shù)切除標(biāo)本的組織亞型及預(yù)后。方法收集2013—2014年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的438例原發(fā)性肺腺癌患者手術(shù)切除標(biāo)本，按照2015年WHO肺腫瘤分類(lèi)方法分析組織亞型，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析組織亞型對(duì)預(yù)后的影響作用。結(jié)果占主要成分的組織亞型中，最多見(jiàn)的是乳頭型(37.4%)；其他依次為實(shí)體型(24.7%)，腺泡型(21.2%)，浸潤(rùn)黏液型(7.8%)，微乳頭型(5.3%)，貼壁型3.7%(16/348)。根據(jù)Cox模型，在單變量分析中，性別(P=0.009，RR=1.878，95%CI：1.174～3.005)、吸煙情況(P=0.008，RR=1.842，95%CI：1.172～2.890)、腫瘤部位(P=0.000，RR=3.960，95%CI：2.177～7.204)、腫瘤最大徑(P=0.000，RR=2.779，95%CI：1.743～4.431)、組織亞型(P=0.000，RR=3.356，95%CI：2.134～5.270)是術(shù)后生存期的預(yù)測(cè)因子。多變量分析中，腫瘤最大徑(P=0.002，RR=2.154，95%CI：1.341～3.460)、組織亞型(P=0.000，RR=2.717，95%CI：1.714～4.307)、腫瘤部位(P=0.000，RR=3.796，95%CI：2.079～6.932)是術(shù)后生存期的預(yù)測(cè)因子。結(jié)論組織亞型是肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，可以指導(dǎo)臨床患者生存期預(yù)測(cè)和精準(zhǔn)治療方案的制定。

原發(fā)性肺腺癌；組織亞型；預(yù)后

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，肺腺癌是肺癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，約占原發(fā)性肺癌的60%[1]。近年來(lái)，隨著高分辨率電子計(jì)算機(jī)斷層掃描成像術(shù)的應(yīng)用，早期肺腺癌患者的發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)[2]。目前早期肺腺癌患者最重要的治療方法是手術(shù)治療，盡管如此，ⅠA期和ⅠB期患者的5年生存率分別為73%和58%[3]，ⅢA期患者的5年生存率為10%～30%[4]。因此，有效識(shí)別肺腺癌患者術(shù)后的預(yù)后預(yù)測(cè)因素對(duì)于存在高危因素患者的進(jìn)一步治療十分有必要。有很多因素可以影響肺腺癌的預(yù)后，包括臨床特征、組織學(xué)亞型、TNM分期、免疫組化、分子學(xué)改變等，但是究竟哪種因素對(duì)預(yù)后起決定作用，尚存在爭(zhēng)議。2015年WHO肺、胸膜、心臟、胸腺的惡性腫瘤分類(lèi)方法已經(jīng)頒布，2011年IASLC/ATS/ERS分類(lèi)方法包含在此分類(lèi)方法中，二者一致[5-7]。在該分類(lèi)方法中，組織學(xué)亞型仍是影響肺腺癌預(yù)后的重要因素。雖然之前有研究分析組織學(xué)亞型對(duì)預(yù)后的影響，但是人群來(lái)自不同國(guó)家和種族，研究結(jié)果不盡相同。本文主要研究河南地區(qū)手術(shù)治療的原發(fā)性肺腺癌患者在2015年WHO肺腫瘤分類(lèi)方法基礎(chǔ)上的占主要成分的組織亞型及其對(duì)預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象收集2013—2014年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的438例原發(fā)性肺腺癌患者手術(shù)切除標(biāo)本。

1.2研究方法

1.2.1組織亞型 經(jīng)10%的福爾馬林中性緩沖固定液固定后，依次經(jīng)70%、80%、90%、95%的乙醇和無(wú)水乙醇脫水，二甲苯透明，用石蠟包埋組織塊，切成厚3～4 μm的切片，HE染色、封固。2位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師根據(jù)2015年WHO肺腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)重新讀片，以5%為半定量記錄每種組織亞型的比例，以占最大比例的組織亞型進(jìn)行分析。

1.2.2隨訪 從手術(shù)當(dāng)日開(kāi)始，通過(guò)查閱病例資料和聯(lián)系電話進(jìn)行隨訪。截止隨訪日期為2016年12月31日。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，連續(xù)變量用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析；分類(lèi)變量用百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier方法，預(yù)后因素分析采用單因素和多因素Cox回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

438例患者年齡25～83歲，平均(58.63±9.43)歲；男220例(50.2%)，女218例(49.8%)；吸煙者149例(34.0%)，不吸煙者289例(66.0%)；中心型22例(5.0%)，周?chē)?16例(95.0%)；腫瘤最大徑為4～160 mm，平均(31.38±19.64)mm。最常見(jiàn)的就診原因?yàn)镃T發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)或/和咳嗽、咯血、胸痛、胸悶、發(fā)熱等。

2.1組織學(xué)亞型占主要成分的組織亞型中，最多見(jiàn)的是乳頭型37.4%(164/438)；其他依次為實(shí)體型24.7%(108/438)，腺泡型21.2%(93/438)，浸潤(rùn)黏液型7.8%(34/438)，微乳頭型5.3%(23/348)，貼壁型3.7%(16/348)。

2.2預(yù)后438例原發(fā)性肺腺癌患者中，7例無(wú)聯(lián)系方式而隨訪431例，截止2016年12月31日，隨訪時(shí)間2～48個(gè)月，中位33.04個(gè)月，76例死亡，術(shù)后生存率為82.4%(355/431)。各組織亞型的術(shù)后生存率分別為貼壁型100%，乳頭型88.3%，腺泡型89.2%，浸潤(rùn)性黏液型85.3%，實(shí)體型64.7%，微乳頭型70.8%。

根據(jù)Cox風(fēng)險(xiǎn)模型，在單變量分析中，性別(P=0.009，RR=1.878，95%CI：1.174～3.005)、吸煙情況(P=0.008，RR=1.842，95%CI：1.172～2.890)、腫瘤部位(P=0.000，RR=3.960，95%CI：2.177～7.204)、腫瘤最大徑(P=0.000，RR=2.779，95%CI：1.743～4.431)、組織亞型(P=0.000，RR=3.356，95%CI：2.134～5.270)是術(shù)后生存期的預(yù)測(cè)因子。

多變量分析中，腫瘤最大徑(P=0.002，RR=2.154，95%CI：1.341～3.460)、組織亞型(P=0.000，RR=2.717，95%CI：1.714～4.307)、腫瘤部位(P=0.000，RR=3.796，95%CI：2.079～6.932)是術(shù)后生存期的預(yù)測(cè)因子。

3 討論

肺癌是世界上常見(jiàn)的死亡率高的惡性腫瘤之一[8]。肺腺癌是肺癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，近些年來(lái)，發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)[9]。文獻(xiàn)報(bào)道肺腺癌在女性中較男性多見(jiàn)，但本研究顯示男女發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在Cox單變量分析中，性別是判斷預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究分析發(fā)現(xiàn)肺腺癌發(fā)病與吸煙密切相關(guān)，且在單變量分析中，吸煙是其預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P<0.05)。肺腺癌大多發(fā)生在肺外周部，是外周型肺癌中最多見(jiàn)的類(lèi)型[10-11]。

大多數(shù)肺腺癌的組織亞型是混合型[12]。混合型組織亞型的肺腺癌有很大的臨床、影像學(xué)、分子學(xué)、病理學(xué)異質(zhì)性[3,4,13]。在以往的文獻(xiàn)中，原發(fā)性肺腺癌中各種組織亞型的發(fā)病率各不相同：貼壁型6.1%～12.0%，乳頭型4.0%～34.6%，腺泡型31.1%～47.0%，微乳頭型5.0%～19.5%，實(shí)體型8.1%～37.6%，浸潤(rùn)性黏液型4.0%～5.0%[9-13]。與之相比，本研究病例中，貼壁型、腺泡型發(fā)病率較低(分別為3.7%、21.2%)，乳頭型發(fā)病率較高(37.4%)，微乳頭型和實(shí)體型的發(fā)病率相似(分別為5.3%、24.7%)。造成這種不同的原因有以下幾點(diǎn)：①各個(gè)研究病例的入選標(biāo)準(zhǔn)不同，本研究入選的均為手術(shù)病例，未納入其他治療方式的病例，而手術(shù)病例中早期患者的比例偏高，與總的發(fā)病人群相比，尚存在誤差；②原發(fā)性肺腺癌的異質(zhì)性，肺腺癌的組織亞型大多數(shù)為混合型，雖然占主要成分的組織亞型在該病的發(fā)展中起到重要作用，但其他組織亞型的作用也不容忽視；③樣本量不夠大。

研究發(fā)現(xiàn)貼壁型的預(yù)后最好，而實(shí)體/微乳頭型的預(yù)后最差[14-16]。與此相一致的是，該研究病例中，術(shù)后總生存率為82.4%，其中貼壁型的術(shù)后生存率最高，為100%，其組織學(xué)亞型的預(yù)后依次是腺泡型89.2%，乳頭型88.3%，浸潤(rùn)性黏液型85.3%，微乳頭型和實(shí)體型術(shù)后生存率最低，分別為70.8%和64.7%。目前，存在爭(zhēng)議的是，Warth等[14]研究認(rèn)為實(shí)體型的預(yù)后好于乳頭型和微乳頭型的預(yù)后，而Strand等[16]認(rèn)為浸潤(rùn)性黏液型病例的預(yù)后差于非浸潤(rùn)性黏液型病例的預(yù)后。這些研究的病例來(lái)自德國(guó)和挪威，產(chǎn)生這些不同的原因可能是由于種族、生活方式、治療方式、基因、個(gè)體差異、實(shí)驗(yàn)方法及醫(yī)療水平所導(dǎo)致，有待于進(jìn)一步增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行研究。本研究Cox回歸分析表明，組織學(xué)亞型無(wú)論在單因素分析還是多因素分析中均是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與Yoshiya等[17]研究結(jié)論一致。此外，本研究結(jié)果顯示，除了組織亞型是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子外，性別、吸煙史、腫瘤尺寸、部位均是判斷肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素，表明肺腺癌的預(yù)后與T分期也密切相關(guān)，說(shuō)明肺腺癌具有很大的異質(zhì)性，其預(yù)后與組織亞型之外的其他多種因素相關(guān)。

總之，由于大多數(shù)原發(fā)性肺腺癌的組織學(xué)亞型是混合性的，肺腺癌具有很大的異質(zhì)性，分析組織學(xué)亞型對(duì)于肺腺癌的預(yù)后具有重要意義，雖然目前各種組織亞型的發(fā)病率及預(yù)后尚存在爭(zhēng)議，但是根據(jù)2015年WHO肺腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，組織亞型對(duì)于預(yù)后的判斷具有重要價(jià)值。

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Thehistologicalsubtypeandprognosisofthesurgicallyresectedprimarylungadenocarcinoma

Chen Hairui，Li Wencai，Chen Tiandong，Huang Qingjie，Zhou Rui，Chen Renyin

TheKeyLaboratoryofHenanProvince，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052，China)

ObjectiveTo investigate the histological subtype and prognosis of primary lung adenocarcinoma in Henan Province.Methods438 patients with primary lung adenocarcinoma were retrospectively reviewed, who underwent surgically resection from 2013 to 2014 in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University. The tumors were classified according to the 2015 WHO classification of tumors of the lung, pleura, thymus and heart classification. The affect of the histological subtypes on the prognosis was analyzed by using Cox’s proportional hazards regression model.ResultsThe dominant histological subtypes were papillary(37.4%), solid(24.7%), acinar(21.2%), mucinous(7.8%), micropapillary(5.3%) and lepidic(3.7%) aranging from high to low. According Cox model: gender (P=0.009,RR=1.878, 95%CI: 1.174-3.005), smoking history (P=0.008,RR=1.842, 95%CI: 1.172-2.890), tumor location (P=0.000,RR=3.960, 95%CI: 2.177-7.204), the tumor maximum diameter (P=0.000,RR=2.779, 95%CI: 1.743～4.431), the histological subtypes (P=0.000,RR=3.356, 95%CI: 2.134-5.270) were predictors of the prognosis in the univariate model. The tumor maximum diameter (P=0.002,RR=2.154, 95%CI: 1.341-3.460), the histological subtypes (P=0.000,RR=2.717, 95%CI: 1.71-4.307), tumor location (P=0.000,RR=3.796, 95%CI: 2.079-6.932) were predictors of the prognosis in the multivariate model.ConclusionThe histological subtypes were the predictor of the prognosis according to the 2015 WHO new classification of tumors of the lung, which can predict the prognosis of the patients and direct the individualized therapy in clinic.

primary lung adenocarcinoma；histological subtype；prognosis

河南省科技廳普通攻關(guān)項(xiàng)目(162102310188)；河南省科技廳國(guó)際合作項(xiàng)目(142300410208)；河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(201503028)。

：陳壬寅，E-mail：chenrenyin@zzu.edu.cn。

R 734.2doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2017.18.003

2017-01-19)