翟婭婧，賀海蓉，呂 軍

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 臨床研究中心，西安 710061

藥物基因組學(xué)的發(fā)展與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

翟婭婧，賀海蓉，呂 軍

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 臨床研究中心，西安 710061

藥物基因組學(xué)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，是指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥、評(píng)估藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)新藥研發(fā)和評(píng)價(jià)新藥必不可少的工具。但是，將藥物基因組學(xué)研究結(jié)果應(yīng)用于臨床實(shí)踐還需要克服許多障礙。本文介紹目前臨床藥物基因組學(xué)的發(fā)展及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，概述藥物基因檢測(cè)項(xiàng)目在臨床應(yīng)用過(guò)程中所面臨的挑戰(zhàn)，為實(shí)現(xiàn)藥物基因組學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床上的合理應(yīng)用提出了建議。

藥物基因組學(xué)；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；基因檢測(cè)

自2002年人類基因組計(jì)劃完成以來(lái)，藥物基因組學(xué)領(lǐng)域得到了迅猛發(fā)展，藥物基因組生物標(biāo)記物及其檢測(cè)方法相繼涌現(xiàn)。2015年1月，美國(guó)發(fā)布國(guó)情咨文宣布啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”， 預(yù)示著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的真正到來(lái)。精準(zhǔn)用藥是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心組成部分之一，而針對(duì)部分特殊藥物開展的基因組學(xué)檢測(cè)是目前實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥的重要輔助手段和工具[1]。本文就藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)的發(fā)展以及在我國(guó)的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行概述，為個(gè)體化醫(yī)療的臨床實(shí)踐提供參考。

1 藥物基因組學(xué)的發(fā)展

藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，主要研究基因組或基因變異對(duì)藥物在人體內(nèi)吸收、代謝、療效及不良反應(yīng)產(chǎn)生的影響及其作用機(jī)制，進(jìn)而更好地指導(dǎo)新藥研發(fā)及合理用藥，它是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個(gè)重要分支[2]。藥物基因組學(xué)是實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)，也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：通過(guò)對(duì)患者個(gè)體基因型(genotype)的識(shí)別預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的表型(phenotype)，調(diào)整個(gè)體給藥方案，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的[3]。

藥物基因組學(xué)是在藥物遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。“藥物遺傳學(xué)”一詞由Vogel在1959年正式提出，主要研究的是機(jī)體的遺傳因素對(duì)藥物代謝和藥物反應(yīng)的影響[4]。而藥物基因組學(xué)的研究范疇更大，包括全基因組上決定藥物效應(yīng)的所有基因。20世紀(jì)90年代，隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的迅猛發(fā)展及人類基因組計(jì)劃的實(shí)施，人類基因多態(tài)性不斷被發(fā)現(xiàn)，人們逐步認(rèn)識(shí)到藥物在進(jìn)入人體后的所有過(guò)程均與基因有關(guān)。1997年6月，Abbott和Genenset兩大制藥公司共同發(fā)起了藥物基因組計(jì)劃。隨后，又有大批制藥公司進(jìn)入該領(lǐng)域，先后構(gòu)建了個(gè)體遺傳與藥物反應(yīng)的多樣性數(shù)據(jù)庫(kù)[5]。2003年，美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Adminstration，F(xiàn)DA)頒布了藥物基因組學(xué)的指導(dǎo)性文件《行業(yè)指南草案：藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)送》，要求制藥企業(yè)在藥物開發(fā)過(guò)程中，提供藥物代謝及相互作用的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)，為藥物使用劑量提供依據(jù)[6]。這一舉動(dòng)促進(jìn)了藥物基因組學(xué)的迅速發(fā)展。

從2005年開始，全基因組關(guān)聯(lián)研究提供了大量疾病易感位點(diǎn)，并且很多都與藥物應(yīng)答相關(guān)[7]。高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和生物芯片技術(shù)的完善，使得藥物基因組學(xué)的研究變得更加簡(jiǎn)單快捷，全基因組分型技術(shù)應(yīng)用到個(gè)體化臨床診斷與治療也成為可能[8]。2005年，國(guó)際遺傳藥理學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)(Pharmacogenetics Research Network，PGRN)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)(PharmGKB)設(shè)立，明確闡釋了藥物基因型與藥物應(yīng)答的關(guān)系，使用藥物基因組學(xué)的研究結(jié)果改善疾病的治療方案，將人類基因數(shù)據(jù)應(yīng)用到疾病預(yù)防和個(gè)體化用藥等日常臨床行為中[9-10]。2007年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CYP2C9和VKORCI基因多態(tài)性檢測(cè)用于預(yù)測(cè)抗凝藥華法林的敏感性，開創(chuàng)了藥物基因檢測(cè)臨床應(yīng)用的先例，預(yù)示著遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)已經(jīng)完成由理論或基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化和治療模式的改變[11-13]。2009年，美國(guó)成立臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC)，制定了一系列以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的治療指南，用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師和藥師的實(shí)際用藥[14]。之后，各發(fā)達(dá)國(guó)家及地區(qū)紛紛出臺(tái)相關(guān)規(guī)范，以加快藥物基因組學(xué)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。近年來(lái)，美國(guó)FDA在140余種藥物的藥品標(biāo)簽中增加了藥物基因組信息，用于預(yù)測(cè)不同基因型患者在應(yīng)用藥物時(shí)的療效和毒性[15]。

我國(guó)藥物基因組學(xué)的研究始于20世紀(jì)80年代。周宏灝院士在世界權(quán)威雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上首次報(bào)告了藥物反應(yīng)種族差異，并闡明發(fā)生機(jī)制，由此促進(jìn)了世界各國(guó)藥政管理、新藥開發(fā)和藥物個(gè)體化應(yīng)用等方面的革新[16]。30多年來(lái)，以周宏灝院士為代表的眾多遺傳藥理學(xué)專家圍繞藥物反應(yīng)種族差異、個(gè)體差異及其遺傳機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)、深入的研究，建立了具有中國(guó)國(guó)家和民族特色的遺傳藥理學(xué)理論體系。

2 藥物基因檢測(cè)在我國(guó)的臨床應(yīng)用

目前，國(guó)內(nèi)開展的個(gè)體化用藥檢測(cè)包括抗心律失常藥物、降壓藥物、治療心肌梗死藥物、降血糖藥物、抗風(fēng)濕類藥物等幾十種相關(guān)藥物，各大醫(yī)院及基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)均有相應(yīng)服務(wù)。特別是，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院在2004年就率先啟動(dòng)了基因?qū)虻膫€(gè)體化藥物治療，2010年創(chuàng)立了我國(guó)首家具有第三方仲裁能力的非營(yíng)利性檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)——中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，進(jìn)行個(gè)體化用藥基因檢測(cè)，開啟了我國(guó)個(gè)體化用藥治療時(shí)代[17]。

2013年衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄(2013年版)》，增加了針對(duì)用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目，包括化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)：CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)，CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性檢測(cè)，MTHFR(C677T)基因檢測(cè)，CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165G>C)、AGTR1(1166A>C)、 ACE(I/D)檢測(cè)，乙型肝炎耐藥基因檢測(cè)，結(jié)核分枝桿菌耐藥基因檢測(cè)，萬(wàn)古霉素耐藥基因檢測(cè)，耐甲氧西林葡萄球耐藥基因檢測(cè)，病原體用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)等[18-19]。此外，為進(jìn)一步規(guī)范臨床實(shí)驗(yàn)室開展藥物代謝酶和靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)，以及腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測(cè)技術(shù)的規(guī)范化水平，國(guó)家個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)專家委員會(huì)于2015年發(fā)布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》和《腫瘤個(gè)體化治療檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》[20]。這兩個(gè)指南對(duì)藥物代謝酶、藥物作用靶點(diǎn)以及腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測(cè)分析前、分析中和分析后的質(zhì)量進(jìn)行了嚴(yán)格控制，促進(jìn)了基因檢測(cè)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，為臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因檢測(cè)提供了指導(dǎo)。

在藥物基因組學(xué)研究成果應(yīng)用于臨床實(shí)踐的過(guò)程中，還存在諸多挑戰(zhàn)。首先，人們對(duì)藥物基因組學(xué)研究結(jié)果缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。近年來(lái)，藥物反應(yīng)與基因多態(tài)性具有相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道逐年增加，但是許多關(guān)聯(lián)性研究結(jié)果在后續(xù)的試驗(yàn)中沒(méi)有被驗(yàn)證，關(guān)聯(lián)為假陽(yáng)性。而一些檢測(cè)機(jī)構(gòu)僅憑一項(xiàng)或幾項(xiàng)低質(zhì)量研究就建議測(cè)定基因型，在沒(méi)有遵循臨床相關(guān)指南的情況下開展了大量檢測(cè)項(xiàng)目，造成基因檢測(cè)泛濫。其次，我國(guó)藥物基因檢測(cè)領(lǐng)域處在發(fā)展階段，相關(guān)指南及法規(guī)尚不完善。在最新頒布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》中未對(duì)基因測(cè)定的適用范圍和患者類型進(jìn)行具體說(shuō)明?！端幬锎x酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南》對(duì)于個(gè)體化用藥基因檢測(cè)項(xiàng)目沒(méi)有明確規(guī)定推薦等級(jí)，無(wú)法滿足臨床實(shí)際需求。商業(yè)檢測(cè)機(jī)構(gòu)質(zhì)量良莠不齊，具有衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心頒發(fā)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證許可證明的商業(yè)基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室少之又少。其三，國(guó)內(nèi)關(guān)于基因檢測(cè)成本效果的研究數(shù)據(jù)有限。藥物基因檢測(cè)還未能納入醫(yī)保系統(tǒng)，部分患者不接受額外產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用。最后，藥物基因組學(xué)屬于新學(xué)科，將其應(yīng)用到臨床實(shí)踐還需要做大量的培訓(xùn)工作。大部分臨床醫(yī)師缺乏基因檢測(cè)與個(gè)體化治療的相關(guān)知識(shí)，即使是一些研究明確了對(duì)疾病和藥物治療有重要影響的基因位點(diǎn)，被臨床廣泛接受的進(jìn)程也比較緩慢。

3 結(jié)論和展望

藥物基因組學(xué)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)和關(guān)鍵：通過(guò)對(duì)患者遺傳特性的研究和分析，將藥物應(yīng)用于特定的有效患者，改善用藥的安全性和有效性，達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的完美臨床轉(zhuǎn)化[21-22]。為了實(shí)現(xiàn)藥物基因組學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床上的合理應(yīng)用，避免醫(yī)療資源浪費(fèi)，可以從以下幾個(gè)方面入手：①衛(wèi)生部門應(yīng)出臺(tái)新的基因檢測(cè)法規(guī)與制度，規(guī)范個(gè)體化治療檢測(cè)市場(chǎng)，促進(jìn)其健康發(fā)展，讓已確定的基因測(cè)定項(xiàng)目盡快服務(wù)臨床；②醫(yī)院應(yīng)設(shè)立規(guī)范的藥物基因組學(xué)檢測(cè)機(jī)構(gòu)，將基因檢測(cè)項(xiàng)目常規(guī)化；③組建專家團(tuán)隊(duì)，對(duì)藥物基因檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行充分評(píng)估，將合理檢測(cè)項(xiàng)目納入醫(yī)保范圍，減輕患者經(jīng)濟(jì)壓力，使臨床藥物基因組學(xué)研究成果讓更多人受益；④加大對(duì)藥物基因組學(xué)臨床應(yīng)用的宣傳普及，在提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)臨床藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療認(rèn)識(shí)的同時(shí)，讓患者也了解基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥的重要性。

盡管目前藥物基因組學(xué)的臨床實(shí)踐還存在一些挑戰(zhàn)，但隨著研究的不斷深入和基因分析技術(shù)的飛速發(fā)展，以及藥物基因組學(xué)知識(shí)在醫(yī)藥從業(yè)人員中的普及，基于藥物基因組學(xué)的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”將在臨床實(shí)踐中發(fā)揮重大作用。

[1] 周國(guó)華. 臨床藥學(xué)：聚焦個(gè)體化用藥 [J]. 藥學(xué)進(jìn)展，2015,39(11):801-802.

[2] Overby C L, Devine E B, Tarczy-Hornoch P, et al. Deriving rules and assertions from pharmacogenomics knowledge resources in support of patient drug metabolism efficacy predictions [J]. J Am Med Inform Assoc, 2012,19(5):840-850.

[3] 陳長(zhǎng)仁，何發(fā)忠，周宏灝，等. 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2015, 31(12):1629-1632.

[4] Gurwitz D, Motulsky A G. Drug reactions, enzymes, and biochemical genetics: 50 years later [J]. Pharmacogenomics, 2007,8(11):1479-84.

[5] Marshall A. Genset-Abbott deal heralds pharmacogenomics era [J]. Nat Biotechnol, 1997, 15(9):829-830.

[6] Little S. The impact of FDA guidance on pharmacogenomic data submissions on drug development [J]. IDrugs, 2005,8(8):648-650.

[7] Zhou K, Pearson E R. Insights from genome-wide association studies of drug response [J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2013,53:299-310.

[8] Cordero P, Ashley E A. Whole-genome sequencing in personalized therapeutics [J]. Clin Pharmacol Ther, 2012,91(6):1001-1009.

[9] Thorn C F, Klein T E, Altman R B. Pharm GKB: The pharmacogenetics and pharmacogenomics knowledge base [J]. Methods Mol Biol, 2005,311:179-191.

[10] Giacomini K M, Brett C M, Altman R B, et al. The pharmacogenetics research network: From SNP discovery to clinical drug response [J]. Clin Pharmacol Ther, 2007,81(3):328-345.

[11] Ndegwa S. Pharmacogenomics and warfarin therapy [J]. Issues Emerg Health Technol, 2007,104:1-8.

[12] Cooper G M, Johnson J A, Langaee T Y, et al. A genome-wide scan for common genetic variants with a large influence on warfarin maintenance dose [J]. Blood, 2008, 112(4):1022-1027.

[13] Gage B F, Lesko L J. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues [J]. J Thromb Thrombolysis, 2008,25(1):45-51.

[14] Relling M V, Klein T E. CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network [J]. Clin Pharmacol Ther, 2011,89(3):464-467.

[15] 郭成賢，王晶，李金高，等. 臨床藥物基因組學(xué)應(yīng)用現(xiàn)狀 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2016,21(4):458-462.

[16] Racial differences in drug response [J]. N Engl J Med, 1989,321(4):257-259.

[17] 張馨月. 個(gè)體化用藥的發(fā)展現(xiàn)狀、存在問(wèn)題及解決路徑探析 [J]. 齊魯藥事，2012,31(12):719-721, 732.

[18] 杜建，唐小利. 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵演化、重點(diǎn)領(lǐng)域與我國(guó)發(fā)展對(duì)策 [J]. 中國(guó)科學(xué)基金，2016(1):20-26.

[19] 楊莉萍，謝婧，劉瑤，等. CYP2C19*2、*3基因多態(tài)性與氯吡格雷臨床療效相關(guān)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià) [J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2012,12(9):1063-1070.

[20] 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì). 藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)概要 [J]. 實(shí)用器官移植電子雜志，2015,3(5):257-267.

[21] 曾媚姿，張偉. 礦物質(zhì)的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014,30(10):1338-1342.

[22] 張?jiān)蔓?，周宏灝，張? 維生素的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014,30(11):1503-1507.

[責(zé)任編輯 陳國(guó)劍]

Development and Clinical Application of Pharmacogenomics

ZHAI Yajing, HE Hairong, LYU Jun■

Clinical Research Center, the First Affiliated Hospital, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China

Pharmacogenomics is an important part of precision medicine, which is an indispensable tool to guide clinical personalized medicine, assess the risk of adverse drug reactions, guide new drug research and evaluation. However, the application of pharmacogenomics in clinical practice needs to overcome many difficulties. In this paper, we introduced the development and clinical application of pharmacogenomics and the challenge of drug detection in clinical application, which provides some theoretical support for the clinical practice of individual therapy.

pharmacogenomics; precision medicine; genetic testing

1672-7606(2017)02-0145-04

2017-02-21

國(guó)家社會(huì)科學(xué)基金一般項(xiàng)目(16BGL183)

翟婭婧(1991-)，女，碩士研究生，山西臨汾人，研究方向：衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方面的研究。

■通信作者：呂軍(1977-)，男，陜西西安人，博士，副研究員、博士生導(dǎo)師，研究方向：循證醫(yī)學(xué)與臨床研究。E-mail: lujun2006@xjtu.edu.cn。

R968

A