耿培亮，王朝陽,2，任學(xué)群,2,3

1. 河南大學(xué)淮河醫(yī)院 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，河南 開封 475000； 2. 河南大學(xué)淮河醫(yī)院 普外科，河南 開封 475000； 3. 河南大學(xué) 循證醫(yī)學(xué)中心，河南 開封 475000

腸道微生態(tài)與腫瘤的關(guān)系

耿培亮1，王朝陽1,2，任學(xué)群1,2,3

1. 河南大學(xué)淮河醫(yī)院 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，河南 開封 475000； 2. 河南大學(xué)淮河醫(yī)院 普外科，河南 開封 475000； 3. 河南大學(xué) 循證醫(yī)學(xué)中心，河南 開封 475000

人是由90%的共生微生物組成的超級生物體。腸道微生態(tài)中的細(xì)菌種類繁多，絕大多數(shù)細(xì)菌與宿主細(xì)胞是共生關(guān)系，參與新陳代謝、免疫調(diào)節(jié)、防御反應(yīng)和食物分解等重要生理過程。本文綜述腸道菌群在疾病，尤其是腫瘤，發(fā)生過程中的作用機制，旨在為尋找人類腫瘤治療靶點提供新思路。

腸道微生態(tài)；菌群失衡；腫瘤；腫瘤治療

“微生態(tài)學(xué)”概念由德國Volker Rush博士于1977年首次提出，最初定義為“細(xì)胞水平或分子水平的生態(tài)學(xué)”。目前認(rèn)為，微生態(tài)學(xué)是探索正常微生物群的結(jié)構(gòu)、功能及其與宿主之間相互關(guān)系的生命科學(xué)。人體內(nèi)包括四大微生態(tài)系統(tǒng)：呼吸道微生態(tài)、胃腸道微生態(tài)、泌尿生殖道微生態(tài)及皮膚微生態(tài)。腸道微生態(tài)是人體四大微生態(tài)中最重要的一環(huán)。人類腸道微生態(tài)中包含了大約1 000種細(xì)菌，菌群基因總數(shù)超過500萬，遠遠高于人類基因總數(shù)[1]。

人類腸道內(nèi)的微生物群落形成了復(fù)雜的微生態(tài)體系，這些微生物有助于宿主的營養(yǎng)吸收和黏膜屏障構(gòu)建，同時宿主也為它們提供適宜的生存環(huán)境，二者形成了互惠共生的利益關(guān)系。隨著代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展，對腸道微生態(tài)的研究不斷深入，人們也逐漸意識到腸道微生態(tài)改變在疾病發(fā)生過程中的重要作用。

1 腸道微生態(tài)組成及功能

1.1 腸道微生態(tài)組成

腸道菌群對人體有著非常重要的作用，被視為人體又一“隱藏的器官”，攜帶著人體“第二基因”。胃腸道不同部位生理狀況不同，導(dǎo)致細(xì)菌的組成也有一定差異。大腸尤其結(jié)腸部位最適宜微生物生存，微生物系統(tǒng)密度最高，細(xì)菌數(shù)量多達1012～1014。

懷孕期間，母體腸道中的特異性菌株可通過胎盤傳遞給胎兒，這些菌株在胎兒結(jié)腸內(nèi)定植，標(biāo)志著腸道微生態(tài)系統(tǒng)的初步構(gòu)建[2-3]。隨著個體的生長發(fā)育，腸道微生態(tài)的組成會發(fā)生相應(yīng)變化。研究表明，腸道內(nèi)菌群的繁殖生長與新陳代謝同步進行，其種類和總量不變。糞便中常見的腸道菌群有類桿菌、雙歧桿菌、真桿菌、腸桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、梭菌、葡萄球菌和酵母樣菌[4]。

按照對宿主的作用，腸道菌群可分為3類：①共生菌，如類桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌等，這些菌為專性厭氧菌，是腸道中的優(yōu)勢菌群；②條件致病菌，如腸桿菌和腸球菌等，均為兼性需氧菌；③病原菌，如假單胞菌、變形桿菌和金黃色葡萄球菌等。

1.2 腸道微生態(tài)功能

腸道中不同菌屬的細(xì)菌相互制約，保持腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定。微生態(tài)系統(tǒng)在參與宿主消化、代謝和能量轉(zhuǎn)化的過程中，還可對宿主腸黏膜屏障的防御功能進行調(diào)節(jié)，同時在腸道細(xì)胞成熟過程中、血管形成過程中的基因表達發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用。

2 腸道微生態(tài)的平衡

微生態(tài)平衡是指正常微生物群落與宿主在不同發(fā)育階段的動態(tài)性、生理性組合狀態(tài)。在不同的年齡和發(fā)育階段，微生態(tài)平衡有其特定的表現(xiàn)形式。微生態(tài)平衡是動態(tài)變化的，其在一定的時期內(nèi)保持相對穩(wěn)態(tài)。當(dāng)宿主營養(yǎng)和外界環(huán)境因素發(fā)生變化時，其在生理范圍內(nèi)進行自我調(diào)節(jié)，進而建立新的平衡穩(wěn)態(tài)，周而復(fù)始，不斷循環(huán)。腸道微生態(tài)平衡具有生理性、動態(tài)性和系統(tǒng)性的特點。微生態(tài)表現(xiàn)形式受嬰幼兒分娩方式、喂養(yǎng)方式及年齡、地域和運動習(xí)慣的影響。

2.1 腸道微生態(tài)的影響因素

2.1.1 分娩方式與腸道微生態(tài) 消化系統(tǒng)內(nèi)定植的初始化腸道菌群的結(jié)構(gòu)與分娩環(huán)境緊密相關(guān)。順產(chǎn)嬰兒初始化腸道菌群與母體陰道微生態(tài)相似，主要是乳酸桿菌；剖宮產(chǎn)嬰兒初始化腸道菌群與母體皮膚微生態(tài)相似，主要是葡萄球菌[5]。

2.1.2 喂養(yǎng)方式與腸道微生態(tài) 由于在營養(yǎng)要素、免疫因子等成分上的差異，母乳與配方乳對腸道菌群結(jié)構(gòu)的調(diào)整作用存在差異，由此導(dǎo)致不同喂養(yǎng)方式嬰幼兒之間的腸道微生態(tài)平衡的差異。母乳喂養(yǎng)1～6月的嬰兒，其腸道菌群以腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、韋榮球菌科(Veillonellaceae)和擬桿菌科(Bacteroidaceae)為優(yōu)勢菌群；人工喂養(yǎng)和混合喂養(yǎng)的嬰兒，其腸道菌群以腸桿菌科和鏈球菌科(Streptococcaceae )為優(yōu)勢菌群[6]。

2.1.3 年齡與腸道微生態(tài) 隨著年齡的增長，宿主生理機能及免疫系統(tǒng)的變化均可影響腸道微生態(tài)的平衡。因而，不同年齡的人群，其腸道微生態(tài)平衡的表現(xiàn)形式顯著不同。對健康者的腸道微生態(tài)的研究表明，肺炎克雷伯桿菌和腸桿菌較常見于15歲以下的兒童，而奇異變形桿菌常見于老年人(69～89歲)[7]。

2.1.4 地域與腸道微生態(tài) 在不同地域，人群之間的飲食結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣存在差異。不同的飲食結(jié)構(gòu)對腸道微生態(tài)的平衡具有顯著影響。有研究表明，以有機蔬菜為主的飲食結(jié)構(gòu)可促進腸道菌群多樣性的提高，而生鮮牛奶的消費量可降低腸道內(nèi)的菌群種類[8]。

2.1.5 運動習(xí)慣與腸道微生態(tài) 運動對腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡的影響，可通過對機體生理狀態(tài)的調(diào)整來完成。對中長跑運動員的研究表明，不同運動個體之間存在個體特征菌群，且不排除新型菌種的出現(xiàn)[9]。

2.2 腸道微生態(tài)失調(diào)的原因

微生態(tài)失調(diào)是指，受外環(huán)境條件影響，正常微生物與其宿主之間、正常微生物群之間的微生態(tài)平衡由生理性組合變?yōu)椴±硇越M合的狀態(tài)。

2.2.1 外源性因素 外源性因素主要包括以下5方面：①氣候因素。研究指出，高原低氧氣候下，交感神經(jīng)興奮，腸黏膜下動靜脈開放，導(dǎo)致流經(jīng)腸黏膜的血流減少，進而致使腸黏膜缺血、缺氧，造成腸黏膜損傷、通透性增強，菌群失調(diào)，細(xì)菌及其產(chǎn)生的毒素穿過腸黏膜而發(fā)生易位[10-11]。②飲食因素。飲食進入機體消化系統(tǒng)后，可直接影響腸道正常菌群的生存環(huán)境，影響其繁殖，從而對腸道微生態(tài)施加影響。不健康的飲食習(xí)慣會造成腸胃微生態(tài)失調(diào)。有研究表明，高脂飲食可降低正常小鼠腸道內(nèi)大腸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌和真桿菌的密度[12]。③環(huán)境污染。重金屬污染可造成腸道微生態(tài)的紊亂，但因發(fā)表的研究較少，有待深入研究。④病原微生物感染。腸道內(nèi)的正常微生物群落是機體的天然屏障。病原微生物的侵入可打破腸道內(nèi)的微生態(tài)平衡，導(dǎo)致微生態(tài)失調(diào)。⑤食品添加劑的使用。作為常用甜味劑的糖精鈉可促進大鼠腸道內(nèi)需氧菌的繁殖，促使菌群比例失調(diào)[13]。植物精油組合具有體外抗菌作用。由此可知，食品添加劑對機體內(nèi)的腸道微生態(tài)具有顯著影響[14]。

2.2.2 內(nèi)源性因素 腸道微生態(tài)失調(diào)的根本原因在于機體內(nèi)部。內(nèi)源性因素導(dǎo)致機體局部損傷或免疫力下降，進而影響腸道微生態(tài)的平衡，繼而在外源性因素的作用下菌群發(fā)生紊亂。內(nèi)源性因素主要包括以下3方面：①營養(yǎng)代謝障礙。有研究指出，葡萄糖代謝終產(chǎn)物的增加、糖代謝異?？筛淖兡c道內(nèi)環(huán)境的pH值，間接影響腸道內(nèi)的厭氧環(huán)境，因此老年糖尿病患者腸道內(nèi)擬桿菌、雙歧桿菌的菌群密度較非糖尿病老年人較低[15]。正常小鼠進食高脂飼料后可導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)生，同時伴隨著腸道菌群密度、菌群多樣性的上調(diào)[16]。②器官功能失調(diào)。由于消化吸收功能降低，腎病患者腸腔內(nèi)潴留的氨基酸、蛋白質(zhì)刺激大腸桿菌的快速繁殖，導(dǎo)致腸道微生態(tài)紊亂。主要表現(xiàn)有：雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)量減少，腸桿菌、腸球菌及類桿菌的菌群密度增高[17]。③癌癥。消化道腫瘤患者極易出現(xiàn)腸壁水腫、充血等癥狀，這顯著影響了腸道菌群的生存環(huán)境，導(dǎo)致乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量的顯著減少，糞腸球菌數(shù)量的顯著增加[18]。

2.2.3 醫(yī)源性因素 醫(yī)源性因素主要包括以下3方面：①藥物作用。藥物對腸道微生態(tài)的影響主要體現(xiàn)在抗生素及其他化學(xué)合成藥物的應(yīng)用方面?？股卦趹?yīng)用過程中，不僅影響致病菌的新陳代謝，還影響正常菌群的敏感菌的繁殖，導(dǎo)致其菌群密度下調(diào)。同時，不敏感菌群大量繁殖，形成優(yōu)勢菌群，致使微生態(tài)失調(diào)，表現(xiàn)最為靈敏的是腸道菌群[19]。②放、化療作用。放射線可嚴(yán)重?fù)p傷腸黏膜，致使腸道上皮完整性被破壞、通透性增強、腸蠕動增加。在這種情況下，腸道內(nèi)環(huán)境的改變可直接影響腸道內(nèi)定植的正常菌群[20-21]。細(xì)胞毒性藥物可直接損傷腸黏膜、增強腸道通透性，進而導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群的紊亂[22]。③手術(shù)作用。腹部手術(shù)可破壞腸道內(nèi)的厭氧環(huán)境，減弱腸蠕動；消化道手術(shù)可導(dǎo)致消化道黏膜水腫、通透性改變、屏障功能減弱，腸道內(nèi)菌群的生存環(huán)境發(fā)生變化，從而使腸道菌群紊亂[23]。

3 腸道微生態(tài)與疾病發(fā)生

研究表明，人體健康不僅與自身的基因有關(guān)，而且還與腸道內(nèi)環(huán)境微生物緊密聯(lián)系。各種原因?qū)е碌哪c道穩(wěn)態(tài)失調(diào)都將會影響人體的健康，致使疾病的發(fā)生。

3.1 代謝性疾病

3.1.1 肥胖 腸道菌群是“內(nèi)化了的環(huán)境因子”，其通過關(guān)閉燃燒脂肪所需的基因促進合成脂肪所需基因的表達，使機體朝著脂肪過度堆積或合成脂肪的方向發(fā)展[24-26]。同時，腸道菌群還可通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)增加腸上皮的通透性，進而導(dǎo)致肥胖[27]。

3.1.2 糖尿病 Ⅰ型糖尿病患者腸道中擬桿菌門的數(shù)量明顯上升，放線菌門與厚壁菌門的比值顯著降低，擬桿菌與厚壁菌的比值及乳酸菌、雙歧桿菌數(shù)量與血漿葡萄糖水平呈顯著負(fù)相關(guān)，梭狀芽胞桿菌數(shù)量與血漿葡萄糖水平呈正相關(guān)[28]。Ⅱ型糖尿病以持續(xù)性炎癥反應(yīng)為特征。腸道微生態(tài)失調(diào)后，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物能夠促進內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，這一病癥引起糖代謝紊亂和胰島素抵抗，導(dǎo)致機體患Ⅱ型糖尿病。

3.1.3 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝是指無過量飲酒史的、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪病變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。腸道菌群的改變可促進肝臟慢性炎癥的產(chǎn)生，誘導(dǎo)胰島素產(chǎn)生抵抗反應(yīng)，進而導(dǎo)致非酒精性脂肪肝的發(fā)生[29]。

3.1.4 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是指動脈壁上沉積了一層像小米粥樣的脂類，其使動脈管腔變窄、彈性減小的病變。研究證明，腸道菌群的改變與動脈粥樣硬化的發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)。Karlsson等[30]用鳥槍法宏基因組測序證明了動脈粥樣硬化患者腸道內(nèi)，羅氏菌屬和真菌屬數(shù)量下調(diào)，柯林斯菌屬數(shù)量上調(diào)。

3.2 腸道疾病

3.2.1 炎性腸病 炎性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，是一種病因模糊的待發(fā)性腸道炎癥性疾病。目前，對炎性腸病的發(fā)病原因和機制的研究開始關(guān)注腸道菌群學(xué)說。從克羅恩病患者回腸中分離得到的AIEC細(xì)菌，可黏附并侵入腸上皮細(xì)胞。該細(xì)菌進入腸腔，感染巨噬細(xì)胞，進而釋放TNF-α和IFN-γ，其通過這種方式促進自身定植并加重炎癥[31]。另外，miRNA在腸道微生物對宿主的調(diào)控過程中發(fā)揮一定作用[32]。Xue等[33]的研究表明，結(jié)腸炎小鼠的腸上皮細(xì)胞中IL-12/IL-23 p40水平顯著高于健康小鼠，但是miRNA-10a水平較低。他們推測miRNA-10a可能通過調(diào)節(jié)IL-12/IL-23 p40的表達水平，進而維持腸道免疫的穩(wěn)態(tài)。

3.2.2 腸易激綜合征 腸易激綜合征，是一種便秘與腹瀉交替出現(xiàn)，無明確生化代謝異常、形態(tài)學(xué)或組織學(xué)的腸道癥狀綜合征。此類患者糞便中的乳酸菌數(shù)量下降，便秘型患者韋永球菌數(shù)量升高[34]。服用抗生素后，健康小鼠出現(xiàn)了一系列腸易激綜合征癥狀：擬桿菌和乳酸菌減少、腸桿菌增多、內(nèi)臟感知痛覺過敏和低水平的腸道炎癥等[35]。

3.3 行為、認(rèn)知障礙疾病

3.3.1 抑郁癥 最新研究顯示，腸道菌群與認(rèn)知、情感密切相關(guān)。Yano等[36]實施的實驗表明，特定腸道細(xì)菌通過合成血清素影響人類的情緒和控制抑郁癥。雖然大腦中血清素含量最高，但90%的血清素都合成于消化道。通常情況下，腸道合成的血清素不能通過血腦屏障進入大腦。由此科學(xué)家們推測，腸道中存在神經(jīng)組織，可以把感覺信號傳遞給大腦，進而影響機體情緒。

3.3.2 阿爾茨海默癥 阿爾茨海默癥又稱老年癡呆或腦退化癥，是常見的退化性失智癥。最新研究認(rèn)為，腸道菌群產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，可能是誘發(fā)阿爾茨海默癥的因素之一。腸道中的藍綠藻和藍藻細(xì)菌等合成的神經(jīng)毒性物質(zhì)——丙烯酰胺，可通過激活NADA受體，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時降解谷胱甘肽，進而導(dǎo)致阿爾茨海默癥的神經(jīng)病變[37]。

3.3.3 自閉癥 Parracho等對58名自閉癥兒童的腸道菌群進行了調(diào)查。結(jié)果表明，91.4%的患者出現(xiàn)了腸道菌群紊亂。而且，與健康兒童相比，自閉癥兒童糞便中各個種屬的梭狀芽孢桿菌數(shù)量明顯增多，在使用萬古霉素進行治療后，自閉癥得到了明顯改善[38]。梭狀芽孢桿菌不僅會合成與胃腸道疾病緊密相關(guān)的腸毒素，還會合成與自閉癥相關(guān)的神經(jīng)毒素。

3.4 腸道微生態(tài)與自身免疫性疾病

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種與細(xì)菌感染有關(guān)、致病率較高的自身免疫性疾病。最新研究證實，腸道和口腔菌群是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病和疾病控制的重要因素[39]。

強直性脊柱炎(AS)是一種以脊柱上行性受累和骶髖關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕Y狀的慢性疾病。目前普遍認(rèn)為，AS的發(fā)生與感染、免疫以及HLA-B27相關(guān)，但具體的發(fā)病機制還未明了。研究[40]顯示，可在AS患者腸道中檢出較高數(shù)量的肺炎克雷伯桿菌，這一現(xiàn)象與病情活動相關(guān)。澳大利亞的一項研究[41]發(fā)現(xiàn)，AS患者的回腸末端韋榮球菌、毛螺旋菌、紫單胞菌、普雷沃菌和類桿菌的豐度明顯較健康對照者高。

4 腸道微生態(tài)與腫瘤

腸道微生物與人體健康緊密相關(guān)，二者的相互作用與疾病的發(fā)生有著緊密聯(lián)系，癌癥也不例外。

4.1 腸道微生態(tài)與腫瘤發(fā)生

腸道菌群在維持腸道穩(wěn)態(tài)、腸道代謝和腸道免疫系統(tǒng)方面具有重要作用，其通過直接或間接的方式影響腫瘤的發(fā)生。腫瘤的發(fā)生過程常常伴隨著腸道微生態(tài)的失調(diào)。腸道微生態(tài)系統(tǒng)中的菌群會合成多種代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮了不同作用[42]。

4.1.1 結(jié)直腸癌 人體腸道內(nèi)的某些細(xì)菌及其代謝物、酶類會促進結(jié)直腸癌的發(fā)生；另一方面，一些細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物能夠保護腸壁細(xì)胞，進而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生。主要包括：①硫酸鹽還原菌。作為人體腸道內(nèi)的正常寄居者，硫酸鹽還原菌可以分解有機酸、氨基酸和短鏈脂肪酸等物質(zhì)，還原硫酸鹽合成硫化氫[43]。調(diào)查顯示，結(jié)直腸癌患者的腸內(nèi)硫酸鹽還原菌數(shù)量較高，糞便和腸腔中H2S含量也較高[44]。②次級膽汁酸。次級膽汁酸是具有促癌作用的細(xì)菌代謝物，在結(jié)腸癌細(xì)胞系(HCT116)中可抑制p53抑癌基因的表達[45]。此外，次級膽汁酸還可作用于化生上皮和基底細(xì)胞，促進血管內(nèi)皮生長因子的分泌，加快腫瘤血管的形成，進而便于腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。③酶類。β-葡萄糖醛酸酶在腸道中能夠水解多種葡萄糖醛酸苷，促進致癌物質(zhì)的釋放。多環(huán)芳香烴就是其中的一種致癌物質(zhì)，它在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中具有重要作用。而且，在大鼠模型中，這種酶也被證明能夠調(diào)節(jié)結(jié)腸癌變[46]。④雙歧桿菌。雙歧桿菌是腸道中數(shù)量最多的有益菌。在大腸癌裸鼠移植瘤模型中，雙歧桿菌可通過促進bax基因的表達，下調(diào)bcl-2的表達，促進癌細(xì)胞凋亡，進而抑制大腸癌的發(fā)生和發(fā)展[47]。⑤脂肪酸。短鏈脂肪酸主要包括乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽，是腸道中重要的代謝產(chǎn)物。目前研究[48]證明，短鏈脂肪酸有抗腫瘤作用，而其抗腫瘤活性主要源于游離羧基和雙鍵。腸道細(xì)菌分解多聚糖，產(chǎn)生丁酸鹽，該代謝產(chǎn)物已被證實能夠促進大腸癌細(xì)胞的凋亡。

4.1.2 肝癌 已被證實，腸道微生態(tài)失衡會促進肝細(xì)胞肝癌(HCC)的進展[49-52]。Dapito等[51]的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過肝星狀細(xì)胞上的TLR4促進有絲分裂原免疫調(diào)節(jié)的表達和抑制凋亡，進而促進HCC的發(fā)展。同時，Zhang等[50]發(fā)現(xiàn)，益生菌的使用可改善腸道微環(huán)境，減少腸道炎癥反應(yīng)，這極大地減弱了肝臟腫瘤的生長。

HBV-HCC的重要病因是HBV。從肝腸病學(xué)的觀點看，HBV引起的慢性乙型肝炎和肝硬化可對腸道微生態(tài)產(chǎn)生消極影響，腸道菌群的失衡可與HBV作為協(xié)同因素，即通過“肝-腸軸”促進HCC局部微環(huán)境的形成，促進該癌癥的發(fā)展。

4.2 腸道微生態(tài)與腫瘤治療

4.2.1 烷化劑 環(huán)磷酰胺(CTX)常用于治療免疫性疾病和腫瘤。研究證明，腸道菌群在CTX發(fā)揮抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)作用中是必不可少的。同時，CTX已被證實可減少腸道擬桿菌門數(shù)量，增加厚壁菌門數(shù)量[53]。

4.2.2 TLR9激動劑 微生物DNA上的CpG基序可被Toll樣受體9(TLR9)識別。而TLR9激動劑CpG寡核苷酸與B細(xì)胞和樹突細(xì)胞表面TLR9結(jié)合后，可促進腫瘤壞死因子等促炎細(xì)胞因子的釋放，對腫瘤出血性壞死和抗腫瘤免疫反應(yīng)進行調(diào)控[54]。Iida等[55]發(fā)現(xiàn)，萬古霉素、亞胺培南和新霉素和ABX等3種抗生素的共同使用可干擾腫瘤浸潤髓源細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，影響CpG-ODN 對小鼠結(jié)腸癌的治療效果。使用外源性的TLR4激動劑(細(xì)菌脂多糖)后，可改善ABX小鼠TNF的釋放情況。這些結(jié)果說明，共生菌可通過TLR4信號途徑，誘導(dǎo)腫瘤浸潤髓源細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，進而促進腫瘤免疫性細(xì)胞死亡和出血性壞死。

4.2.3 免疫檢驗點抑制劑 免疫檢驗點在抑制免疫反應(yīng)、防治T細(xì)胞的過度激活、維持機體免疫耐受的同時，也會協(xié)助腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。免疫檢驗點抑制劑在不同患者上的治療效果差異較大，且某些患者在治療后會患結(jié)腸炎，因此，推測免疫檢驗點抑制劑可能與腸道菌群之間存在相互作用。Vetizou等[56]的研究表明，aCTAL-4單抗對Ret黑色素瘤、GF小鼠和MC38結(jié)腸癌都無效，同時指出腸道菌群可通過調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞的功能，調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

4.2.4 過繼性細(xì)胞免疫治療 過繼性免疫治療(ACT)，是將腫瘤內(nèi)的淋巴細(xì)胞體外擴增后重新輸入患者體內(nèi)，激發(fā)免疫反應(yīng)，進而殺傷腫瘤組織。全身照射預(yù)處理(TBI)可清除抑制性淋巴細(xì)胞，增強抗原呈遞細(xì)胞活性，增強ACT的殺傷活性。這一過程的作用機制可能是TBI使腸道菌群發(fā)生了易位，而這些易位的共生菌可激活TLR4信號通路，從而增強了CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性[57]。

4.2.5 鉑類和核苷類似物 鉑類化合物通過與DNA結(jié)合，形成鏈內(nèi)交聯(lián)加合物，促進腫瘤細(xì)胞的凋亡。有研究[55]表明，ABX可干擾順鉑和奧沙利鉑對小鼠皮下移植瘤的療效，且與無特定病原菌小鼠相比，GF小鼠對奧沙利鉑的反應(yīng)較低。這意味著，腸道菌群在奧沙利鉑介導(dǎo)的腫瘤殺傷反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。核苷類似物可干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成。研究[58]報道，作為腸道菌群的鞣花酸代謝產(chǎn)物，urolithin A可增強5-氟尿嘧啶在結(jié)腸癌患者上的治療效果。

4.2.6 放射治療 腸道菌群的定植可增加GF小鼠的放射敏感性?？赡苁且孜坏墓采种平?，誘導(dǎo)了脂肪因子的表達，而脂肪因子的缺失可升高腸道的放射敏感性[59]。

5 結(jié)語

腸道菌群為腫瘤治療提供了新的方向。由于試驗動物和人類的腸道菌群有顯著差異，且目前關(guān)于人體腸道菌群調(diào)控腫瘤治療的研究較少，所以腸道菌群的治療效果還不明確。通過靶向調(diào)節(jié)腸道菌群輔助腫瘤治療，將會推動精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

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[責(zé)任編輯 陳國劍]

Relationship of Intestinal Microecology with Tumor

GENG Peiliang1, WANG Chaoyang1,2, REN Xuequn1,2,3■

1. Center for Translational Medicine, Huaihe Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, China; 2. Department of Surgery, Huaihe Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, China; 3. Center for Evidence-Based Medicine, Henan University, Kaifeng 475000, China

Human is a super organism composed by 90% symbiotic microorganisms. Intestinal microecology includes a great variety of bacteria, which share symbiotic relationship with host cell. These bacteria involve in the important physiological processes, such as metabolism, immunoregulation, defense response and food digestion. This review analyzes function mechanism of intestinal microecology in the pathogenesis of diseases, especially tumor, and may provide new direction for screening therapeutic target of human tumors.

intestinal microecology; flora imbalance; tumor; oncotherapy

1672-7606(2017)02-0133-07

2017-02-21

開封市科技發(fā)展計劃項目(1407008)

耿培亮(1981-)，男，山東濰坊人，博士，副研究員，研究方向：個體化精準(zhǔn)診療的技術(shù)開發(fā)與循證醫(yī)學(xué)研究。

■通信作者：任學(xué)群(1964-)，男，河南正陽人，主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤研究及醫(yī)學(xué)教育管理。E-mail：renxuequn001@163.com。

R370.231.

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