常英軍，張圓圓

(北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)血液病研究所造血干細(xì)胞移植治療血液病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100044)

2016年血液系統(tǒng)疾病臨床進(jìn)展

常英軍，張圓圓

(北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)血液病研究所造血干細(xì)胞移植治療血液病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100044)

2016年血液系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)和臨床研究取得重大進(jìn)展。本文就造血干細(xì)胞移植供者來源、移植物抗宿主病防治、急慢性白血病靶向治療新突破以及免疫性血小板治療再認(rèn)識等血液病臨床進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)和評價(jià)。

血液和淋巴系統(tǒng)疾病;白血病;血小板減少;造血干細(xì)胞移植

常英軍，北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)血液病研究所、北京市造血干細(xì)胞移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師。北京大學(xué)血液學(xué)系主任，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會第九屆青年委員會副主任委員，美國免疫學(xué)會國際會員，中國病理生理學(xué)會實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會委員，中華醫(yī)學(xué)會細(xì)胞生物學(xué)分會青年委員等。長期從事惡性血液病診治及造血干細(xì)胞移植臨床及基礎(chǔ)研究工作。目前承擔(dān)“863”項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金、首都特色項(xiàng)目及國際合作項(xiàng)目等課題。獲國家科技進(jìn)步二等獎1項(xiàng)，中華醫(yī)學(xué)科技一、二等獎各1項(xiàng)及中國抗癌協(xié)會科技二等獎1項(xiàng)?，F(xiàn)為N Engl J Med，Oncotarget，J Hematol＆Oncol，Clin Exp Immunol，Immunobiology，Ann Hematol，Hum Immunol以及BMC Hematol等雜志審稿專家;《中華血液學(xué)雜志》、《臨床薈萃》等雜志編委。目前共發(fā)表學(xué)術(shù)論文近100余篇，其中在J Clin Oncol，Blood，Leukemia，Blood Reviews等期刊上發(fā)表論文60余篇。

2016年是血液系統(tǒng)疾病(簡稱血液病)發(fā)病機(jī)制、診斷、預(yù)后評估、危險(xiǎn)分層防治等取得快速進(jìn)展的一年［1－11］，包括基本解決造血干細(xì)胞移植(allogeneic stem cell transplantation，Allo－SCT)供者來源缺乏問題、迎來人人都有供者的新時(shí)代、建立急性移植物抗宿主病分層防治新模式、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)早期死亡及治療相關(guān)第二腫瘤備受關(guān)注、急慢性白血病靶向治療取得新突破、長期隨訪為達(dá)沙替尼和尼羅替尼作為CML的一線治療提供了新證據(jù)、對免疫性血小板減少治療的再認(rèn)識、世界衛(wèi)生組織關(guān)于髓系和淋系腫瘤2016版的發(fā)表及系列血液病治療指南的發(fā)布和更新等［1－14］，必將對血液病的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。現(xiàn)將2016年度血液病主要臨床進(jìn)展總結(jié)如下。

1 Allo－SCT迎來人人都有供者的新時(shí)代

Allo－SCT是治愈惡性血液病的有效乃至唯一手段，供者來源缺乏限制了其廣泛應(yīng)用。目前臍帶血和無同胞供者以外的重要干細(xì)胞來源［15］，未能從根本上解決供者來源缺乏問題，雖然每個(gè)人都有單倍型相合的供者，但由于人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)不合免疫屏障的存在，單倍型相合移植一直是移植領(lǐng)域的“禁區(qū)”［15］。經(jīng)過10余年的努力，國內(nèi)外學(xué)者建立了多種單倍型相合移植體系，并形成3種主要移植方案［15］:①意大利和德國學(xué)者建立的體外去除體細(xì)胞的單倍型相合移植方案(去T方案);②北京大學(xué)建立的非體外去除T細(xì)胞的單倍型相合移植體系(被國內(nèi)外學(xué)者稱為北京方案);③美國學(xué)者建立的移植后應(yīng)用環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)免疫耐受的單倍型相合移植模式(又稱為巴爾地摩方案)。目前，北京方案和巴爾地摩方案已逐漸取代去T方案，成為單倍型相合移植的主流方案。北京大學(xué)牽頭的一項(xiàng)多中心、前瞻性研究顯示骨髓增生異常綜合征患者接受HLA相合同胞移植、HLA3個(gè)位點(diǎn)不合和1～2個(gè)位點(diǎn)不合單倍型移植后的4年無病生存率分別為58%、63%和71%(P=0.14)［10］。該團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)基于生物學(xué)的隨機(jī)對照臨床研究顯示，對于Ph染色體陰性的高危急性淋巴細(xì)胞白血病患者而言，單倍型相合移植可以取得與同胞相合移植相當(dāng)?shù)寞熜В?年無病生存率分別為61%和60%(P =0.91)［9］。在另一項(xiàng)前瞻性多中心研究中，Xu等［11］報(bào)道作為挽救治療手段，單倍型相合移植治療重型再生障礙性貧血的療效與同胞相合移植差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3年預(yù)計(jì)總體生存率分別為89%和91%(P=0.56)。以上結(jié)果提供的強(qiáng)有力的證據(jù)表明單倍型相合移植可以作為缺乏HLA相合同胞供者病人的可靠替代干細(xì)胞來源，因此，Allo－SCT迎來了人人都有供者的新時(shí)代。

2 建立急性移植物抗宿主病分層防治新模式

盡管單倍型相合移植取得了與HLA相合同胞移植相當(dāng)?shù)寞熜В羌毙砸浦参锟顾拗鞑?GVHD)發(fā)生率仍高于后HLA相合同胞或無關(guān)供者移植。為進(jìn)一步降低Allo－SCT后急性GVHD發(fā)生率，北京大學(xué)團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)基于生物學(xué)標(biāo)記(骨髓移植物中CD4/CD8比值，閾值為1.16)的、危險(xiǎn)分層指導(dǎo)激素預(yù)防GVHD的單中心、前瞻性、隨機(jī)對照、開放研究。入組228例患者，其中標(biāo)危組(A組)83例，高危組145例再按照1∶1隨機(jī)分為試驗(yàn)組(小劑量激素預(yù)防組，B組)72例和對照組73例(C組)。作者發(fā)現(xiàn)B組患者100天急性GVHD的累計(jì)發(fā)生率為21% (95%CI=11%～31%)，與A組26%(95%CI=16%～36%)相當(dāng)，顯著低于C組48%(95%CI=32%～60%，P＜0.001)。危險(xiǎn)分層指導(dǎo)的小劑量激素預(yù)防顯著降低了2～4度急性GVHD的發(fā)生率(HR= 0.66，95%CI=0.49～0.89，P=0.007)、加速了血小板重建(HR=0.30，95%CI=0.23～0.47，P＜0.001)。B組患者中、重度慢性GVHD發(fā)生率(21%)低于A組(50%，P=0.025)和C組(0.36，P =0.066)。B組患者100天內(nèi)的激素用量(205 mg)顯著低于C組(289 mg，P=0.016)，與A組患者相當(dāng)(229 mg，P=0.256)。與C組患者相比，B組患者股骨頭壞死(P=0.034)和高血壓(P=0.015)的發(fā)生率顯著降低。3組患者感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究提示危險(xiǎn)分層指導(dǎo)的小劑量激素預(yù)防可顯著減低2～4度急性GVHD發(fā)生率，促進(jìn)血小板重建，降低激素相關(guān)不良反應(yīng)，且不增加感染?！杜R床腫瘤雜志》同期配發(fā)的評論認(rèn)為:“Chang等的創(chuàng)新性設(shè)計(jì)證實(shí)激素預(yù)防可降低GVHD發(fā)生率，該研究的優(yōu)點(diǎn)是危險(xiǎn)分層不僅使激素預(yù)防更有效的靶向高危人群，降低臨床試驗(yàn)患者入組數(shù)量，并使低?；颊弑苊獠槐匾に貞?yīng)用”。

3 APL患者早期死亡及治療相關(guān)第二腫瘤備受關(guān)注

APL是急性髓細(xì)胞白血病的一個(gè)特殊亞型，全反式維甲酸(ATRA)與化療聯(lián)合使完全緩解(CR)率超過90%，治愈率達(dá)到80%;基于ATRA與三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)和(或)小劑量化療的方案使療效進(jìn)一步改善。然而，APL患者的早期病死率仍達(dá)9.4%～14%，主要死亡原因有嚴(yán)重出血、分化綜合征以及感染。2016年12月5日在美國召開的第58屆血液學(xué)年會上，Abedin等［1］學(xué)者推薦的減少APL患者早期死亡的支持治療手段，見表1。此外，對于APL病人還應(yīng)該定期隨訪、行如下檢測:全血細(xì)胞分析及白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、鉬靶檢查、結(jié)腸鏡檢查以及前列腺特異抗原等，已篩查繼發(fā)性白血病、乳腺癌、腸癌以及前列腺癌等第二腫瘤。

表1 推薦的減少APL早期死亡的支持治療策略

4 急慢性淋巴細(xì)胞白血病靶向治療取得新突破

2016年8月25日發(fā)表在N Engl J Med上的一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、隨機(jī)對照研究顯示［6］，與標(biāo)準(zhǔn)的化療方案(包括FLAG方案、Ara－C+MIT以及HD Ara－C方案，對照組)相比，耦合卡奇霉素的CD22單克隆抗體(inotuzumabozogamicin，試驗(yàn)組)治療難治/復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的完全緩解率(CR)顯著增高(80.7%vs 29.4%，P＜0.001)，CR患者中白血病微小殘留病變(minimal residual desease，MRD)水平低于0.01%的患者比例也顯著增高(78.4%vs 28.1%，P＜0.001);試驗(yàn)組患者中位疾病無進(jìn)展生存期顯著高于對照組(5個(gè)月vs 1.8個(gè)月，P＜0.001)。此外，試驗(yàn)組患者能夠成功接收Allo－SCT的比例也顯著高于對照組(41%vs 11%，P＜0.001)。該項(xiàng)研究預(yù)示著對于難治/復(fù)發(fā)ALL患者而言，inotuzumabozogamicin極有可能成為一線挽救治療，并為患者進(jìn)一步接收Allo－SCT提供更多的機(jī)會。2016年9月15日發(fā)表在N Engl J Med上另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照研究顯示，中位隨訪30個(gè)月后，CD20單克隆抗體(美羅華)聯(lián)合化療治療CD20+的Ph陰性ALL的4年無事件生存率顯著高于對照組(55%vs 43%，P=0.04)［7］，該研究提示CD20+的Ph陰性ALL獲益于美羅華聯(lián)合化療，從而使針對CD19、CD20、CD22靶向治療的藥物以及嵌合抗原受體細(xì)胞免疫療法(CART)成為當(dāng)前惡性血液病領(lǐng)域治療的熱點(diǎn)。

依魯替尼(Brouton’s酪氨酸抑制劑，BTK)代表慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞(CLL)治療的重要進(jìn)展，是生存的關(guān)鍵蛋白之一。Acalabrutinib(ACP－196)是一種高度選擇、不可逆的BTK抑制劑，在一項(xiàng)非隨機(jī)、Ⅰ～Ⅱ期多中心研究共納入65例治療后復(fù)發(fā)的CLL患者，患者中位年齡為62歲，31%患者存在17p13.1缺失。Ⅰ期試驗(yàn)接受100 mg、175 mg、250 mg或400 mg(均為每日1次)的劑量遞增治療，Ⅱ期試驗(yàn)接受100 mg每日2次的ACP－196治療。劑量遞增試驗(yàn)沒有出現(xiàn)需要劑量調(diào)整的不良反應(yīng)，最常見的為頭痛(43%)、腹瀉(39%)和體重增加(26%)，多數(shù)為1～2級。中位隨訪總反應(yīng)率為95%，包括85%部分緩解、10%的部分緩解伴淋巴細(xì)胞增加，5%患者疾病穩(wěn)定。亞組分析發(fā)現(xiàn)17p13.1缺失患者的有效率為100%［16］。該研究提示acalabrutinib是復(fù)發(fā)CLL患者，包括17p13.1缺失病人，頗具前途的安全、有效治療藥物。上述結(jié)果在隨機(jī)、對照、多中心研究證實(shí)將為復(fù)發(fā)CLL患者的治療帶有福音。

5 長期隨訪為達(dá)沙替尼和尼羅替尼作為CML的一線治療提供了新證據(jù)

酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是CML的手段治療，Cortes等［17］報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)、對照、臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究中初診CML患者被隨機(jī)分為達(dá)沙替尼100 mg每日1次組(n=259)和伊馬替尼組400 mg每日1次組(n=260)，5年長期隨訪后作者發(fā)現(xiàn)達(dá)沙替尼和伊馬替尼兩組患者達(dá)到MR4.5(BCR/ABL≤0.0012%IS)的比例分別為42%和33%(P= 0.0251)，5年無疾病進(jìn)展生存(PFS)和總體生存(OS)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者加速/急變率分別為5%和7%，胸腔積液達(dá)沙替尼組更高(28%vs 0.8%)，兩組均未見新的不能預(yù)見的不良反應(yīng)，結(jié)果提示達(dá)沙替尼100 mg每日1次安全、有效，可以作為CML的長期有效一線治療。另一項(xiàng)研究中18 846例初診CML慢性期患者被隨機(jī)分為3組:尼羅替尼300 mg/d，每日2次(A組，n=282);尼羅替尼400 mg/d，每日2次(B組，n=281)或伊馬替尼400 mg/ d，每日1次(C組，n=283)，隨訪5年發(fā)現(xiàn)，A、B兩組達(dá)到MR4.5的比例分別為54%、52%，顯著高于C組(31%，P＜0.001);5年P(guān)FS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為92.2%、95.8%和91%;尼羅替尼患者心臟血管事件(高血糖、高膽固醇)高于伊馬替尼組。該長期隨訪研究表明尼羅替尼300 mg每日2次可做為CMLCP患者治療的一線選擇。

關(guān)于CML患者接受靶向治療還是Allo－SCT的選擇問題，歐洲學(xué)者1997－2004完成了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對照研究，669例CML患者入組該研究，其中427例有Allo－SCT適應(yīng)癥的病人按照是否具有HLA相合同胞供者被隨機(jī)分為Allo－SCT組(n=166，A組)和TKI治療組(n=261，B組);隨訪10年后，作者發(fā)現(xiàn)A組患者存活且不需要治療病人的比例顯著高于B組(56%vs 6%，P＜0.001)，分子學(xué)緩解的比例A組患者也顯著高于B組(56%vs 39%，P= 0.005)。有趣的是A組EBMT積分0～1患者的生存率為85%，顯著高于Euro積分高危(41%，P＜0.001)和非高危A組患者41%，P=0.047)［5］?；谠撗芯浚髡哒J(rèn)為:①對于TKI治療失敗的EBMT積分0～1分的患者，應(yīng)早期考慮Allo－SCT作為挽救治療手段;②對于EBMT積分2分以上的患者，應(yīng)繼續(xù)藥物治療或最佳的支持治療。

6 新藥應(yīng)用顯著改善多發(fā)性骨髓瘤(MM)預(yù)后

2016年4月28日發(fā)表在N Engl J Med上的一項(xiàng)Ⅲ期、雙盲、安慰劑、隨機(jī)對照研究將722例難治/ MM患者隨機(jī)分為埃莎唑米組(n=360)和安慰劑組(n=362)，兩組患者的基礎(chǔ)治療均為來那度胺聯(lián)合地塞米松，結(jié)果埃莎唑米組和安慰劑組患者的總體有效率分別為78%和72%，CR+非常好的部分緩解(VGPR)率分別為48%和39%;周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率分別為27%和22%。中位隨訪14.7個(gè)月后，作者發(fā)現(xiàn)埃莎唑米組患者的無疾病進(jìn)展生存期顯著長于安慰劑組(20.6月vs 14.7月，P=0.01)，結(jié)果提示埃莎唑米聯(lián)合來那度胺、地塞米松可顯著延長難治/復(fù)發(fā)MM患者的生存期，并有較好的耐受性［19］。另外，8月25日和10月6日的N Engl J Med還分別報(bào)道了CD38單克隆抗體聯(lián)合硼替佐米+地塞米松治療初診MM患者以及CD38單克隆抗體聯(lián)合來那度胺+地塞米松治療難治復(fù)發(fā)MM患者的隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)結(jié)果，感興趣的讀者可以去閱讀相關(guān)文獻(xiàn)原文［20－21］。

7 對免疫性血小板減少(ITP)治療的再認(rèn)識

糖皮質(zhì)激素是治療ITP的一線藥物，然而，是選用潑尼松還是地塞米松目前缺乏循證證據(jù)。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院侯明教授牽頭的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對照臨床研究將192例成人ITP患者分為地塞米松組，40 mg/d，連用4天，如果無反應(yīng)，再用4天(A組，n= 92)，潑尼松組，1 mg/(kg·d)，用4周后逐漸減量(B組，n=97)。結(jié)果顯示A、B兩組患者的總體有效率分別為82.1%和67.4%(P=0.044)，CR率分別為50.5%和26.8%(P=0.001)，A組具有起效快、避免糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用、不增加不良反應(yīng)等特點(diǎn)［22］。該研究表明大劑量地塞米松可以作為成人ITP患者的一線治療。

難治性ITP是臨床難題之一，ITP國際工作組將難治性ITP定義為:脾臟切除無效或有效后復(fù)發(fā)，且需要治療減低臨床嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。Cuker等［4］將難治性ITP的治療選擇分為3個(gè)等級:1級包括小劑量激素、美羅華、羅米司亭和艾曲波帕;2級包括硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、達(dá)那唑以及霉酚酸酯等;3級包括ATRA、自體Allo－SCT、干擾素－α、血漿置換以及大劑量維生素C等(上述藥物用量詳見文獻(xiàn)［4］)。作者推薦的難治性ITP的治療方法見圖1。

圖1 難治性免疫性血小板減少診治流程圖HRQoL:健康相關(guān)生活質(zhì)量

此外，還有研究者就達(dá)那唑治療端粒酶?。郯ㄖ匦驮偕系K性貧血(SAA)、非重型再生障礙性貧血(MAA)和骨髓增生異常綜合征(MDS)］、抗胸腺球蛋白預(yù)防慢性GVHD、CART在Allo－SCT領(lǐng)域的應(yīng)用、針對CLL患者BCL－2以及血栓性血小板減少性紫癜vWF的靶向治療進(jìn)行了報(bào)道，都顯示出良好的前景［23－29］。

8 國內(nèi)外血液病診治指南的頒布或更新

2016年5月19日，美國血液學(xué)會會刊Blood發(fā)布了世界衛(wèi)生組織關(guān)于髓系和淋系腫瘤2016版更新［2，8］;Br J Haematol還發(fā)表了包括《成人再生障礙性貧血診治指南》，該指南推薦馬抗胸腺球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A是SAA、需要治療的MAA、缺乏移植供者的SAA和極重型AA以及年齡大于35～50歲的SAA和極重型AA的一線聯(lián)合免疫抑制劑治療，推薦級別為IA;有適應(yīng)癥的病人應(yīng)該在確診后行HLA相合的同胞或無關(guān)供者移植，推薦級別為IB;以及《惡性血液病患者治療或造血干細(xì)胞移植后肺部病毒感染診治指南》等在內(nèi)的系列指南［12－14］。此外，國內(nèi)公布和更新的指南有《中國慢性髓細(xì)胞白血病診斷與治療指南(2016版)》、《中國成人淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南(2016版)》、《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識(2016版)》以及《中國異基因造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識(Ⅱ)—移植后白血病復(fù)發(fā)(2016年版)》等。上述國內(nèi)外血液病診治指南為臨床血液學(xué)治療實(shí)踐提供了規(guī)范和指導(dǎo)，必將促進(jìn)我國血液病臨床治療水平的不斷提升。

總之，隨著基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究及隨機(jī)、對照、臨床試驗(yàn)的不斷取得高水平的成果，血液病的診治一定會逐步實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)后的個(gè)體化預(yù)測以及基于個(gè)體化預(yù)測的危險(xiǎn)分層指導(dǎo)的防治新模式，最終造福廣大的血液病患者。

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Progress on treatment of hematological disease in 2016

Chang Yingjun，Zhang Yuanyuan

Peking University People＇s Hospital＆Peking University Institute of Hematology，Beijing Key Laboratory of Hematopoietic Stem Cell Transplantation，Beijing 100044，China Corresponding author:Chang Yingjun，Email:pk200608@126.com

Great progress was made in the basic and clinical research of hematological diseases in 2016.Here，we summarized donor selection of allogeneic stem cell transplantation，graft－versus－h(huán)ost disease prophylaxis，target therapies for acute and chronic GVHD，and treatment of immune thrombocytopenia and gave related comments.

hematological diseases;leukemia;thrombocytopenia;hematopoietic stem cell transplantation

R55

A

1004－583X(2017)02－0102－05

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.002

2016－01－18編輯:張衛(wèi)國

常英軍，Email:pk200608@126.com