徐金升，何雷，張勝雷

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腎內(nèi)科，河北石家莊050011)

2016年腎臟病重要研究進展回顧

徐金升，何雷，張勝雷

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腎內(nèi)科，河北石家莊050011)

2016年，有關(guān)急性腎損傷，慢性腎臟病以及慢性腎臟病相關(guān)并發(fā)癥等方面有了較大的進展。本文就有關(guān)急性腎損傷的流行病學(xué)、生物學(xué)標志物、臨床診療方法，慢性腎臟病的病理分類、診斷和治療以及慢性腎臟病相關(guān)并發(fā)癥等進行了綜述。

腎臟病學(xué);腎小球腎炎;細胞因子類

徐金升，男，主任醫(yī)師、教授、醫(yī)學(xué)博士、博士研究生導(dǎo)師。河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院副院長、腎內(nèi)科主任。河北省有突出貢獻中青年專家。國際腎臟病學(xué)會(ISN)會員、中國研究型醫(yī)院學(xué)會臨床工程專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會全國委員、中國醫(yī)院協(xié)會血液凈化中心管理分會全國委員、國家首批血液凈化專家組成員、河北省血液凈化專業(yè)質(zhì)量管理與控制中心主任、河北省醫(yī)院協(xié)會血液凈化中心管理分會主任委員、河北省醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會候任主任委員、河北省醫(yī)學(xué)會常務(wù)委員、河北省醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會副主任委員、河北省中西醫(yī)結(jié)合腎臟病學(xué)分會副主任委員等職務(wù)。承擔(dān)省廳級科研課題11項;發(fā)表論著116篇，其中SCI收錄20篇，主編專著2部;獲河北省科學(xué)技術(shù)獎二等獎1項、三等獎2項，河北省醫(yī)學(xué)科技獎一等獎3項。

2016年我國和國際腎臟病學(xué)界的研究取得了一系列新進展。為進一步介紹國內(nèi)外腎臟病領(lǐng)域的前沿診療技術(shù)理念，更好地促進我國腎臟病診療技術(shù)的快速發(fā)展，讓廣大腎臟科醫(yī)生從中收益，現(xiàn)將2016年國際及我國有關(guān)腎臟病的指南修訂狀況及腎臟病臨床研究重要研究成果概述如下。

1 急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)

1.1 流行病學(xué)/疾病譜2015年10月Lancet雜志刊登了北京大學(xué)楊莉(Yang)等［1］一項研究，該研究共納入中國主要22個省市的44家醫(yī)院，對上述地區(qū)的可疑AKI患者進行了篩查。結(jié)果顯示，2013年44家醫(yī)院的2 223 230例患者中，154 950(7.0%)可疑AKI，其中26 086例患者確診為AKI。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)中關(guān)于AKI的診斷標準，則中國AKI的檢出率為0.99%(3 687/374 286);根據(jù)更寬范圍的診斷標準，該數(shù)據(jù)則為2.03%(7 604/ 374 286)，研究者估計2013年中國有14萬～290萬的AKI病人住院治療。通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，中國AKI非識別率為74.2%(5 608/7 555)，21.4%(1 625/ 7 604)的AKI患者轉(zhuǎn)診，59.3%(531/896)有適應(yīng)證的患者進行了腎臟替代治療。

Clin J Am Soc Nephrol刊登了來自南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院腎臟科侯凡凡院士團隊進行的一項有關(guān)中國住院患者AKI患病的多中心回顧性隊列研究［2］，評估了中國住院成年人AKI患者的流行病學(xué)情況和臨床相關(guān)性。該研究共納入2013年中國9個地區(qū)的中心醫(yī)院共659 945例住院的成年人患者，根據(jù)KDIGO中關(guān)于AKI的診斷標準，發(fā)現(xiàn)中國住院的成年人患者社區(qū)獲得性AKI和醫(yī)院獲得性AKI的發(fā)生率分別是2.5%和9.1%，總的AKI發(fā)病率是11.6%。盡管社區(qū)獲得性AKI和醫(yī)院獲得性AKI發(fā)生的危險因素不同，但二者有一個共同的危險因素就是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)，這個危險因素分別導(dǎo)致了20%的社區(qū)獲得性AKI風(fēng)險和12%的醫(yī)院獲得性AKI風(fēng)險。大約40%的AKI患者可能是由藥物導(dǎo)致的，16%的AKI患者可能是由中藥導(dǎo)致的。

通過上述兩項大型的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，根據(jù)KDIGO中關(guān)于AKI的診斷標準，我國總AKI發(fā)病率是11.6%，而檢出率僅僅為0.99%，轉(zhuǎn)診率為21.4%，這些數(shù)據(jù)提示我國對AKI的識別率、轉(zhuǎn)診率均較低，這就需要腎臟病學(xué)界的同仁加深對AKI的理解，提高對AKI的認識，加強AKI患者的管理。

1.2 生物學(xué)標志物近幾年有關(guān)AKI診斷生物學(xué)標志物的研究也有較大的進步。以往的研究［3］發(fā)現(xiàn)能夠作為AKI的生物學(xué)標志物包括:中性粒細胞明膠酶脂質(zhì)運載蛋白、腎損傷分子－1、白介素－18(IL－18)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、血管緊張素原、組織金屬蛋白酶抑制劑－2、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7。這些新型的AKI標志物存在于AKI的各臨床階段，反映了AKI發(fā)生發(fā)展過程中的分子和細胞事件。①在起始階段，腎小球濾過率急速下降;②在發(fā)展階段，腎小球濾過率繼續(xù)下降，AKI由溫和向兇險發(fā)展，IL－18在發(fā)展階段上升到高峰;③血管緊張素原在發(fā)展階段升高，并促使慢性腎損傷的發(fā)生，但中性粒細胞明膠酶脂質(zhì)運載蛋白和肝型脂肪酸結(jié)合蛋白具有腎臟保護作用;④組織金屬蛋白酶抑制劑－2、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7是最近發(fā)現(xiàn)的AKI早期標志物，具有腎臟保護作用。⑤持續(xù)升高的中性粒細胞明膠酶脂質(zhì)運載蛋白和肝型脂肪酸結(jié)合蛋白可能與受損細胞的恢復(fù)和生理功能重建有關(guān);尿中腎損傷分子－1濃度在損傷后48小時達峰值，也可能是一種修復(fù)標志物。⑥尿液血管緊張素原可以反映腎內(nèi)腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性，是CKD的一個促進因子，AKI期間尿液血管緊張素原升高有可能促進CKD的發(fā)生。Kidney Int上刊登了美國Leaf等［3］的一項有關(guān)心臟外科手術(shù)成年人患者較大規(guī)模的前瞻性隊列研究，證實了C－端FGF－23在心臟外科術(shù)后AKI的早期即升高(手術(shù)結(jié)束時即達到基線水平的4倍)，并且獨立于甲狀旁腺激素、血磷和維生素代謝產(chǎn)物的變化，與嚴重AKI和其他術(shù)后不良結(jié)局獨立相關(guān)。該研究提示測定AKI患者血中C－端FGF－23水平有望早期發(fā)現(xiàn)AKI并能夠判斷預(yù)后，是一個較為理想的生物學(xué)標志物。

雖然關(guān)于AKI的生物學(xué)標志物種類逐年增多，但AKI不是單一的疾病，而是一個臨床綜合征，是多因素對腎臟產(chǎn)生多種損傷的結(jié)果，由于上述標志物濃度變化具有一定的時間依賴性，所以不能僅觀察某一個標志物的變化，而需要綜合分析上述標志物才有可能給AKI的早期診斷和治療帶來希望。

1.3 臨床診療

1.3.1 病因Hsu等［4］通過對2007～2009年美國的數(shù)據(jù)庫進行分析，發(fā)現(xiàn)需要行腎臟替代治療的AKI人群發(fā)病率以每年11%的速度在增長(95%CI=1.07－1.16，P＜0.01)，而導(dǎo)致AKI的病因并不是手術(shù)，而是敗血癥、高血壓、呼吸衰竭、凝血/出血性疾病、休克和肝臟疾病。

1.3.2 診治理念A(yù)KI是重癥患者中常見的嚴重并發(fā)癥之一，具有較高的發(fā)病率和病死率。盡管近年來血液凈化技術(shù)的顯著進步，便于更好地管理血流動力學(xué)不穩(wěn)定的AKI患者，但行血液凈化治療的AKI患者的高病死率仍讓人們難以接受。因此，Doi等［5］認為僅僅關(guān)注于腎臟損傷和腎功能的丟失并不能提高AKI患者的預(yù)后。近年來的一些基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)開始試著去闡明AKI時腎臟與其他器官之間的復(fù)雜關(guān)系。除了臨床上經(jīng)常關(guān)注的腎－肺、腎－心之間的器官對話，研究內(nèi)容也逐漸擴展到腎臟與其他器官之間(如腦、脾、肝、腸)的對話，并希望通過了解器官之間的對話發(fā)現(xiàn)治療干預(yù)的潛在靶點以提高AKI患者的預(yù)后。

1.3.3 腎臟替代治療時機腎臟替代治療是AKI的主要治療手段之一，但對于那些不存在危及生命情況的AKI患者而言，何時開始腎臟替代治療，一直以來都在困擾著臨床醫(yī)生，也是AKI臨床研究的重點之一。但以前的研究數(shù)據(jù)主要來自于臨床觀察性研究，只有一小部分數(shù)據(jù)來自于小規(guī)模的隨機對照研究，限制了研究結(jié)論在臨床的指導(dǎo)價值。2016年有兩項迄今為止最大的關(guān)于AKI腎臟替代治療時機的臨床隨機對照研究，但這兩個研究卻得出不同的結(jié)論。其中一項來自德國的單中心ELAIN研究［6］納入了231例AKI 2期的患者，該研究將早期治療組開始腎臟替代治療的時機限定在確診AKI 2期的8小時內(nèi)，延遲治療組則將開始時機限定在確診AKI 3期的12小時內(nèi)或達到以下標準時，即血尿素氮＞36 mmol/ L，血鉀＞6 mmol/L，血鎂＞4 mmol/L，嚴重少尿或利尿劑抵抗。該研究發(fā)現(xiàn)早期治療組與延遲治療組相比90天病死率下降了15.4%(39.3%vs 54.7%，HR= 0.66，95%CI=0.45～0.97)。此外，早期治療組還縮短了腎臟替代治療時間和住院時間。而另一項來自于法國多中心的AKIKI研究［7］將620例AKI 3期患者隨機分為早期治療組和延遲治療組。其中早期治療組將開始腎臟替代治療的時機限定在確診AKI 3期的6小時內(nèi)，延遲治療組則在患者達到以下1個或多個條件時才開始腎臟替代治療，即少尿＞72小時，血尿素氮＞40 mmol/L，血鉀＞6 mmol/L，血pH＜7.15或急性肺水腫導(dǎo)致顯著的低氧血癥。該研究發(fā)現(xiàn)兩組之間的60天病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(早期治療組48.5%vs延遲治療組49.7%，P=0.79)，而且在延遲治療組中的AKI患者最終只有51%接受了腎臟替代治療。Xu等［8］在對總?cè)虢M1 297例患者的一項meta分析中也發(fā)現(xiàn)，早期腎臟替代治療與延遲腎臟替代治療相比并未降低死亡風(fēng)險(RR=0.93，95%CI= 0.68～1.26)或影響腎功能恢復(fù)(RR=0.88，95%CI =0.48～1.62)或復(fù)合終點事件(死亡或依賴透析) (RR=0.91，95%CI=0.71～1.17)。由此可見，AKI開始進行腎臟替代治療的時機目前還不確定，還需要更多的臨床研究加以驗證。

1.3.4 腎臟替代治療方式除了腎臟替代治療的方式，選擇間歇性血液透析還是連續(xù)性血液凈化同樣也是臨床爭論的焦點問題。Liang等［9］對2000－2008年接診的4 738例確診為AKI 3期的成年患者進行回顧性隊列研究。在入組人群中有1 338例(28.2%)接受了腎臟替代治療，其中有638例(47.7%)存活至出院(353例接受間歇性血液透析治療和285例接受連續(xù)血液凈化治療)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第90天時連續(xù)性血液凈化治療組的患者腎臟恢復(fù)情況要優(yōu)于間歇性血液凈化治療組(75.4%vs 66.6%，P=0.02)，而在1年時上述兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(59.6%vs 54.1%，P=0.17)。因此，該研究認為選擇初始腎臟替代治療時要考慮到血流動力學(xué)，而在腎臟恢復(fù)和生存率方面間歇性血液透析與連續(xù)性血液凈化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3.5 藥物治療AKI理想治療［10］包括以下幾方面:預(yù)防AKI的進展，限制其嚴重性和系統(tǒng)性后遺癥，促進腎臟功能的恢復(fù)并預(yù)防其慢性后遺癥及進展為CKD。目前在臨床實踐中并沒有可用的藥理學(xué)方法治療AKI，但近年來隨著對AKI發(fā)病機制的研究逐漸深入，一些潛在的藥物治療方案逐漸成為可能。例如，缺血/再灌注(IR)是導(dǎo)致AKI的重要原因，其特點是減少一氧化氮的生物利用度并使腎血流量減少。Barrera－Chimal等［11］在大鼠腎臟缺血/再灌注模型中研究了新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體(MR)拮抗劑BR－4628是否可以預(yù)防或治療腎功能障礙和由缺血/再灌注誘導(dǎo)的腎小管損傷。研究發(fā)現(xiàn)缺血/再灌注引起的腎損傷與氧化損傷有關(guān)，其導(dǎo)致半胱氨酸次磺酸修飾內(nèi)皮素B受體，降低了內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性。而這些改變是可以通過非甾體類MR拮抗劑進行預(yù)防的。該研究為藥物治療AKI提供了可行的方向，但由于AKI發(fā)病機制的復(fù)雜性，還需要進一步的研究來驗證其有效性和安全性。

2 CKD

2.1 流行病學(xué)/疾病譜盡管糖尿病腎病在世界范圍內(nèi)是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要病因，但在發(fā)展中國家慢性腎小球腎炎一直在終末期腎臟病的病因構(gòu)成中占據(jù)著主要地位。隨著近年來糖尿病在發(fā)展中國家的發(fā)病率快速增加，為了研究我國CKD的流行病學(xué)特征是否因此發(fā)生變化，北京大學(xué)第一醫(yī)院對2010－2015年間入住三甲醫(yī)院的3 530萬住院患者以及2009－2010年間具有代表性的47 204例患者進行了跟蹤隨訪［12］。在對住院患者的研究中發(fā)現(xiàn)，2010年糖尿病腎病住院患者百分比低于慢性腎小球腎炎住院患者(0.82%vs 1.01%)，但從2011年以后糖尿病腎病住院患者百分比開始高于慢性腎小球腎炎患者，且兩者之間的差距逐年增加。至2015年，糖尿病腎病和慢性腎小球腎炎住院人數(shù)百分比分別為1.10%和0.75%。在城鎮(zhèn)與農(nóng)村住院患者的對比中發(fā)現(xiàn)，2010年和2015年城鎮(zhèn)地區(qū)糖尿病腎病住院患者百分比高于慢性腎小球腎炎，且2015年兩者差距大于2010年(2010年1.02%vs 0.84%;2015年1.55% vs 0.72%)。然而，同一時期農(nóng)村地區(qū)住院CKD患者主要以腎小球腎炎為主，糖尿病腎病患者百分比低于腎小球腎炎，但兩者差距在2015年時有所減小(2010年0.68%vs 1.51%，2015年0.76%vs 0.95%)。而在對一般人群的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病百分比高于腎小球腎炎CKD(1.23%vs 0.91%)。無論是在城鎮(zhèn)還是在農(nóng)村，糖尿病腎病的流行率均高于慢性腎小球腎炎。正是由于CKD流行病學(xué)的這些變化，提示今后應(yīng)該進一步加強糖尿病及糖尿病腎病的診治與管理。

2.2 腎小球腎炎的病理分類及診斷腎小球腎炎是導(dǎo)致CKD的主要病因之一，其病理分類及診斷也是對CKD進行臨床治療及科學(xué)研究的重要依據(jù)，但目前國內(nèi)外關(guān)于腎小球腎炎的分類和病理報告的模式并不標準化，既不利于病人的管理，同時也限制了不同中心及研究的數(shù)據(jù)對比，因此2015年腎臟病理學(xué)家和腎病學(xué)家在美國梅奧醫(yī)學(xué)中心舉行會議，該會議基于病因?qū)W和發(fā)病機制將腎小球腎炎分為5類，并制定出標準化、統(tǒng)一的描述性語言和層次分明的疾病診斷體系，最終制定了“梅奧診所及腎臟病理學(xué)會關(guān)于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識”［13］，并于2016年發(fā)表于J Am Soc Nephrol。

腎小球腎炎是指腎小球固有細胞增殖和(或)白細胞浸潤引起的以腎小球細胞成分增多為特征的一類疾病。根據(jù)發(fā)病機制和(或)致病類型可將腎小球腎炎分為5類:免疫復(fù)合物相關(guān)性腎小球腎炎、寡免疫復(fù)合物性腎小球腎炎、抗腎小球基底膜(GBM)腎炎、單克隆免疫球蛋白相關(guān)性腎小球腎炎和C3腎病。

腎活檢病理報告模式共識推薦的腎活檢病理報告應(yīng)包括標本類型、診斷、評論、臨床資料、大體描述、光鏡描述、免疫熒光描述、電鏡描述及其他特殊檢查結(jié)果。

腎小球腎炎的規(guī)范診斷應(yīng)包括主要診斷和次要診斷。其中主要診斷包含3～4個部分:疾病名稱，或發(fā)病機制和(或)致病類型;腎小球病變類型;腎臟病變的評分和分類;其他疾病相關(guān)的病理改變。存在兩種致病機制導(dǎo)致的腎臟損害時可同時診斷。次要診斷是指與主要診斷同時存在、但不構(gòu)成主要診斷的病理改變。當(dāng)腎小球病變的病因與主要診斷相關(guān)，則應(yīng)在主要診斷中一并描述。次要診斷還包括與主要診斷無關(guān)的腎小管間質(zhì)病變或血管病變的描述，如藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性腎炎、急性腎小管損傷等。部分病例的腎小管間質(zhì)病變或血管病變也可是主要診斷，而腎小球腎炎則反而成為次要診斷;甚至當(dāng)診斷具有同等重要性時，可以同時具有多個主要診斷。例如，狼瘡性腎炎主要診斷:狼瘡性腎炎和血栓性微血管病;腎小球病變類型:彌漫增生和硬化性腎小球腎炎，局灶10%細胞性新月體;評分和分級:ISN/RPS class IV－G(A/C);其他病理特征:抗磷脂抗體相關(guān)的血栓性微血管病，局灶球性腎小球硬化10%，輕度腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，中度動脈硬化和中度小動脈透明變性。IgA腎病主要診斷:IgA腎病;腎小球病變類型:腎小球彌漫系膜增生、局灶節(jié)段毛細血管內(nèi)增殖及節(jié)段硬化性病變;評分和分級:牛津分類M1E1S1T1;其他病理特征:局灶球性腎小球硬化(20%)，中度腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化(30%)，輕度動脈硬化和小動脈透明變性;次要診斷:糖尿病腎病。

雖然該共識的制定體現(xiàn)了今后腎臟病理診斷標準化和統(tǒng)一化的趨勢，但其在國內(nèi)外的全面推廣尚需時日，并且還需在臨床工作中進一步驗證其實用性及可操作性，因此本綜述在后文中關(guān)于CKD的診治部分仍沿用原病理分型進行分別敘述。

2.3 CKD診斷及治療

2.3.1 膜性腎病J Am Soc Nephrol刊登了來自南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院腎臟科侯凡凡院士團隊開展的一項全國范圍內(nèi)腎臟病理類型轉(zhuǎn)變與空氣污染的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果［14］，涵蓋我國282個城市，938家醫(yī)院，總?cè)藬?shù)多達71 151例，時間為2004～2014年。本研究回顧性分析了11年以來腎小球疾病類型變化的情況，IgA腎病仍然是腎活檢及腎小球疾病的最常見的病理類型(28.1%)，而排在其次的已經(jīng)變?yōu)槟ば阅I病(23.4%)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膜性腎病近10年內(nèi)正以每年13%的速度增長，已經(jīng)有超過IgA腎病的趨勢。進一步對各地區(qū)的膜性腎病的研究發(fā)現(xiàn):膜性腎病在北方地區(qū)的發(fā)病頻率更高。研究者通過分析近年公布的全國范圍的3年平均PM2.5分布情況，以及近3年的全國空氣質(zhì)量指數(shù)等空氣污染指標發(fā)現(xiàn):矯正年齡、性別、地域以及臨床相關(guān)因素后，更多的PM2.5暴露與發(fā)生膜性腎病的風(fēng)險相關(guān)，此種關(guān)系是呈非線性的，在PM2.5＞70 μg/m3的地區(qū)，PM2.5每增加10 μg/m3，發(fā)生膜性腎病的風(fēng)險就增加14%。該研究提供了長期空氣污染(PM2.5)暴露與增加膜性腎病風(fēng)險的證據(jù)，但這僅僅是認識空氣污染與膜性腎病關(guān)系的開始，日后需要更多的動物實驗以及前瞻性研究對這一領(lǐng)域進行深入的探索。

為遏制膜性腎病發(fā)病率逐年增高的趨勢，隨著研究逐漸深入，目前有關(guān)其診斷和鑒別診斷技術(shù)也有了較大進步。其中磷脂酶A2抗體的發(fā)現(xiàn)對于特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機制的理解可謂是里程碑式的突破。但是，腎小球內(nèi)磷脂酶A2受體抗原沉積在特發(fā)性膜性腎病患者中的疾病診斷、治療反應(yīng)預(yù)測和疾病復(fù)發(fā)監(jiān)測方面的意義尚不清楚。針對該問題南京軍區(qū)總院劉志紅院士研究團隊對572例腎活檢證實為特發(fā)性膜性腎病的患者進行了研究［15］，提示在診斷特發(fā)性膜性腎病方面腎小球內(nèi)磷脂酶A2受體抗原較血清磷脂酶A2受體抗體更可靠。在判斷疾病活動性和腎功能水平方面可能血清磷脂酶A2受體抗體較腎小球內(nèi)磷脂酶A2受體抗原更可靠。通過劉志紅院士帶領(lǐng)的團隊的研究顯示，聯(lián)合檢測血清磷脂酶A2受體抗體水平和檢測腎小球內(nèi)磷脂酶A2受體抗原沉積可能為特發(fā)性膜性腎病患者的診斷、治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)提供更多的實驗證據(jù)。

以上是有關(guān)膜性腎病危險因素和診斷生物學(xué)標志物的研究進展，但對其治療方面的研究在2016年進展不大。

2.3.2 IgA腎病IgA腎病是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，疾病進展具有高度的異質(zhì)性。腎病學(xué)家一直在努力尋找預(yù)測IgA腎病預(yù)后的更好指標。IgA腎病患者的人群調(diào)查已經(jīng)證實蛋白尿是IgA腎病進展的一項獨立預(yù)測因子。目前臨床上廣泛應(yīng)用尿白蛋白/肌酐比值，尿蛋白/肌酐比值和24小時尿蛋白排泄量這3項指標來評估蛋白尿。Clin J Am Soc Nephrol刊登了來自北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科張宏教授團隊開展的一項關(guān)于上述3個指標與IgA腎病的臨床和病理結(jié)果之間關(guān)系的研究［16］，發(fā)現(xiàn)尿白蛋白/肌酐比值、尿蛋白/肌酐比值和24小時尿蛋白排泄量3項指標具有高度的相關(guān)性，3項指標與已知的反映IgA腎病嚴重程度的指標(如腎小球濾過率、血壓和腎活檢參數(shù))均顯示出良好的相關(guān)性。但是，僅僅只有尿白蛋白/肌酐比值顯示出與牛津分型中的節(jié)段性腎小球硬化黏附參數(shù)和彌漫性增生性病變具有正相關(guān)。在單變量生存分析中，尿白蛋白/肌酐比值仍然較尿蛋白/肌酐比值和24小時尿蛋白排泄率具有更好的表現(xiàn)力。張宏教授團隊的研究提示我們腎臟病界的同仁，對IgA腎病患者需要關(guān)注尿白蛋白/肌酐比值、尿蛋白/肌酐比值和24小時尿蛋白排泄量這3項指標的變化。

IgA腎病的治療一直是腎臟病醫(yī)師關(guān)注的焦點，也是臨床研究的重點，越來越多的指南和共識不斷公布明確的預(yù)后標準并指導(dǎo)臨床治療。2016年日本腎臟病學(xué)會發(fā)布了最新版IgA腎病指南［17］?，F(xiàn)就IgA腎病的治療建議摘要如下。①皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用:為控制尿蛋白≥1 g/d、CKD 1～2期的IgAN患者腎功能不全的進展，推薦大劑量口服皮質(zhì)類固醇治療(潑尼松龍0.8～1.0 mg/kg，為期2個月，隨后逐漸減量，維持6個月以上)或激素沖擊療法(甲潑尼龍1 g，為期3天，靜脈滴注或靜脈注射，隔月1次;聯(lián)合口服潑尼松0.5 mg/kg，隔天1次，為期6個月)。而對于尿蛋白0.5～1.0 g/d，CKD 1～2期的IgAN患者，使用皮質(zhì)類固醇可降低蛋白尿水平，可作為選擇性治療方法。②RAS阻滯劑的應(yīng)用:對于尿蛋白≥1 g/d、CKD 1～3b期的IgAN患者推薦使用RAS阻滯劑;對于尿蛋白0.5～1.0 g/d的IgAN患者，RAS阻滯劑可作為選擇性治療方法。③非皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用指南:建議可將雙嘧達莫、鹽酸地拉齊普和魚油作為選擇性治療方法。

2.3.3 局灶節(jié)段硬化性腎小球癥(focal segmental sclerosing glomerular disease，F(xiàn)SGS)FSGS是導(dǎo)致成人終末期腎病的常見病因之一。為了研究IgM和C3在原發(fā)性FSGS患者腎小球內(nèi)沉積的臨床特點和病理意義，北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科的趙明輝帶領(lǐng)團隊進行了一項大樣本的回顧性研究［18］，該研究回顧性地納入2004－2014年10年間在北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢證實的106例原發(fā)性FSGS患者進行研究(包括47例NOS型，38例頂端型，21例細胞型)。使用中國人群矯正的腎臟病的飲食調(diào)整(MDRD)公式計算估測的腎小球濾過率(eGFR)。治療方案均為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(包括環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A和他克莫司)。將伴有IgM/C3沉積的患者和不伴有IgM/C3沉積患者的臨床特點和治療預(yù)后進行比較。研究發(fā)現(xiàn)僅僅在伴IgM沉積的患者中發(fā)現(xiàn)有C3和C1q沉積。伴IgM腎小球內(nèi)沉積的患者更年輕，血清IgM水平更高，腎活檢時的腎小球濾過率水平也更高。伴C3沉積的患者中腎小球硬化性損害的比例顯著增高。雖然在長達58.9個月的中位隨訪時間里，兩組接受了差不多相似的免疫抑制治療，但是IgM伴隨C3雙沉積的患者難治性病例(對激素治療無反應(yīng)或激素依賴)的比例高于IgM沉積或不伴IgM沉積的患者。多因素分析明確了IgM伴隨C3的雙沉積是難治性患者的一項獨立危險因素。總之，本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有IgM和C3雙沉積的原發(fā)性FSGS患者顯示出對治療的應(yīng)答率不佳，并且腎臟結(jié)局較差，其具體的作用機制尚不明確，但該結(jié)果提示IgM和C3沉積可能通過激活補體參與了疾病的進展。

2.3.4 淀粉樣變該病是由于淀粉樣蛋白沉積在細胞外基質(zhì)，造成沉積部位組織和器官損傷的一組疾病，可累及包括腎、心臟、肝、皮膚軟組織、外周神經(jīng)、肺、腺體等多種器官及組織。在該病的流行病學(xué)方面，劉志紅院士的研究團隊發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性是臨床最常見的一種系統(tǒng)性淀粉樣變性，其占英國淀粉樣變性診斷患者的65%，而在中國這一比例則高達93%［19］。中國發(fā)病的男女比例高于西方國家(2∶1 vs 1.3∶1)。中國患者的水腫發(fā)生率與西方患者相比升高2倍，而腎臟受累的比例則更高。在治療方面，中國系統(tǒng)性淀粉樣變性協(xié)作組在借鑒了近年來國際指南的基礎(chǔ)上結(jié)合國內(nèi)的臨床實踐在2016年公布了中國《系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南》［20］。該指南從疾病定義分類、診斷標準、鑒別診斷、疾病危險分層、預(yù)后判斷及治療等多個方面進行了系統(tǒng)的闡述。以硼替佐米為主的化療方案可作為新確診和復(fù)發(fā)患者的一線治療方案，其中以硼替佐米聯(lián)合地塞米松和環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松是臨床最常用的兩種方案。以來那度胺為主的化療方案雖然對AL型淀粉樣變性有一定的療效，但毒性較明顯，主要的不良反應(yīng)為血細胞減少、疲勞、抽搐和皮疹，治療過程中有86%的患者發(fā)生3級或以上的不良反應(yīng)，因此推薦的起始劑量是15 mg/d。除了上述化療方案，自體外周血造血干細胞移植在AL型淀粉樣變性中也有著確切的療效。對于終末期腎病的患者，往往因為血壓低而不能耐受透析，此時可在透析前使用米多君改善癥狀。

2.3.5 常染色體顯性多囊腎(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)ADPKD是常見的遺傳性腎臟疾病，也是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要病因之一，其占歐洲透析或腎移植患者總?cè)藬?shù)的10%。為更好的指導(dǎo)ADPKD的治療，歐洲腎臟協(xié)會－歐洲透析移植協(xié)會(ERA－EDTA)工作組發(fā)表了專家共識［21］。①診斷共識:建議按梅奧分期將ADPKD分為“典型”和“不典型”;根據(jù)腎臟總體積(按年齡和體質(zhì)量調(diào)整)進一步將“典型”ADPKD分為5期(1A－1E)。②病情評估:當(dāng)出現(xiàn)eGFR 1年內(nèi)下降≥5 ml/(min·1.73 m2)，和(或)連續(xù)5年每年下降≥2.5 ml/(min·1.73 m2)，和(或)腎臟總體積每年增加＞5%是考慮病情快速進展。③用藥指征:對于年齡＜50歲的ADPKD患者伴CKD 1～3a期，出現(xiàn)或可能出現(xiàn)病情快速進展時推薦服用托伐普坦，而對于30～40歲患者伴CKD1期或2期時則不推薦服用托伐普坦;④用藥劑量:托伐普坦最初服用劑量建議為早晨45 mg，夜間15 mg;出現(xiàn)耐藥性后劑量可增加至60/ 30 mg和90/30 mg;當(dāng)患者進展為終末期腎病是應(yīng)停止服用托伐普坦。⑤藥物相關(guān)性腎損傷(DKI):DKI是導(dǎo)致腎臟疾病及加速腎功能進展的原因之一，因此，對DKI的早防、早診、早治對預(yù)防CKD具有的重要作用。對于藥物DKI相關(guān)的研究也逐漸增多。2016年關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑與CKD之間關(guān)系的研究引起了腎臟學(xué)界的關(guān)注。Lazarus等［22］為研究質(zhì)子泵抑制劑的使用與CKD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，在中位隨訪時間超過13.9年的10 482人的社區(qū)群體中，發(fā)現(xiàn)長期使用基線水平量質(zhì)子泵抑制劑的患者發(fā)生CKD或者進入終末期腎臟病的發(fā)生率顯著升高。同時Lazarus教授在Geisenger衛(wèi)生系統(tǒng)又選取了248 751例患者進行了隊列研究，發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑的使用劑量與CKD的發(fā)生率存在相關(guān)性，且使用劑量越大，CKD的發(fā)生率越高。盡管上述研究為非隨機的研究，同時缺乏機制方面的研究，但不可否認的是質(zhì)子泵抑制劑的使用確實與CKD的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性。

除了臨床研究，2016年日本公布了相應(yīng)的臨床實踐指南［23］用以指導(dǎo)DKI的診治。指南中將DKI定義為由于給藥導(dǎo)致新出現(xiàn)的腎臟損傷或有惡化。DKI按發(fā)病機制可分為4類，即中毒性腎損傷(直接毒性);過敏(超敏反應(yīng)和直接毒性)導(dǎo)致的急性間質(zhì)性腎炎;間接毒性，如電解質(zhì)異常和腎血流量減少;尿路梗阻。基于損傷部位可分類如下，即腎小球損傷;腎小管損傷;腎間質(zhì)損傷;血管損傷。DKI的診斷標準包括以下兩點，即給藥后新出現(xiàn)的腎臟損傷，并且排除所有其他原因，停用藥物后腎臟損傷情況能得到改善或終止進展。治療上建議根據(jù)DKI的發(fā)病機制及時治療，治療基礎(chǔ)在于停用可疑藥物，如停藥后仍存在腎功能障礙，可考慮使用類固醇藥物。對于使用萬古霉素或環(huán)孢素的患者，指南建議常規(guī)進行藥物監(jiān)測以降低腎損傷風(fēng)險。

3 CKD相關(guān)并發(fā)癥

3.1 Roxadustat(FG－4592)是一種新型的口服缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，可刺激紅細胞生成，調(diào)節(jié)鐵代謝，降低鐵調(diào)素。2016年有多個關(guān)于Roxadustat治療腎性貧血的研究結(jié)果證實了該治療的有效性。Provenzano等［24］的研究共納入145例血紅蛋白≤105 g/L的非透析CKD患者，隨機分成6組，每組約24人，每例患者的初始劑量和給藥頻率(2～3次/周)均不同，維持治療期間給予Roxadustat 1～3次/周。治療時間為16周或24周。治療期間禁止靜脈補鐵。主要終點是血紅蛋白相比基線增加≥10 g/L的患者比例以及第17周血紅蛋白≥110 g/L的患者比例。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)有92%的患者獲得血紅蛋白應(yīng)答，血紅蛋白平均增加(18.3±0.9)g/L(P＜0.01)且受試者的鐵調(diào)素水平降低16.9%(P=0.004)。該研究認為非透析CKD貧血患者，服用不同的Roxadustat初始劑量均耐受性良好，血清鐵調(diào)素水平降低，糾正貧血。糾正貧血后，服用Roxadustat可維持血紅蛋白水平無需靜脈補鐵。Besarab等［25］對透析患者進行的研究也取得了類似的結(jié)果，該研究對60例透析患者進行為期12周的Roxadustat治療。經(jīng)過12周的治療，有55例受試者的血紅蛋白水平較基線增加了(31±2)g/L。該研究認為透析患者應(yīng)用Roxadustat治療腎性貧血有效且耐受性強，可下調(diào)鐵調(diào)素水平，且用藥不受鐵狀態(tài)及鐵劑給藥方式的影響。

除了上述新型的藥物，關(guān)于腎性貧血的鐵劑治療在2016年也出現(xiàn)了一些有爭議的研究。Shepshelovich等［26］對現(xiàn)有的研究文獻綜述，共納入24項臨床研究3 187例CKD患者，其中CKD3～5期患者2 369例，CKD5D期818例。主要終點事件為血紅蛋白升高＞10 g/L的患者百分比。該研究結(jié)果表明，接受靜脈補鐵的患者更易達到主要終點，即血紅蛋白升高＞10 g/L(CKD 3～5期，RR=1.61，95%CI= 1.39～1.87;CKD 5D期，RR=2.14，95%CI=1.68～2.72)。而安全性分析則顯示靜脈補鐵和口服補鐵的病死率以及不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究認為，對于CKD3～5期的非透析患者應(yīng)該與透析患者一樣使用靜脈補充鐵劑。

3.2 高血壓高血壓是促進CKD進展的獨立危險因素，如何選擇合適的降壓藥物控制血壓平穩(wěn)是臨床醫(yī)生始終關(guān)注的焦點。目前的臨床指南并不推薦血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類的藥物聯(lián)合應(yīng)用，如何選擇RAS阻滯劑目前還沒有明確的定論，因此Xie等［27］對目前的研究文獻進行了薈萃分析。該研究納入了119個隨機對照試驗組(n=64 768)。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，ACEI和ARB分別將腎衰竭的發(fā)生概率降低了39%(OR=0.61，95%CI=0.47～0.79)和30% (OR=0.70，95%CI=0.52～0.89)，與其他活性對照組相比，ACEI和ARB則分別將腎功能衰竭的發(fā)生概率降低了35%和25%。ACEI與活性對照組相比能顯著降低全因病死率(OR=0.72，95%CI=0.53～0.92)，而ARB則沒有類似的結(jié)果。除此之外，ACEI與ARB相比在減少腎衰竭發(fā)生率、心血管病死率及全因病死率方面具有高度的一致性。因此，該研究建議ACEI可以作為CKD患者的一線選擇。

4 腎臟替代治療

4.1 血鈉濃度血液透析患者在基線時的低鈉血癥與和較高的病死率之間存在一定的相關(guān)性，但血鈉濃度的變化是否與病死率相關(guān)目前還不明確。Rhee等［28］研究納入了2007年1月至2011年12月在同一透析中心透析的患者27 180例，分析患者基線及隨時間變化的透前血鈉水平同全因病死率的相關(guān)性，總共有7 562例死亡，透前血鈉濃度和病死率之間存在U型關(guān)聯(lián)，即透前血鈉水平＜138 mmol/L和＞144 mmol/L與更高的死亡風(fēng)險相關(guān)。該研究表明在透析人群中，低鈉及高鈉均可導(dǎo)致短期風(fēng)險，目前還需進一步研究導(dǎo)致病死率增加的機制以及透析液鈉濃度對病死率的影響。

4.2 低甲狀腺旁腺激素(PTH)隨著礦物質(zhì)及CKD－骨代謝異常(MBD)的觀念深入人心，越來越多的腎內(nèi)科醫(yī)生開始重視繼發(fā)性甲狀腺旁腺功能亢進的治療，但同時對血液透析患者低PTH狀態(tài)帶來的危害卻認識不足。Merle等［29］對低PTH狀態(tài)與透析患者病死率之間的關(guān)系進行了研究。該研究對1 983例透析患者進行為期24個月的跟蹤隨訪，根據(jù)基線和第12個月時的PTH狀態(tài)將患者分類，并對第12個月至第24個月的病死率進行分析。研究結(jié)果顯示血清PTH在第12個月時較基線值下降至低值的患者，其在第12個月至第24個月之間的心血管病死率顯著增加相關(guān)(OR=2.03，95%CI=1.22～3.36)。研究發(fā)現(xiàn)PTH下降的主要獨立因素是高濃度透析液鈣(1.75 mmol/L)，而與不含鈣磷結(jié)合劑的應(yīng)用無關(guān)。在第12個月處于低PTH狀態(tài)的高心血管病死率風(fēng)險亞組中，與心血管病死率相關(guān)的主要獨立因素是高濃度透析液鈣(OR=5.44，95%CI=2.52～11.75)。該研究認為，在血液透析治療1年后血清PTH降低至低值的患者具有短期心血管死亡的高風(fēng)險，而高濃度的透析液鈣是PTH過度抑制的重要原因并與心血管病死率的增加相關(guān)。

［1］Yang L，Xing G，Wang L，et al.Acute kidney injury in China:a cross－sectional survey［J］.Lancet，2015，386(10002):1465－1471.

［2］Xu X，Nie S，Liu Z，et al.Epidemiology and clinical correlates of AKI in Chinese hospitalized adults［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2015，10(9):1510－1518.

［3］Leaf DE，Christov M，Juppner H，et al.Fibroblast growth factor 23 levels are elevated and associated with severe acute kidney injury and death following cardiac surgery［J］.Kidney Int，2016，89 (4):939－948.

［4］Hsu RK，McCulloch CE，Heung M，et al.Exploring potential reasons for the temporal trend in dialysis－requiring AKI in the united states［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2016，11(1):14－20.

［5］Doi M，Rabb H.Impact of acute kidney injury on distant organ function:recent findings and potential therapeutic targets［J］.Kidney Int，2016，89(3):555－564.

［6］Zarbock A，Kellum JA，Schmidt C，et al.Effect of early vs delayed initiation of renal replacement therapy on mortality in criticallyⅢpatients with acute kidney injury:the ELAIN randomized clinical trial［J］.JAMA，2016，315(20):2190－2199.

［7］Gaudry S，Hajage D，Schortgen F，et al.Initiation strategies for renal－replacement therapy in the intensive care unit［J］.N Engl J Med，2016，375(2):122－133.

［8］Xu Y，Gao J，Zheng X，et al.Timing of initiation of renal replacement therapy for acute kidney injury:a systematic review and meta－analysis of randomized－controlled trials［J］.Clin Exp Nephrol，2016 Aug 2.［Epub ahead of print］

［9］Liang KV，Sileanu FE，Clermont G，et al.Modality of RRT and recovery of kidney function after AKI in patients surviving to hospital discharge［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2016，11(1):30－38.

［10］Juncos LA，Juncos LI.Mineralocorticoid receptor antagonism in AKI:a new hope?［J］.J Am Soc Nephrol，2016，27(2):335－337.

［11］Barrera－Chimal J，PrinceS，F(xiàn)adelF，etal.Sulfenicacid modification of endothelin b receptor is responsible for the benefit of a nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist in renal ischemia［J］.J Am Soc Nephrol，2016，27(2):398－404.

［12］Zhang L，Long J，Jiang W，et al.Trends in chronic kidney disease in China［J］.N Engl J Med，2016，375(9):905－906.

［13］Sethi S，Haas M，Markowitz GS，et al.Mayo clinic/renal pathology society consensus report on pathologic classification，diagnosis，and reporting of GN［J］.J Am Soc Nephrol，2016，27(5):1278－1287.

［14］Xu X，Wang G，Chen N，et al.Long－term exposure to air pollution and increased risk of membranous nephropathy in China［J］.J Am Soc Nephrol，2016，27(12):3739－3746.

［15］Qin HZ，Zhang MC，Le WB，et al.Combined assessment of phospholipase A2 receptor autoantibodies and glomerular deposits in membranous nephropathy［J］.J Am Soc Nephrol，2016，27 (10):3195－3203.

［16］Zhao YF，Zhu L，Liu LJ，et al.Measures of urinary protein and albumin in the prediction of progression of iga nephropathy［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2016，11(6):947－955.

［17］Yuzawa LJ，Yamamoto R，Takahashi K，et al.Evidence－based clinical practice guidelines for IgA nephropathy 2014［J］.Clin Exp Nephrol，2016，20(4):511－535.

［18］Zhang YM，Gu QH，Huang J，et al.Clinical significance of IgM and C3glomerulardepositioninprimaryfocalsegmental glomerulosclerosis［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2016，11(9): 1582－1589.

［19］Huang XH，Liu ZH.The clinical presentation and management of systemic light－chain amyloidosis inChina［J］.KidneyDis (Basel)，2016，2(1):1－9.

［20］中國系統(tǒng)性淀粉樣變性協(xié)作組.國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96(44):3540－3548.

［21］Gansevoort RT，Arici M，Benzing T，et al.Recommendations for the use of tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease:a position statement on behalf of the ERA－EDTA Working Groups on Inherited Kidney Disorders and European Renal Best Practice［J］.Nephrol Dial Transplant，2016，31(3):337－348.

［22］Lazarus B，Coresh J，Grams ME.Adverse effects of proton pump inhibitors in chronic kidney disease－reply［J］.JAMA Intern Med，2016，176(6):869－870.

［23］Usui J，Yamagata K，Imai E，et al.Clinical practice guideline for drug－induced kidney injury in Japan 2016:digest version［J］.Clin Exp Nephrol，2016，20(6):827－831.

［24］Provenzano R，Besarab A，Sun CH，et al.Oral hypoxia－inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor roxadustat(FG－4592)for the treatment of anemia in patients with CKD［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2016，11(6):982－991.

［25］Besarab A，Chernyavskaya E，Motylev I，et al.Roxadustat(FG－4592):correction of anemia in incident dialysis patients［J］.J Am Soc Nephrol，2016，27(4):1225－1233.

［26］Shepshelovich D，Rozen－Zvi B，Avni T，et al.Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of anemia in CKD:an updated systematic review and meta－analysis［J］.Am J Kidney Dis，2016，68(5):677－690.

［27］Xie X，Liu Y，Perkovic V，et al.Renin－angiotensin system inhibitors and kidney and cardiovascular outcomes in patients with CKD:a bayesian network meta－analysis of randomized clinical trials［J］.Am J Kidney Dis，2016，67(5):728－741.

［28］Rhee CM，Ravel VA，Ayus JC，et al.Pre－dialysis serum sodium and mortality in a national incident hemodialysis cohort［J］.Nephrol Dial Transplant，2016，31(6):992－1001.

［29］Merle E，Roth H，London GM，et al.Low parathyroid hormone status induced by high dialysate calcium is an independent risk factor for cardiovascular death in hemodialysis patients［J］.Kidney Int，2016，89(3):666－674.

Major advances in kidney disease study of 2016

Xu Jinsheng，He Lei，Zhang Shenglei
Department of Nephrology，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China Corresponding author:Xu Jinsheng，Email:xjs5766@126.com

Major aspects of kidney disease study in 2016 were reviewed，such as acute kidney injury，chronic kidney disease，and the complications related to chronic kidney disease.This paper summarized particularly the progress in the epidemiology，biomarkers and clinical treatment of acute kidney injury，the pathological classification，diagnosis and treatment of chronic kidney disease，and complications of the diseases.

nephrology;glomerulonephritis;cytokines

R692

A

1004－583X(2017)02－0113－08

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.004

2017－01－08編輯:武峪峰

徐金升，Email:xjs5766@126.com